中国药理学与毒理学杂志

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2018, 32(9): 0-0.

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专题1：脑卒中与脑损伤

T1-1 IcarisideⅡ alleviates oxygen-glucose deprivation and reoxygenation- induced PC12 cell oxidative injury by activating Nrf2/SIRT3 signaling pathway

FENG Lin-ying1, GAO Jian-mei1,2, LIU Yuan-gui1, SHI Jing-shan1, GONG Qi-hai1

2018, 32(9): 667-668.

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专题1：脑卒中与脑损伤

T1-2 超极化激活环核苷酸门控阳离子通道功能抑制剂ZD7288 通过凋亡途径对大鼠脑缺血再灌注损伤发挥神经保护作用

张文娟，曾晓莉，赵博，陈静，李自成，何治

2018, 32(9): 668-669.

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摘要：目的 运用大脑中动脉线栓（MCAO）法建立大鼠缺血2 h/再灌注22 h 的脑缺血再灌注损伤模型，从凋亡途径探讨超极化激活环核苷酸门控阳离子（HCN）通道功能抑制剂ZD7288 对大鼠脑缺血再灌注损伤的神经保护作用。方法 ①健康成年SD 雄性大鼠，随机分为4 组：假手术组、模型组、ZD7288 组和MK-801 组，通过MCAO法制备右侧大脑中动脉缺血2 h/再灌注22 h 脑缺血模型。于缺血前2 h 经侧脑室给予药物，假手术组及模型组给予生理盐水5 μL，ZD7288 组给予ZD7288 5 μL（5 g•L^-1），MK-801组给予MK-801 5 μL（330 g•L^-1），再灌注22 h 后处死大鼠。②通过神经行为学评分及TTC 染色测量脑梗死体积评价脑缺血后脑损伤。③运用HE 染色法观察脑缺血再灌注后各组皮质及海马神经元细胞结构改变。④TUNEL 染色法评估脑缺血再灌注后各组皮质及海马神经元凋亡。⑤运用免疫组化方法检测脑缺血再灌注后各组HCN1 和HCN2 蛋白及凋亡相关蛋白AIF，P53及胱天蛋白酶3 的表达。⑥运用Western 蛋白质印迹法检测脑缺血再灌注后各组HCN1 和HCN2蛋白及凋亡相关蛋白胱天蛋白酶3，AIF，Bax，Bcl-2和P53的表达。结果 ①TTC 染色后计算各组大鼠脑缺血2 h/再灌注22 h 后脑梗死体积。与假手术组相比，模型组梗死体积明显增加（P<0.01），ZD7288组脑梗死体积较模型组相比显著下降（P<0.05）。②神经行为学评分结果显示，与假手术组相比，模型组神经行为学评分明显上升（P<0.01），ZD7288组与模型组相比显著下降（P<0.01）。③HE 染色观察各组大鼠皮质和海马CA1，CA3 及DG 区神经元的病理变化。假手术组大鼠皮质和海马CA1，CA3及DG 区神经细胞排列整齐紧密，胞核清晰，细胞核大而圆，可见小胶质细胞和星型胶质细胞。与假手术组相比，模型组神经元细胞排列散乱，核固缩深染，呈三角形或不规则形状，出现较多月牙形病理改变细胞。给予ZD7288 后，大鼠皮质和海马CA1及海马DG 区神经细胞病理变化较模型组相比均有所改善，海马CA3 区变化不明显。④TUNEL 结果显示，与假手术组相比，模型组凋亡细胞明显增多（P<0.01）。给予ZD7288 后，凋亡细胞数较模型组相比明显减少（P<0.01）。各区凋亡率统计分析可知，模型组皮质和海马CA1，CA3 及DG 区细胞凋亡数与假手术组相比明显增加（P<0.01）。给予ZD7288 后，与模型组相比，皮质及海马DG 区细胞凋亡数明显减少（P<0.01），海马CA1 区细胞凋亡数减少（P<0.05），而海马CA3 区变化不明显。⑤免疫组化结果显示，HCN1 和HCN2 主要在胞膜中表达，与假手术组相比，模型组皮质HCN1 表达增强（P<0.05），海马CA1，CA3 及DG 区表达明显增强（P<0.01）。给予ZD7288 后，与模型组相比，皮质HCN1 表达下降（P<0.05），海马CA1 及DG 区HCN1 表达明显下降（P<0.01），CA3 区无明显变化。HCN2 表达与HCN1 表达趋势一致。AIF，Bax，P53 和胱天蛋白酶3 在胞膜和胞核中均有表达。与假手术组相比，模型组皮质和海马CA1及DG 区AIF，P53，Bax 及胱天蛋白酶3 表达明显增强（P<0.01），而Bcl-2 表达明显减少（P<0.01）。与假手术组相比，模型组海马CA3 区胱天蛋白酶3 表达明显增强（P<0.01），AIF 和P53 表达增强（P<0.05），而Bcl- 2 表达明显减少（P<0.01）。给予ZD7288 后，皮质和海马CA1 及DG 区AIF，P53，Bax 及胱天蛋白酶3 的表达较模型组相比明显下降（P<0.01），海马CA3 区AIF 和P53 表达下降（P<0.05），海马CA3 区胱天蛋白酶3 的表达无明显变化。与模型组相比，ZD7288 组皮质、海马CA1 和CA3 及DG 区Bcl- 2 的表达明显增强（P<0.01）。⑥Western 蛋白质印迹结果显示，与假手术组相比，模型组HCN1，HCN2，AIF，P53，Bax 及胱天蛋白酶3 表达水平上调（P<0.05），Bcl-2 表达水平下调（P<0.05）；给予ZD7288 后，HCN1，HCN2，AIF，P53，Bax 及胱天蛋白酶3 表达水平较模型组相比下调（P<0.05），而Bcl-2 表达水平上调（P<0.05）。结论 ①HCN 通道抑制剂ZD7288 能减少脑梗死体积，改善神经行为学评分，改善神经元病理变化，改善神经元细胞凋亡情况，对大鼠缺血2 h/再灌注22 h后脑损伤具有神经保护作用。②HCN 通道特异性抑制剂ZD7288 对缺血2 h/再灌注22 h 造成的脑损伤的神经保护作用与神经元凋亡存在一定的关系，具体机制与调节AIF，P53，Bax，Bcl-2 和胱天蛋白酶3蛋白表达有关，其通过抑制促凋亡蛋白AIF，P53，Bax 和胱天蛋白酶3 蛋白表达并促进抑凋亡蛋白Bcl-2 蛋白表达发挥神经保护作用。

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专题1：脑卒中与脑损伤

T1-3 Ginsenoside Rg1 protects against ischemia reperfusion- induced neurotoxicity through miR-144/Nrf2/ARE pathway

CHU Shi- feng, ZHANG Zhao, ZHOU Xin, HE Wen-bin, CHEN Nai-hong

2018, 32(9): 669-670.

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专题1：脑卒中与脑损伤

T1-4 探讨TRPP2和基质相互作用因子1 在高盐诱导高血压大鼠脑血管平滑肌细胞中的变化及对血管收缩的调节作用

姜婉，叶立，杨欣玥，沈兵，汪凯

2018, 32(9): 670-670.

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摘要：目的 研究高盐诱导高血压大鼠基底动脉血管平滑肌细胞收缩功能的改变，探讨钙库操纵的钙内流（SOCE）及其组成分子TRPP2和基质相互作用因子1（STIM1）对血管收缩的调节作用。方法应用鼠尾血压测量仪检测不同时间大鼠血压的变化；应用离体血管培养技术，分别特异性地敲低基底动脉血管中TRPP2和STIM1的蛋白表达；应用离体血管张力检测实验，利用内皮素1（ET-1）清空细胞内钙库，并用维拉帕米阻断L型钙离子通道，观察基底动脉平滑肌中SOCE 的变化; 应用Western蛋白印迹法和免疫组化法检测脑血管中TRPP2 和STIM1 的表达水平。结果高盐饮食4 周后，与对照组（123.7±3.6）mmHg相比，高盐摄入组收缩压（161.5±3.2）mmHg显著升高。张力结果显示，高盐摄入增强了ET-1 诱导的SOCE 引起的收缩。如果TRPP2 和STIM1 被特异性siRNA 敲低，则激动剂诱导的SOCE 引起的收缩显著降低。Western 蛋白印迹法和免疫组化结果显示，高血压组脑血管中TRPP2和STIM1的表达水平较对照组增高。结论高盐诱导高血压大鼠基底动脉平滑肌中SOCE 所引起的收缩显著增强，可能与TRPP2和STIM1蛋白表达增加有关。

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专题1：脑卒中与脑损伤

T1-5 Apelin-17 对脑缺血性脑卒中后侧支循环的作用

姜婉，胡伟，叶立，田仰华，赵韧，杜鹃，沈兵，汪凯

2018, 32(9): 670-670.

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摘要：目的 通过研究血浆中apelin-17水平和侧支循环之间关联的影响，并使用血管张力检测apelin-17对脑动脉收缩和动物模型中其对缺血性脑卒中的作用，探讨apelin-17在脑缺血再灌注损伤中的作用及相关机制。方法在临床上收取60名缺血性脑卒中患者伴良好侧支循环（A 组）、8 名缺血性脑卒中患者伴差侧支循环（B 组）及22名健康对照（C组）的血标本，通过酶联免疫吸附试验检测血浆中一氧化氮（NO）和apelin-7水平。通过使用血管张力测量检测apelin-17 对大鼠基底动脉收缩的作用，并通过核磁共振技术检测apelin-17对脑缺血的作用。结果 A 组血浆中apelin-17水平明显高于B 组和C 组，NO 水平显著高于C 组。apelin-17 预处理可显著减弱U46619 诱导的大鼠基底动脉收缩，且具有内皮依赖性。此外，NO 生成抑制剂或鸟苷酸环化酶抑制剂预处理可消除apelin- 17对U46619诱导的血管收缩的作用。在缺血再灌注48 h 后，apelin-17 预处理后可显著减少大鼠脑梗塞体积。结论 apelin-17可能通过NO-cGMP 信号通路使脑动脉畅通，增加脑血供，从而改善脑缺血再灌注损伤。血浆apelin-17 可能是一种检测缺血性脑卒中患者临床预后的生物标志物，并可用于检测临床治疗对缺血性脑卒中患者的影响。

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专题1：脑卒中与脑损伤

T1-6 Icariside Ⅱ, a PDE5 inhibitor, attenuates cerebral ischemia/reperfusion injury through activating BDNF/TrkB/CREB signaling pathway

XU Fan, LYU Chun, DENG Yan, LIU Yuan-gui, GONG Qi-hai, SHI Jing-shan, GAO Jian-mei

2018, 32(9): 671-671.

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专题1：脑卒中与脑损伤

T1-7 微RNA-1诱导心肌梗死小鼠海马神经元微管损伤的分子机制

孙琳琳，段明靖，马继超，艾静

2018, 32(9): 671-672.

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摘要：目的 观察心肌梗死（MI）小鼠心脏高表达的微RNA-1（miR-1）能否进入脑组织，影响神经元功能及其分子机制。方法采用左冠状动脉结扎（LCA）4周建立C57BL/6小鼠MI动物模型。透射电子显微镜技术观察海马微管的超微结构。Western蛋白印迹实验和PCR 实验检测miR- 1 水平和TPPP/P25 蛋白表达。双荧光素酶报告实验技术、AMO-1和miR-masking离体转染技术和海马立体定位注射慢病毒载体（lenti-pre-AMO-miR-1）技术验证TPPP/P25 与miR-1 的靶点关系。应用心脏过表达miR-1的Tg小鼠和离体细胞共培养技术验证miR-1 在心脑或其细胞之间的传递。利用LCA同时腹腔注射外泌体合成释放抑制剂GW4869，观察
心脏外泌体的合成和释放被抑制时miR-1是否还能介导心脑交流。结果 ①MI小鼠血液及海马中miR-1 的表达均升高，在海马中观察到微管溶解损伤，且微管相关蛋白TPPP/P25 表达下降。②海马立体定位注射慢病毒载体（lenti-pre-AMO-miR-1）可以逆转MI 小鼠海马中miR-1 的升高和微管溶解损伤。离体实验发现，TPPP/P25蛋白表达随miR-1过表达而下降；随miR-1 受抑制而上升；随本身结合位点的突变而脱调控作用，证实TPPP/P25是miR-1潜在靶蛋白。③利用2VO 动物模型模拟MI 引发的脑低灌注状态发现，海马组织中miR-1 的水平没有明显变化，同时体外神经元细胞缺氧后miR-1的水平也没有明显变化。④MI 小鼠海马中pri-miR-1 和pre-miR-1 的表达下降，体外神经元细胞转染miR-1后细胞内pri-miR-1 和pre-miR-1 的表达也下降；⑤共培养体系中，心肌细胞转染miR-1 或缺氧均使共培养的神经元细胞中miR-1 的表达升高，且利用荧光标记的Cy-3-miR-1 转染心肌细胞后，在共培养的神经元细胞中也检测到荧光Cy-3-miR-1。⑥脑注射lenti-pre-AMO-miR-1 成功阻断Tg 小鼠海马中miR-1 的表达并扭转神经元微管损伤，应用外泌体抑制剂GW4869 明显逆转MI 及Tg 小鼠海马中miR-1 的升高及微管损伤。结论 MI可通过外泌体转运机制引起小鼠海马miR-1 水平升高；海马中水平升高的miR-1通过转录后调控TPPP/P25 蛋白的表达引发神经微管损伤。

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专题1：脑卒中与脑损伤

T1-8 Chemokines play complex roles in cerebral ischemia

CHEN Chen, CHU Shi- feng, LIU Dan- dan, ZHANG Zhao, KONG Ling- lei, ZHOU Xin, CHEN Nai-hong

2018, 32(9): 672-673.

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专题1：脑卒中与脑损伤

T1-9 CKLF1 aggravates focal cerebral ischemia injury at early stage partly by modulating microglia/macrophage toward M1 polarization

CHEN Chen, CHU Shi- feng, AI Qi- di, ZHANG Zhao, GUAN Fei- fei, WANG Sha- sha, DONG Yi- xiao, ZHU Jie, JIAN Wen- xuan, CHEN Nai-hong

2018, 32(9): 673-674.

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专题1：脑卒中与脑损伤

T1-10 Oleoylethanolamide protects against ischemic stroke by modulating microglia M1/M2 polarization in PPARα-dependent manner

XU Lan-xi, ZHANG Hui-jun, ZHOU Hao, ZHUO Ren- gong, ZHANG Yi- jiao, JIANG Xun, JIN Xin, YANG Li-chao

2018, 32(9): 674-674.

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专题1：脑卒中与脑损伤

T1-11 损伤脑内神经血管网络重构的细胞和分子机制的研究

潘之光，邱梅红，陈献华，孙凤艳

2018, 32(9): 674-675.

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摘要：缺血性脑卒中发生后脑内的病理十分复杂，包括急性和慢性神经细胞的死亡和再生修复。已知神经血管网络重构在损伤脑修复中起关键作用。本课题组的系列研究发现，缺血损伤脑区损伤的细胞除了发生不可逆的死亡外，还存在神经元和血管的新生及星形胶质细胞增殖。有趣的是，这些血管和星形胶质细胞在神经元新生中发挥重要的调节作用。缺血损伤脑内活化的星形神经胶质细胞可作为干细胞样细胞，能转分化为新生的神经元。血管内皮细胞生长因子（VEGF）具有促进神经元新生和突触可塑性。新生神经元又能与局部和远端的神经形成有功能的网络。此外，VEGF 能直接调节神经元和神经胶质细胞膜上离子通道功能，参与神经元的轴浆转运和递质释放，提高神经元对缺血缺氧损伤的耐受能力。我们的研究发现，在缺血损伤脑内神经血管网络重构中，星形神经胶质细胞在细胞间起桥梁样作用，而VEGF 充当了细胞间的联络分子的作用的新观点。

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专题1：脑卒中与脑损伤

T1-12 缺血神经元轴突线粒体逆向转运回胞体后被自噬清除

郑艳榕，张翔南，陈忠

2018, 32(9): 675-675.

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摘要：目的 研究缺血神经元轴突上的线粒体是否及如何被自噬清除。方法小鼠原代皮质神经元给予氧糖剥夺-复灌（OGD-Rep）处理，利用免疫荧光法观察轴突上线粒体数量的变化；利用微流体培养装置分离神经元轴突并对轴突线粒体进行特异性标记；利用活细胞共聚焦显微成像观察轴突线粒体的转运；最后利用电穿孔质粒转染法，在原代神经元中调控线粒体运动，观察其对线粒体自噬及缺血损伤的作用。结果 OGD-Rep处理诱导了原代神经元胞体及轴突上线粒体的丢失，但自噬相关基因Atg7 的缺失仅能阻断胞体线粒体减少，提示缺血过程中轴突线粒体不在轴突原位被自噬清除。OGD-Rep 增加了胞体内轴突来源的线粒体数量，并且这部分线粒体会与自噬泡及溶酶体发生共定位，提示缺血神经元轴突上的线粒体在胞体被自噬清除。相应地，OGD-Rep增加了轴突线粒体的逆向转运。高表达线粒体锚定蛋白Syntaphilin 阻断线粒体逆向转运可逆转OGD-Rep诱导的线粒体自噬。反之，促进线粒体与逆向转运蛋白Dynein的结合可以进一步促进OGD-Rep诱导的线粒体逆向转运，并进一步促进线粒体自噬。结论缺血神经元轴突线粒体逆向转运回胞体后被自噬清除，进一步促进逆向转运可以促进线粒体自噬；相反，抑制线粒体逆向转运可抑制线粒体自噬。

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专题1：脑卒中与脑损伤

T1-13 IMM- H004 therapy for permanent focal ischemic cerebral injury and cardiopulmonary complications via CKLF1/CCR4- mediated inflammation pathway

AI Qi- di, CHEN Chen, CHU Shi- feng, ZHANG Zhao, LUO Yun, GUAN Fei- fei, ZHANG Shuai, WANG Sha- sha, YAN Xu, CHEN Nai-hong

2018, 32(9): 675-676.

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专题1：脑卒中与脑损伤

T1-14 Circular RNA TLK1 aggravates neuronal injury and long- term neurological deficits via miR-335-3p/TIPARP after ischemic stroke

WU Fang-fang, YAO Hong-hong

2018, 32(9): 676-677.

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专题1：脑卒中与脑损伤

T1-15 脑疾病新靶点研究的新策略

陈忠

2018, 32(9): 677-677.

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摘要: 癫痫、脑缺血和精神分裂症等常见中枢神经系统疾病的发病机制非常复杂，临床治疗和预后均较差。过去20 年科学家利用基因组和蛋白质组学等技术发现了一些基因和分子与其发病机制相关，但是至今没有找到理想的药物和干预手段。究其原因，可能是由于这些脑疾病除了神经元功能改变外，胶质细胞和血管内皮细胞可能都参与其功能的调节，并且同一神经在不同脑区的功能可能不一致，以及同一靶基因靶分子在不同类型神经元及突触中的功能也可能不一致；同时，癫痫、精神分裂症和疼痛等可能存在共同的神经环路。所以非常有必要从新的视野去探讨脑疾病的发病机制，并在此基础上发掘新的药物靶点。我们课题组长期以来关注脑疾病的发病机制及药物治疗靶点的研究。近年来，用光遗传学手段、电生理、多通道脑电分析及影像学以及条件性基因敲除等多重技术手段解析癫痫、脑缺血和精神分裂症的发生机制（尤其是颞叶癫痫发生的异常网络的机制，针对海马的输入输出门控区），为精准调控的药物靶点的发掘提供了实验依据。我们确信，通过深入且精细化地解析脑疾病的发病机制，可以揭示控制疾病的有效药物靶点，并提供精准化的治疗方案。

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专题1：脑卒中与脑损伤

T1-16 缺血性脑白质损伤的治疗新靶点和新策略研究

胡薇薇，周怡亭，张菁，马婧，陈忠

2018, 32(9): 677-678.

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摘要：大脑长期慢性缺血将可能导致脑白质损伤及认知功能损害，造成皮质下缺血性血管性痴呆。目前临床上缺乏针对性的有效药物，因此急需针对其发病机制寻找促进髓鞘再生、脑白质修复的治疗新靶点。本课题组研究发现，慢性缺血后脑室下区增殖的少突胶质前体细胞（OPC）向白质区迁移过程受到阻碍，导致了髓鞘再生过程受到抑制。进一步通过IL-1β 的受体IL-1R1 敲除以及病毒介导的IL-1R1 过表达发现，慢性缺血早期胶质细胞高表达的炎症因子IL-1β 通过抑制OPC 的迁移阻碍了髓鞘再生，而IL-1R1 是重要的药物干预靶点。IL-1β的多肽类似物KdPT 可以在慢性缺血后进入脑内促进OPC 的迁移，从而促进脑白质修复和改善认知功能。此外，小胶质细胞抑制剂米诺环素在慢性缺血早期应用可显著减轻白质损伤和认知功能损害，为二次开发“老药”米诺环素提供了重要的实验依据。近期研究还发现，在慢性脑缺血后，利用光遗传手段激活表达光敏感通道ChR2 的感觉（或运动）皮质的谷氨酸能神经元，可以通过建立神经-少突胶质突触联系显著促进脑白质区OPC 的增殖，并且这些增殖的前体细胞可以进一步分化为成熟少突胶质细胞，并有利于脑白质损伤修复、认知功能改善。此外，还发现只有激活浅层的谷氨酸能神经元或激活由其投射于胼胝体区的轴突纤维末梢，能促进OPC 增殖，而激活皮质深层谷氨酸能神经元对少突胶质前体细胞的增殖无影响，提示了慢性缺血后激活皮质浅层的谷氨酸能神经元可能是治疗缺血性脑白质损伤的新方法。以上研究发现，促进慢性缺血后白质修复的新靶点，并为皮层下缺血性血管性痴呆的治疗提供了新途径和新策略。

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专题1：脑卒中与脑损伤

T1-17 少突胶质细胞上的组胺H2 受体抑制新生小鼠缺血缺氧白质损伤后少突胶质细胞分化

蒋磊，胡薇薇，陈忠

2018, 32(9): 678-678.

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摘要：目的 研究组胺H2 受体（H2R）在新生小鼠缺氧缺血（NHIE）导致的白质损伤修复中的作用及机制。方法采用原代培养的少突胶质细胞（OL），并利用腺相关病毒在不同阶段干扰或过表达H2R，观察其对细胞分化的影响。在体实验采用OL 分化阶段特异性敲除H2R 转基因小鼠（Hrh2^fl/fl; CNP-Cre），结合7 日龄小鼠右侧颈总动脉结扎并吸入8%低氧处理1 h 的NHIE 白质损伤模型以及溶血卵磷脂（LPC）诱导的局部脱髓鞘的白质损伤模型进行研究，观察该小鼠的白质损伤程度以及认知和运动能力。并采用质谱结合免疫共沉淀方法探讨H2R 参与分化的机制。此外，在NHIE 模型给予H2R 的拮抗剂或激动剂，观察药物对白质损伤和小鼠认知运动的影响。结果干扰H2R 可以促进氧糖剥夺处理后分化阶段和成熟阶段的OL 数量，对前体细胞的数量则没有明显影响，而过表达H2R 则有相反的作用，提示阻断H2R 能够促进OL 分化过程。在体实验发现，在分化阶段敲除H2R 能够促进LPC 损伤后OL 分化从而促进髓鞘再生改善白质损伤，在该小鼠上通过腺相关病毒介导的条件性过表达H2R 则能够逆转上述改善白质损伤的作用。同时，利用NHIE 模型，发现分化阶段敲除H2R 能够改善小鼠认知和运动水平。此外，利用质谱结合免疫共沉淀发现一种H2R 结合蛋Axin2，提示OL 上的H2R 可能通过结合Axin2 参与调节Wnt/β 联蛋白（β-catenin）信号通路中β 联蛋白的降解。此外，在NHIE 模型上发现，给予H2R 拮抗剂能够明显减轻白质损伤并且改善认知和运动功能，而联合应用H2R 激动剂和拮抗剂则可以逆转拮抗剂的保护作用。结论 OL上的H2R 通过与Axin2 结合参与OL 分化过程，从而调节白质损伤后的髓鞘再生，并为NHIE 白质损伤的治疗提供了潜在的药物靶点。

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专题1：脑卒中与脑损伤

T1-18 抑制Bnip3l二聚体降解的抗脑缺血损伤作用研究

吴晓丽，张翔南，陈忠

2018, 32(9): 678-678.

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摘要：目的 线粒体自噬在脑缺血过程中发挥了神经保护作用，然而其分子机制尚不完全清楚，也缺乏有效的调控药物。本研究试图明确缺血脑内Bnip3l 二聚体对线粒体自噬的调控作用，并探索抑制其降解是否可改善脑缺血损伤。方法利用小鼠永久大脑中动脉栓塞（pMCAO）模型，结合分子生物学方法，检测脑缺血过程中Bnip3l 二聚体形成及其对线粒体自噬的调控作用；通过蛋白酶体抑制剂，明确抑制Bnip3l 二聚体降解发挥的抗脑缺血损伤作用。结果 pMCAO 处理后，小鼠缺血脑组织内Bnip3l 二聚体显著减少并伴随线粒体自噬缺失。分子生物学实验表明，Bnip3l 二聚体是其介导缺血脑内线粒体自噬发生所必须的。在pMCAO 小鼠脑内给予泛素蛋白酶体抑制剂，逆转Bnip3l 二聚体降解。给予脑缺血小鼠蛋白酶体抑制剂卡非佐米，发现其可通过逆转Bnip3l 二聚体的丢失进而促进线粒体自噬，减少脑梗死体积，改善神经症状，发挥神经保护作用。结论在缺血脑内，Bnip3l 二聚体的降解导致线粒体自噬障碍，给予蛋白酶体抑制剂能通过逆转Bnip3l 二聚体丢失促进线粒体自噬，最终发挥抗脑缺血损伤作用。

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专题1：脑卒中与脑损伤

T1-19 Regulation of mitophagy in ischemic neurons

ZHENG Yan-rong, ZHANG Xiang-nan, CHEN Zhong

2018, 32(9): 679-679.

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专题1：脑卒中与脑损伤

T1-20 天麻素对缺血性脑卒中中血管新生的影响

许鑫，楚世峰，陈乃宏

2018, 32(9): 679-680.

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摘要：天麻素是中药天麻一个主要活性成分之一。近年来有很多研究已经证明，天麻素对缺血性脑卒中有显著的保护和改善作用，保护途径涉及很多细胞因子。关于天麻素通过某一信号通路或因子保护缺血性脑卒中的报道很多，但大多研究尚未取得突破性进展。为了研究天麻素对缺血性脑卒中的影响及其影响途径，总结国内外研究文献，提出天麻素对缺血性脑卒中的保护作用可能与M2型巨噬细胞分泌的VEGFA 活化血管内皮细胞而促进血管新生有关。

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专题1：脑卒中与脑损伤

T1-21 神经干细胞在缺血性脑卒中的示踪研究

王广天，杨莉，吴芳芳，吴舒圣，廖洁凤，冷硕，白莹，姚红红

2018, 32(9): 680-680.

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摘要：目的 探讨通过脑微注神经干细胞（NSC）治疗缺血性脑卒中，检测注射神经干细胞在脑内的示踪情况。方法体外实验部分：利用原代小鼠NSC 包载超顺磁性氧化铁（SPIO），CCK-8 法检测SPIO 在NSC 中的细胞毒性。普鲁士蓝染色以及核磁共振成像（MRI）凝胶实验检测SPIO 的摄取率；采用电感耦合等离子体质谱仪检测神经干细胞内的铁含量。体内实验部分：利用雄性C57BL/6小鼠构建缺血性脑卒中模型，脑微注射NSC（每只1×10⁶ 细胞），采用MRI 观测标记NSC 示踪情况。近红外仪器观测注射GFP NSC 的成像，通过影像配准等分析手段，研究多模态影像的特征信息随时间变化的规律。普鲁士蓝染色分析脑组织中的SPIO 的表达，从病理学角度评价注射的NSC 在缺血性脑卒中的示踪情况。结果通过体外实验，SPIO 标记率随浓度增加而增加。SPIO 选用浓度为200 mg•L^-1，标记率达到100%；通过影像学多模态的观测，注射的NSC 到达缺血梗死区域，实时观测NSC 在体内的示踪；通过病理切片，普鲁士蓝染色分析脑组织中的SPIO 表达，并且在缺血梗死区检测到SPIO 的信号，进一步评价注射NSC 在体内的示踪。结论采用SPIO 作为示踪剂，在动物模型中脑微注射NSC，借助MRI、荧光成像技术和普鲁士蓝染色可检测超顺磁氧化铁标记的NSC 的示踪。

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专题1：脑卒中与脑损伤

T1-22 Chronic oleoylethanolamide treatment attenuates diabetes- induced mice encephalopathy by activating peroxisome proliferator- activated receptor alpha in hippocampus

REN Tong, LIU Jin-feng, ZHUO Ren-gong, XU Lan-xi, ZHANG Yi-jiao, ZHANG Hui-jun, PENG Lu, CHEN Cai-xia, ZHOU Yu, ZHAO Yun, LI Wen-jun, LI Ying, JIN Xin, YANG Li-chao

2018, 32(9): 680-681.

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专题1：脑卒中与脑损伤

T1-23 微RNA-195 在大鼠长期脑低灌注诱发的神经元树突退化和神经元死亡中的作用及其分子机制

陈鑫，姜雪梅，赵琳婧，孙琳琳，颜美玲，田由，张帅，段明靖，赵红梅，李文睿，郝洋洋，王立波，熊乔杰，艾静

2018, 32(9): 681-681.

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摘要：目的 研究微RNA-195（miR-195）对慢性大脑低灌注（CBH）大鼠神经元树突退化及神经元死亡的调控作用及机制。方法在体利用双侧颈总动脉结扎建立大鼠CBH 模型，离体进行神经元及脑组织块培养；过表达或抑制miR-195 后，利用高尔基染色检测大鼠树突形态，TUNEL染色检测神经元死亡，Nissl染色检测神经元活性，PCR检测miR-195的表达，Western 蛋白质印迹法检测N-APP和死亡受体DR6 的表达，免疫荧光检测DR6，裂解胱天蛋白酶6 和裂解胱天蛋白酶3 的表达，荧光素酶双报告基因和微RNA 屏蔽反义核苷酸技术检测miR-195 对DR6 的转录后调控。结果 ①与假手术组相比，2VO 能显著降低大鼠海马和皮质区锥体及颗粒神经元的树突总长度、总数量和sholl 分析交叉点数，增加神经元死亡；同时能够抑制miR-195 表达，上调N-APP 和DR6 的表达，激活胱天蛋白酶6和胱天蛋白酶3 的裂解；海马局部注射AMO-195和2VO 发挥同样作用，而给予miR-195 能逆转由2VO或者AMO-195 所引起的上述改变；②转染miR-195下调DR6 的表达，转染AMO- 195 上调DR6 的表达，而应用DR6-ODN 屏蔽miR-195 和DR6 mRNA的结合位点，可逆转miR-195 对DR6 的抑制作用；进一步用Luciferase 实验证实，miR-195 对DR6 具有直接靶向调控作用；③AMO-195 能够促进胱天蛋白酶6 和胱天蛋白酶3 裂解，抑制神经元突起生长，增加神经元死亡，这些作用能被miR-195 以及DR6和N-APP 的抗体所抑制。结论 miR-195通过抑制N-APP/DR6/胱天蛋白酶通路延缓CBH 引起的神经元树突退化和神经元死亡。

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专题1：脑卒中与脑损伤

T1-24 Protective effect of icarisideⅡ on oxygen-glucose deprivation and reoxygenation-induced injury in cerebral cortical neurons

CHEN Na- na, XU Fan, FENG Lin- ying, GAO Jian-mei, GONG Qi-hai

2018, 32(9): 681-682.

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专题1：脑卒中与脑损伤

T1-25 赞丹-3汤对脑缺血大鼠不同时相血清和脑组织中细胞因子的影响

何静波，王瑞芳，杨玉梅

2018, 32(9): 682-682.

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摘要：目的 观察蒙药赞丹-3 汤对脑缺血大鼠不同时相细胞因子IL-1β，IL-6 和IL-8 表达的影响,探讨其可能的作用机制。方法雄性SD 大鼠随机分为脑缺血模型组、假手术组、赞丹-3 汤小剂量和大剂量组，每组又随机分为6，12，24 和72 h 4 个时相组，每个时相组10 只，ig 给药，每天1 次，21 d 持续给药。末次给药后采用线栓法制备大鼠大脑中动脉栓塞模型，神经功能评分后用ELISA 测定血清和脑组织中IL-1β，IL-6 和IL-8 的含量。结果与假手术组比较，模型组血清和脑组织中IL-1β，IL-6 和IL-8 含量显著升高；与模型组比较，赞丹-3 汤给药组可不同程度降低各因子在血清和脑组织中的含量。结论赞丹-3 汤可能通过降低炎症因子的表达水平，减缓因脑缺血而导致的炎症反应从而起到对脑缺血的保护作用。

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专题1：脑卒中与脑损伤

T1-26 小胶质细胞通过外泌体释放烟酰胺磷酸核糖转移酶

陈晨祥，高艺，王毅，魏韬峰，曾敏，詹天玮，吴明，张纬萍，卢韵碧

2018, 32(9): 682-682.

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摘要：目的 探索炎症条件下小胶质细胞释放烟酰胺磷酸核糖转移酶（NAMPT）的机制。方法采用原代培养的小胶质细胞和小胶质细胞株BV2细胞，以缺糖缺氧再灌注（OGD/R）、TNFα 和ATP诱导细胞炎症，以经典的蛋白释放途径抑制剂和P2X7 受体阻断剂、钙离子载体、钙离子螯合剂和磷脂酶D（PLD）途径抑制剂进行干预，并采用普通透射电镜、免疫电镜、超速离心法分离和Western 蛋白质印迹检测等方法确定NAMPT 的定位和表达。结果 OGD/R 和TNF-α 诱导的细胞炎症中，①小胶质细胞可主动释放NAMPT；②NAMPT 不经过经典的内质网/高尔基体途径释放；③胞外ATP 可增强炎症条件下的NAMPT 释放，且NAMPT 释放由P2X7 受体和细胞内Ca2 +介导；④PLD 抑制剂正丁醇、PLDsiRNA 和PI3K 抑制剂wortmannin 显著降低OGD / R 和ATP 诱导的小胶质细胞NAMPT 释放；⑤在排除释放性自噬、内体和释放性溶酶体的机制后，以普通扫描电镜和免疫电镜鉴定具有外泌体的大小和形态特征的细胞外囊泡含有大量NAMPT；⑥以超速离心收集经OGD/R 处理的小胶质细胞释放的外泌体，Western 蛋白质印迹法进一步证实NAMPT 和外泌体标记蛋白有共同表达；⑦NAMPT相对于外泌体蛋白标记的量保持不变，表明小胶质细胞外泌体中的NAMPT 负荷量是一定的。结论神经炎症过程中，NAMPT 由小胶质细胞通过外泌体主动释放。

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专题1：脑卒中与脑损伤

T1-27 TIGAR 对低糖应激下脑血管内皮细胞紧密连接保护作用

韩峰

2018, 32(9): 683-683.

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摘要：目的 临床上低血糖能够诱发诸多神经系统损伤，然而其机制尚不明确。对TIGAR（TP53-induced glycolysis and apoptosis regulator）在血脑屏障完整性中的保护作用机制进行探索。方法体外低糖培养液培养培养人脑微血管内皮细胞，作为低糖应激的细胞模型。小鼠禁食48 h，并注射胰岛素（2 U•kg^-1）12 h，作为低糖应激小鼠模型。结果低糖应激条件下，过表达TIGAR 能改善低糖诱导的细胞紧密连接受损，对紧密连接结构的完整性具有保护作用；而沉默TIGAR 会加重低糖应激下的紧密连接损伤。同时，低糖应激条件下自噬通路激活，过表达TIGAR 可以减轻自噬的累积，对紧密连接起到保护性作用。提示低糖条件下TIGAR 通过与calmodulin 相互作用，导致自身92 位酪氨酸硝基化修饰，从而失去对紧密连接的保护性作用。在损伤模型下TIGAR 转基因小鼠的血脑屏障通透性相对减小，紧密连接的细微结构破坏程度相对减轻。结论低糖应激下，TIGAR 通过调控自噬稳态，对内皮细胞的紧密连接具有保护性作用。而低糖刺激伴随的硝化应激，通过对TIGAR 92 位酪氨酸硝基化修饰，影响TIGAR 功能，从而破坏TIGAR的保护性作用。

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专题1：脑卒中与脑损伤

T1-28 针对TRPM2通道开发脑缺血损伤治疗药物

余沛霖，张宜，余夏飞，叶培武，刘振明，张亮仁，杨巍

2018, 32(9): 683-683.

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摘要：目的 TRPM2 通道自从1998 年被克隆以来，已经被认为是一种氧化应激损伤激活的效应器。近年来研究表明，在神经元、胶质细胞和中性粒细胞中的TRPM2 通道均参与脑缺血损伤，提示TRPM2 是脑缺血治疗的一个潜在重要靶点。为此，本研究拟开发针对TRPM2 特异性抑制剂，为临床治疗脑中风患者提供新的候选药物。方法组合运用计算机筛选、化合物结构修饰、分子突变、电生理和高通量筛选等技术，并运用tMCAO 模型和TTC 染色等进行药效学评价。结果针对TRPM2的配体结合口袋开发系列TRPM2 特异抑制剂，电生理结果显示，部分抑制剂具有很好的选择性。药效学评价结果显示，在脑缺血再灌3 h 后给药处理能够显著减轻脑缺血损伤。结论开发了系列TRPM2 特异性抑制剂，并发现部分化合物能够延长脑缺血损伤治疗时间窗，提示本研究开发的TRPM2 特异抑制剂有望成为治疗脑中风的潜在候选药物。

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专题2：神经退行性疾病

T2-1 CB1 agonism prolongs time window for estrogen replacement therapy

ZHANG Kun, LI Yan-jiao, YANG Qi, LI Yu-jiao, YANG Le, WANG Xin-shang, DANG Rui-li, GUAN Shao-yu, GUO Yan-yan, GE Xiang-wei, SUN Ting, WU Yu-mei, LIU Shui-bing, ZHAO Ming-gao

2018, 32(9): 683-684.

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专题2：神经退行性疾病

T2-2 Upregulation of TREM2 attenuates neuroinflammation and dopaminergic neurotoxicity in MPTP model mice with Parkinson disease

REN Man-ru, GUO Ying, WEI Xin-bing, YAN Shao-qi, QIN Yue, ZHANG Bin, LOU Hai-yan

2018, 32(9): 684-684.

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专题2：神经退行性疾病

T2-3 基于突触体蛋白质组学揭示人参对线粒体呼吸的抑制作用

孔德志，李云杉，张赛航，任雷鸣，张炜

2018, 32(9): 685-685.

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摘要：目的 研究人参对大脑皮质及海马突触体蛋白质的影响，揭示人参对中枢神经系统疾病防治的本质。方法将人参连续灌胃给予大鼠后，取其皮质及海马组织，采用密度梯度离心法制备突触体，经透射电镜及Western 蛋白印迹实验验证后，提取各组织突触体中的蛋白质，应用蛋白质组学的方法检测突触体中蛋白质，进而对差异蛋白进行生物信息学分析并进行验证。结果本研究成功制备了大鼠脑组织的突触体；采用二维液相质谱系统结合TMT 同位素标记技术，同时定性并定量了突触体中的5000 多个蛋白质；大鼠给予不同剂量的人参后，在皮质及海马组织的突触体中，导致下调的差异蛋白明显多于上调的差异蛋白；生物信息学分析显示，这些差异蛋白主要定位于线粒体，直接或间接影响其氧化磷酸化过程。底物-解偶联抑制剂滴定实验证实，人参中的主要代表性皂苷可明显抑制线粒体的氧化磷酸化过程。结论人参可以调节线粒体的呼吸功能，进而改变细胞的能量代谢，这可能是人参防治神经系统疾病的原因之一。

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专题2：神经退行性疾病

T2-4 天麻联苄类化合物20C 通过MAPK 和TLR4/Akt/mTOR 通路调节自噬进而发挥抗炎作用

邵千航，苑玉和，陈乃宏

2018, 32(9): 685-685.

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摘要：目的明确化合物20C 是否具有抗炎作用以及相关机制。方法脂多糖（LPS）1 mg•L-1和不同浓度的20C（0.1，1.0 和10 μmol•L-1）同时处理BV-2 细胞24 h，采用ELISA 检测炎症因子肿瘤坏死因子α（TNF-α）的表达。Western 蛋白质印迹法检测炎症介质相关蛋白一氧化氮合酶（iNOS）、环氧化酶2（COX- 2）和自噬相关蛋白（Beclin- 1, LC3,Atg5 和Atg12）的表达，同时免疫荧光法观察细胞内自噬小体的产生。自噬激活剂雷帕霉素（100 nmol • L- 1）提前孵育BV-2 细胞2 h，再给予LPS（1 mg•L-1）24 h，Western 蛋白质印迹法检测促分裂原活化的蛋白激酶（MAPK）相关通路蛋白（P38, JNK 和ERK），Toll 样受体4（TLR4）, p-Akt 和p-mTOR 蛋白的表达。结果20C 可以减少炎症因子释放以及炎症介质的表达。20C 处理细胞可以明显增加自噬相关蛋白的表达。20C 和雷帕霉素均可以通过抑制MAPK 和TLR4/Akt/mTOR 通路激活来增加自噬。结论20C 通过MAPK 和TLR4/Akt/mTOR通路调节自噬进而发挥抗炎作用。

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专题2：神经退行性疾病

T2-5 Prion-like propagation of α-synuclein in gutbrain axis

CHEN Ying, SHAO Qian- hang, YUAN Yu- he, CHEN Nai-hong

2018, 32(9): 685-686.

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专题2：神经退行性疾病

T2-6 Mechanism of human amylin upregulation intracellular calcium on rat primary cultured hippocampus neurons

MA Huan-huan, YANG Zu-xiao, QIN Xia, FU Xue-rui, ZHANG Wei

2018, 32(9): 686-686.

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专题2：神经退行性疾病

T2-7 Histone deacetylase 6 mediated NALP3 inflammasome activation contributes to dopaminergic injury in experimental models of Parkinson disease

YAN Shao-qi, WEI Xin-bing, JIAN Wen-cheng, QIN Yue, JIANG Fan, LOU Hai-yan, ZHANG Bin

2018, 32(9): 686-687.

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专题2：神经退行性疾病

T2-8 Developing a better mouse model of Alzheimer disease with clinically relevant phenotypes in tau pathology

SUN An-yang

2018, 32(9): 687-688.

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专题2：神经退行性疾病

T2-9 Neuroprotective effects of INT- 777 against Aβ1- 42- induced cognitive impairment, neuroinflammation, apoptosis, and synaptic dysfunction in mice

WU Xian, LYU Yang-ge, DU Yi-feng, CHEN Fang, Miranda N REED, HU Mei, Vishnu SUPPIRAMANIAM, TANG Su-su, HONG Hao

2018, 32(9): 688-689.

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专题2：神经退行性疾病

T2-10 Cyclin-dependent kinase 5 is required for suppressing D1- dependent signaling mediated through muscarinic 4 in isolated medium spiny neurons

ZHOU Hu, YANG Pei, NIE Zhi-yong, SHI Jing-shan, WANG Li-yun, LI Jin

2018, 32(9): 689-690.

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专题2：神经退行性疾病

T2-11 Herpes simplex virus typeⅠ induces an autophagic response and accelerates the fragmentation of apolipoproteins E protein

ZHANG Li-hang, ZHAO Wen-juan, YIN Ming

2018, 32(9): 690-690.

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专题2：神经退行性疾病

T2-12 钙离子与帕金森病的研究进展

刘家岐，楚世峰，张大永，陈乃宏

2018, 32(9): 690-691.

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摘要：帕金森病（PD）是由英国医生詹姆斯•帕金森于1817 年首次命名的慢性进行性神经退行性疾病。PD 患者的病理改变以黑质多巴胺神经元变性死亡为主。PD 相关的因素和机制有很多，其中多数研究者认为PD 是氧化应激和细胞凋亡等机制的共同参与，遗传和环境因素共同作用的结果。近年来，PD 患者中多巴胺神经元死亡的研究表明，细胞凋亡在PD 的发病过程中起着重要的作用。进一步研究发现，其细胞凋亡机制又与细胞内Ca²⁺ 密切相关。细胞Ca2+依赖Ca2+跨细胞膜转运和细胞内钙库等维持一种稳态，当细胞质Ca²⁺与细胞内钙库和细胞外Ca2+之间存在相对浓度差时，便可激活与Ca²⁺高度亲和的酶，从而发挥其细胞第二信使的作用。但当细胞内Ca²⁺浓度过高时，则会引起钙稳态失调，进而引起细胞死亡产生神经毒性作用。除此以外，国内外已有实验表明，钙通道阻断剂的使用可以对PD 神经元产生神经保护作用。所以，本综述主要总结钙离子与PD 相关性。

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专题2：神经退行性疾病

T2-13 小分子化合物调控神经干细胞增殖与分化研究

冯林音

2018, 32(9): 691-691.

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摘要：基于荧光素酶双报告基因原理，建立了一种稳定、有效的高通量筛选方法，筛选到一系列可促进神经干细胞增殖或分化的小分子化合物，其中一类喹唑啉类化合物与神经干细胞干性维持和分化的有全新构效关系。研究发现，该系列化合物中的某些化合物可够剂量依赖和时间依赖性地促进OPC 分化为成熟的少突胶质细胞，并且能够促进新生大鼠胼胝体区髓鞘蛋白MBP 的表达和CC1 标记的成熟少突胶质细胞的比例，促进铜腙脱髓鞘模型小鼠胼胝体区的髓鞘再生，并改善EAE 小鼠早期的发病症状。系列中的另一些化合物可促进神经干细胞增殖，使神经干细胞球的数量和直径明显增加，促使成体动物海马齿状回神经干细胞增殖，促进海马神经发生并提高小鼠的学习记忆能力。

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专题2：神经退行性疾病

T2-14 Distinct effect of potassium 2- (l- hydroxypentyl)- benzoate on hippocampal neurons, synapses and dystrophic axons in APP/PS1 mice

HUANG Long- jian, ZHANG Yong, LAN Jia- qi, WANG Xiao-liang, PENG Ying

2018, 32(9): 691-692.

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专题2：神经退行性疾病

T2-15 Keap1-nuclear factor rythroid 2-related factor 2 inhibitor NXPZ ameliorates Aβ1- 42- induced cognitive dysfunction in mice

SUN Yi，CHEN Yu-fei，SHANG Hao，HE Ling

2018, 32(9): 692-693.

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专题2：神经退行性疾病

T2-16 CircHIPK2/miR-124/σ-1R 轴在星形胶质细胞活化

黄荣荣，张媛，韩冰，姚红红

2018, 32(9): 693-693.

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摘要：目的 中枢神经系统疾病大多伴有严重的神经炎性反应。早期研究结果表明，神经炎性反应在脑内病理过程中起重要作用。星形胶质细胞作为哺乳动物脑内分布最为广泛的细胞，在神经炎性反应过程中扮演重要角色，但调控星形胶质细胞活化的具体分子机制还不甚明确。本研究从竞争内源性RNA（ceRNA）机制出发，阐明环状RNA（circRNA）对微RNA（miRNA）的海绵吸附作用，进而调控星形胶质细胞活化过程。本研究结果不仅为甲基苯丙胺所致神经炎性反应提供潜在治疗靶点，同时也为其他神经炎性疾病治疗提供指导意义。方法应用Western 蛋白印迹法检测胶质纤维酸性蛋白（GFAP）、σ-1 受体（σ-1R）、内质网应激和自噬相关蛋白表达水平；应用实时PCR 检测circRNA HIPK2（circHIPK2）、miRNA124（miR- 124）和σ- 1RmRNA 表达水平；应用荧光素酶报告基因验证miR-124 对σ- 1R mRNA 的作用关系；应用RNA pulldown 和原位杂交共定位实验验证circHIPK2 与miR-124 存在相互结合；运用慢病毒转染和小鼠脑微注射技术，结合Western 蛋白印迹法和免疫荧光染色技术，在离体和整体水平上验证circHIPK2/miR-124/σ-1R 轴在星形胶质细胞活化中的作用。结果 ①MiR-124 参与甲基苯丙胺引起的σ-1R 表达上调；②细胞水平上，miR-124通过靶向调控σ-1R，抑制甲基苯丙胺引起的星形胶质细胞活化；③整体水平上，干扰miR-124促进野生型小鼠海马脑区星形胶质细胞活化，但在σ-1R KO 小鼠上未发现明显差异；④CircHIPK2 结合吸附miR- 124；⑤细胞水平上，敲低circHIPK2 抑制星形胶质细胞活化；⑥整体水平上，敲低circHIPK2 抑制甲基苯丙胺/脂多糖引起的小鼠海马脑区星形胶质细胞活化；⑦ 敲低circHIPK2 抑制星形胶质细胞自噬的发生；⑧敲低circHIPK2 抑制星形胶质细胞内质网应激的发生；⑨内质网应激促进甲基苯丙胺引起的星形胶质细胞活化，自噬抑制甲基苯丙胺引起的星形胶质细胞活化；⑩甲基苯丙胺引起的内质网应激促进星形胶质细胞自噬的发生，自噬抑制甲基苯丙胺引起的内质网应激。结论甲基苯丙胺通过circHIPK2/miR-124/σ-1R 轴调控星形胶质细胞活化。自噬和内质网应激在circHIPK2/miR-124/σ-1R 轴调控下，共同参与对甲基苯丙胺引起的星形胶质细胞活化调控。

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专题2：神经退行性疾病

T2-17 PHLDA1 deficiency limits microglia activation and protects dopaminergic neurons through attenuating auto-ubiquitination of TRAF6

HAN Chao-jun, ZHEN Xue-chu

2018, 32(9): 693-694.

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专题2：神经退行性疾病

T2-18 一种可诱导的进行性多巴胺神经元丧失的基因敲除新型帕金森病模型的建立及特征

郭晨虹，曹廷，镇学初

2018, 32(9): 694-694.

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摘要：目的 建立一种利用基因敲除技术引起多巴胺（DA）神经元进行性损失的新型帕金森病（PD）模型，并以此模型为基础进行PD 发病机制及抗PD 药物的研究。方法采用DAT-icreER；dicerfl/fl小鼠与Dicer^fl/fl小鼠繁育，鉴定后选择DAT-icreER；dicer^fl/fl作为dicer cKO 组小鼠，同窝出生的小鼠作为溶剂对照组。Dicer cKO 小鼠出生8 周后，连续5 d 每天2 次ip 给予tamoxifen 10 g•L^-1。给药结束后，每隔1 周进行1 次行为学测试。tamoxifen 给药结束8 周后，dicer cKO 小鼠ip 给予L- DOPA15 mg • kg^-1 联合benserizade 8 mg • kg^-1，给药30 min 后，检测行为变化。测试结束后，取小鼠组织进行生化检测。结果 tamoxifen 给药6 周，dicer cKO 小鼠与溶剂对照组相比，爬杆时间延长，转棒停留时间减少，运动能力随着时间延长逐渐减弱，黑质DA 神经元标志物酪氨酸羟化酶（TH）表达以及TH 阳性细胞个数也呈现时间依赖性的减少，小胶质细胞标志物Iba1 在dicer cKO小鼠中明显增加。L- DOPA 联合benserizade给药30 min 后，能显著改善小鼠的运动能力。结论 Dicer 条件性敲除模型能够有效模拟PD 进程性的发病过程，可用于PD 发病机制及抗PD 药物的研究。

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专题2：神经退行性疾病

T2-19 小檗碱通过激活AMPK激酶减轻人视网膜色素上皮细胞的过氧化氢氧化损伤

彭汤明，黎帅，郑文华

2018, 32(9): 695-695.

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摘要：目的 老年性黄斑变性（AMD）是导致中枢性视力丧失的主要原因，但治疗效果不佳，尤其是干性AMD（占AMD 90%）。虽然该病的病因尚未完全阐明，越来越多的证据表明，过度活性氧（ROS）损害视网膜色素上皮（RPE）细胞的生理功能可能是主要原因之一。因此，寻找能够有效保护RPE 细胞免受氧化损伤的药物是治疗和减缓AMD进程的重要策略。方法中药小檗碱（BBR）抑制过氧化氢（H₂O₂）诱导的人RPE细胞系D407细胞的氧化损伤。结果用BBR 预处理D407 细胞，通过恢复细胞核形态的异常改变，防止线粒体膜电位的下降，减少乳酸脱氢酶的释放，抑制H₂O₂诱导的胱天蛋白酶3/7 活性，显著抑制H₂O₂诱导的细胞凋亡。Western 蛋白印迹实验结果表明，BBR 对D407 细胞AMPK 的激活（磷酸化）具有时间和浓度依赖性，而AMPK 抑制剂Compond C 或特异性siRNA 敲除AMPK 则阻断BBR 的作用。在原代培养的人RPE 细胞中也获得了类似的结果。结论 BBR可通过激活AMPK 途径保护RPE 细胞免受氧化应激，提示BBR 在AMD 治疗中具有潜在作用。

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专题2：神经退行性疾病

T2-20 青蒿素对神经元和神经细胞氧化应激的保护作用及其机制

幸新干，方健康，彭汤明，郑文华

2018, 32(9): 695-695.

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摘要：青蒿素是一种抗疟疾药物，是目前所有抗疟疾药物中发挥作用最快的药物。近3 年来，我们发现青蒿素可保护多种神经元/非细胞类型免受氧化应激损伤并提高其存活率，如H₂O₂/SNP 和β 淀粉样蛋白（Aβ）。青蒿素预处理的PC12 细胞可以通过降低细胞内活性氧（ROS）的产生、防止线粒体膜电位的下降、恢复细胞核形态异常改变和减少细胞死亡而显著抑制SNP/H₂O₂/Aβ诱导的细胞死亡，降低PC12 细胞和D407 细胞中乳酸脱氢酶的释放及胱天蛋白酶3/7活性。青蒿素能刺激细胞外调节蛋白激酶（ERK）、AMPK 和CREB 等不同信号蛋白的磷酸化/激活，但对AKT 通路无影响。此外，ERK 通路抑制剂，siRNA 和AMPK 抑制了青蒿素的神经保护作用，而PI3K 抑制剂LY294002 则无抑制作用。有趣的是，利用闪光视网膜电图发现经玻璃体注射青蒿素能够逆转大鼠视网膜生理功能的光暴露损伤，且逆转作用具有浓度依赖性。这些结果表明，青蒿素是一种潜在的神经保护剂，能够抑制由氧化应激引起的细胞死亡。研究结果也为青蒿素预防神经退行性疾病的潜在治疗应用提供了理论支持。

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专题2：神经退行性疾病

T2-21 Roles of calretinin interneurons in APP/PS1 mouse model

YANG Xiong, CHU Shi-feng, CHEN Nai-hong

2018, 32(9): 695-696.

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专题2：神经退行性疾病

T2-22 Icariin improves APP/PS1 mice′s cognitive function through reducing endoplasmic reticulum stress and apoptosis

ZHANG Yang-yang, LU Xiao-feng, GONG Qi-hai, LI Fei

2018, 32(9): 696-697.

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专题2：神经退行性疾病

T2-23 Effect of chemokine CCL2 to learning memory in rats and mechanism of hippocampal neuronal apoptosis

CHEN Jian-min, ZHOU Yan

2018, 32(9): 697-697.

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专题2：神经退行性疾病

T2-24 Naringenin protects LPS- induced dopaminergic neurons damage through mediating NLRP3 inflammasome

CHEN Ce, LI Dai- di, WANG Guo- qing, ZHANG Feng

2018, 32(9): 697-698.

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专题2：神经退行性疾病

T2-25 RAGE受体在阿尔茨海默病中的作用

牛波，汪海涛，徐江平

2018, 32(9): 698-699.

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摘要: 糖基化终末产物受体RAGE 属于免疫球蛋白超家族的跨膜蛋白，其在细胞膜上可与糖基化终末端产物AGE、Aβ、钙粒蛋白和神经突触生长因子等配体结合，从而在细胞内产生一系列级联反应。在阿尔茨海默病（AD）患者脑组织中，RAGE呈高水平表达且与Aβ 共定位于神经元和小胶质细胞中，提示RAGE 可能通过与Aβ 的相互作用从而影响AD 的病程。近年来，中枢神经系统中RAGE受体与AD 的关系得到广泛证实：①RAGE 可以增加神经系统中Aβ 的含量。一方面，细胞内β 分泌酶对淀粉样蛋白前体APP 进行剪切会产生毒性的Aβ，而AD 患者大脑中，RAGE 的高表达可以增强细胞内β 分泌酶的活性，从而增加Aβ 的产生；另一方面，内皮细胞上RAGE 受体参与Aβ 的转运，可结合摄取血液中Aβ，通过内吞和跨膜作用介导Aβ 通过血脑屏障入脑，增加中枢神经中Aβ 的含量。②神经元上的RAGE 受体与配体Aβ 结合，可激活炎症信号通路、释放ROS 等产生氧化应激和引起神经炎症，会进一步增加Aβ 的神经毒性以及RAGE 的持续活化；此级联反应一旦发生，可迅速激活整个神经毒性的正反馈调节。因此，RAGE 受体在AD 发病过程中起着至关重要的作用，随着RAGE 受体在AD 病程中作用的进一步研究，其有望成为AD 治疗新靶点。

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专题2：神经退行性疾病

T2-26 磷酸二酯酶9作为治疗阿尔茨海默病的靶点

许炳钿，汪海涛，徐江平

2018, 32(9): 699-699.

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摘要: 磷酸二酯酶(PDE)是体内唯一负责水解环磷酸腺苷（cAMP）和环磷酸鸟苷（cGMP）的酶家族。其中，PDE9 对cGMP 具有高亲和力。PDE9广泛分布于脑组织，在海马和皮质等部位具有高水平表达，PDE9 的脑区分布提示其可能与学习记忆有关。研究显示，阿尔茨海默病（AD）患者脑组织中PDE9 表达显著增加并伴随cGMP 水平的下降，提示PDE9 及其介导的信号通路可能参与AD 的发病过程。越来越多的证据表明，PDE9 参与AD 的发生与疾病进展。选择性抑制PDE9 可显著改善东莨菪碱及MK801 诱导的大鼠学习记忆障碍，并能恢复Aβ 寡聚体诱导的LTP 受损。进一步在体外实验中发现，抑制PDE9（如PDE9 抑制剂BF-04447943）可显著增加神经突起的延伸及突触形成，增加谷氨酸受体的磷酸化。对其机制研究发现，抑制PDE9可激活脑组织内NO/cGMP/CREB 通路,该通路与神经可塑性及学习记忆高度相关。另外，在AD 中，皮质胆碱能神经元cGMP 的合成减少，cGMP 可影响乙酰胆碱的释放；而抑制PDE9 则可抑制cGMP的水解。另一方面，抑制PDE9 还可能够通过改善NMDA 受体的功能从而改善认知障碍。这些结果提示，PDE9 可能是治疗AD 的新靶点。本综述探讨PDE9 在AD 发生中的作用、参与认知障碍的调节机制以及近年来PDE9 抑制剂在改善AD 认知障碍中的研究进展。

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专题2：神经退行性疾病

T2-27 Inhibition of phosphodiesterase 4 by FCPR16 protects SH- SY5Y cells against MPP⁺-induced decline of mitochondrial membrane potential and oxidative stress

ZHONG Jia-hong, XIE Jin-feng, XIAO Jiao, LI Dan, ZHOU Zhong-zhen, WANG Hai-tao, XU Jiang-ping

2018, 32(9): 699-700.

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专题2：神经退行性疾病

T2-28 Targeting MAPK pathways by naringenin modulates microglia M1/M2 polarization in lipopolysaccharide-stimulated cultures

ZHANG Bei, WEI Yi-zheng, WANG Guo-qing, LI Dai-di, SHI Jing-shan, ZHANG Feng

2018, 32(9): 700-701.

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专题2：神经退行性疾病

T2-29 IcarisideⅡ inhibits lipopolysaccharide-induced inflammation and amyloid production in astrocytes by regulating IKK/IκB/NF-κB signaling pathway

ZHENG Yong, GAO Jian-mei, GONG Qi-hai

2018, 32(9): 701-701.

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专题2：神经退行性疾病

T2-30 人参皂苷组分联合左旋多巴治疗6-OHDA 诱导帕金森模型及其潜在机制

池彬彬，连晓媛

2018, 32(9): 702-702.

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摘要：目的 探讨人参皂苷组分（Rb）通过重塑纹状体内兴奋性和抑制性平衡治疗帕金森以及防治左旋多巴（L-DOPA）长期治疗引起异动症的可能性。方法采用6-OHDA 内侧前脑束单侧损伤2 周后形成帕金森大鼠模型，考察人参皂苷组分Rb，金标药L-DOPA 以及二者合用的治疗效果。行为学：采用阿扑吗啡诱导的旋转实验，跨步实验和转棒实验考察人参皂苷组分对帕金森病大鼠运动障碍的治疗作用。异动症评分考察Rb 联合治疗可以阻止长期L-DOPA 治疗引起的异动症。组织学：免疫组化考察脑内mGluR1⁺和PV⁺神经元数量；微透析测定模型动物以及药物治疗时清醒大鼠脑内神经递质Glu 和GABA 水平随药物治疗的变化。结果 6-OHDA 诱导的帕金森病大鼠在阿扑吗啡诱导的旋转实验中，旋转数随着病程的进展而增加。与运动功能相关行为的跨步和运动协调能力显著降低。Rb（20 mg•kg^-1）能完全阻止病程发展并逐渐恢复运动功能；与L-DOPA（23 mg•kg^-1）联用，药效进一步加强。随着L-DOPA 治疗时程的延长，大鼠逐渐出现异动症；Rb 与L-DOPA 合用可完全预防异动症的发生。免疫组化结果显示，Rb 能显著对抗疾病进程中纹状体内mGluR1 和PV 表达水平的降低。微透析结果显示，Rb 慢性治疗可恢复帕金森病大鼠纹状体内Glu 和GABA 水平，并对抗L-DOPA 治疗对这2 种神经递质的二次干扰。结论 Rb 与左旋多巴联合可显著改善6-OHDA 损伤引起的帕金森运动障碍，促进运动功能修复并预防长期L-DOPA 治疗引起的异动症。这一治疗效果可能是通过重塑纹状体内兴奋性和抑制性平衡来实现的。

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专题2：神经退行性疾病

T2-31 FGF9/ADPN对脂联素基因敲除小鼠认知障碍的影响

吴莉峰，唐娅辉，曾贵荣，石镇港，姜德建

2018, 32(9): 702-702.

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摘要：目的 研究FGF9/ADPN 对脂联素基因敲除模型小鼠认知障碍的影响。方法采用慢性不可预知性刺激建立Adipo^-/-小鼠认知障碍模型。选择造模成功雄性4 月龄小鼠20 只，体质量33.2～35.7 g，随机分为CUMS 模型对照组和FGF9 抗体侧脑室注射组，每组10 只。另取10 只4 月龄雄性Adipo^-/-小鼠作为正常对照组，正常对照组和CUMS 模型对照组侧脑室注射溶媒PBS 2 μL，FGF9 抗体侧脑室注射组侧脑室注射FGF9 抗体2 μL。注射后2 d 进行Morris 水迷宫、新物体识别检测及血液生化及海马组织病理学检测。结果与正常对照组比较，CUMS 模型对照组过平台次数明显减少，新物体辨别指数明显降低（P<0.01）；血清与海马匀浆组织中ADPN 含量明显下降（P<0.01），血清与海马匀浆组织中FGF9 含量明显升高（P<0.05）；海马组织病理表现为海马细胞排列稀疏紊乱，正常椎体细胞数目明显减少。与CUMS 模型对照组比较，FGF9 抗体侧脑室注射组过平台次数明显增加，辨别指数明显升高（P<0.05）；海马匀浆组织中ADPN 含量明显升高，血清与海马匀浆组织中FGF9 含量明显下降（P<0.05）；FGF9 抗体侧脑室注射组小鼠海马细胞排列稀疏紊乱，正常椎体细胞数目明显升高。结论侧脑室注射FGF9 抗体对Adipo^-/-小鼠的认知障碍有明显的改善作用。FGF9/ADPN 与认知障碍的发生发展有着一定相关性。

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专题2：神经退行性疾病

T2-32 FGF9/ADPN对ICR小鼠认知障碍的影响

吴莉峰，唐娅辉，曾贵荣，石镇港，姜德建

2018, 32(9): 702-703.

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摘要：目的 研究FGF9/ADPN 对ICR 模型小鼠认知障碍的影响。方法采用慢性不可预知性刺激建立ICR 小鼠认知障碍模型。选择造模成功雄性8 周龄小鼠30 只，体质量22.3～24.5 g，随机分为CUMS 模型对照组、ADPN 侧脑室注射组和FGF9抗体侧脑室注射组，每组10 只。另取10 只8 周龄雄性ICR 小鼠作为正常对照组，正常对照组和CUMS 模型对照组侧脑室注射溶媒PBS 2 μL，ADPN 侧脑室注射组侧脑室注射脂联素2 μL，FGF9抗体侧脑室注射组侧脑室注射FGF9 抗体2 uL。注射后2 d 进行Morris 水迷宫、新物体识别检测及血液生化及海马组织病理学检测。结果与正常对照组比较，CUMS 模型对照组工作记忆潜伏期明显增加（P<0.05），新物体辨别指数明显降低（P<0.01）；血清和海马匀浆组织中ADPN 含量明显下降（P<0.01），血清和海马匀浆组织中FGF9 含量明显升高（P<0.05）；海马组织病理表现为海马细胞排列稀疏紊乱，正常椎体细胞数目明显减少。与CUMS 模型对照组比较，ADPN 侧脑室注射组与FGF9 抗体侧脑室注射组工作记忆潜伏期明显减少（P<0.05），辨别指数明显升高（P<0.01）；ADPN 侧脑室注射组血清中ADPN 明显升高（P<0.05），血清与海马组织匀浆中FGF9 含量明显下降（P<0.05）；FGF9 抗体侧脑室注射组血清与海马匀浆组织中FGF9 含量明显下降（P<0.01）；ADPN 侧脑室注射组与FGF9 抗体侧脑室注射组小鼠海马细胞排列稀疏紊乱，正常椎体细胞数目明显升高。结论侧脑室注射ADPN 和FGF9 抗体对ICR 小鼠的认知障碍有明显的改善作用。FGF9/ADPN 可调控认知障碍的发生发展。

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专题2：神经退行性疾病

T2-33 烟酰胺核糖改善老年小鼠和老年性痴呆小鼠的认知障碍

谢娴，高艺，曾敏，吴明，卢韵碧，魏尔清，张纬萍

2018, 32(9): 703-703.

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摘要：目的 研究烟酰胺核糖（NR）对老年小鼠和老年性痴呆小鼠认知障碍的影响。方法自然衰老的小鼠（15 月龄起）和APP/PS1 转基因老年性痴呆小鼠（AD 小鼠，4 月龄起），口服NR（约每天400 mg•kg^-1），连续口服3 个月后进行行为学检测，以开场活动和高架十字迷宫检测小鼠的焦虑状态，以新事物探究、Y-迷宫和恐惧记忆检测小鼠的短期记忆，以免疫荧光染色和Western 蛋白质印迹方法检测小鼠脑内慢性炎症（包括星型胶质细胞和小胶质细胞的激活）和AD 小鼠的Aβ 沉积。结果口服NR 可以改善老年小鼠和AD 小鼠的学习记忆障碍，对焦虑样行为无明显影响；NR 能够抑制老年小鼠星型胶质细胞的激活，抑制AD 小鼠Aβ 斑块的形成和星型胶质细胞向Aβ 斑块的迁移。结论口服NR可以改善老年小鼠和AD 小鼠的认知障碍，可用于痴呆的预防。

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专题2：神经退行性疾病

T2-34 Artemisinin protected human SY5Y and hippocampal neurons from H2O2- induced oxidative damage through activation of AMPK pathway

JIANG Yi-zhou, ZHAO Xia, ZHENG Wen-hua

2018, 32(9): 703-704.

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专题2：神经退行性疾病

T2-35 Icariin ameliorates learning and memory function via improving cerebral glucose metabolism disorder in APP/PS1/Tau triple transgenic Alzheimer disease mice

ZHANG Ying, YAN Fei, CHEN Mei-xiang, JIN Hai, NIE Jing, SHI Jing-shan, JIN Feng

2018, 32(9): 704-705.

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专题2：神经退行性疾病

T2-36 Effect of icariin on microglia-mediated neuroinflammation through Nrf2 signaling pathway

ZHENG Ya-xin, ZHANG Bei, CHEN Ce, ZHU Guo-fu, WEI Yi-zheng, HE Xue-mei, ZHANG Feng

2018, 32(9): 705-705.

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专题2：神经退行性疾病

T2-37 肠道菌群作用下芬乐胺的代谢活性和药理活性

尚俊美，盛婵娟，刘慧，鲍秀琦，张丹

2018, 32(9): 705-706.

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摘要：目的 研究肠道菌群在芬乐胺（FLZ）吸收代谢和药理学活性中的作用和具体机制，从而阐明FLZ 低生物利用度与较高生物学活性之间的矛盾。方法在体外将FLZ（5 g•L^-1）与SD大鼠的结肠内容物进行共孵育，在不同的时间点（0, 6, 12,24, 36 和48 h）取混合液，进一步处理后通过LC/MS- IT- TOF 检测FLZ 经肠道菌群代谢生成的产物。在体内利用1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶（MPTP）和丙磺舒诱导慢性帕金森病（PD）动物模型的建立，在模型成功建立后给药，给药组主要分为单独给予FLZ 组和同时给予FLZ 和组合抗生素组，LC/MS-IT-TOF 检测血、脑和粪便中FLZ 及FLZ肠道菌群代谢产物的含量，爬杆和转棍实验检测小鼠的运动能力，免疫组化检测中脑酪氨酸羟化酶（TH）阳性神经元和小胶质细胞激活标志物Iba-1，qPCR 检测中脑炎症因子和炎症蛋白的表达。结果肠道菌群代谢FLZ 生成其脱甲基产物M1。单独给予FLZ 能够改善PD 模型小鼠的运动障碍和神经损伤；但与单独给予FLZ 组相比，同时给予FLZ和抗生素组后，PD 模型小鼠血和脑中FLZ 和M1 的含量减少；爬杆实验评分、转棍实验潜伏期减低（P<0.05），即减弱FLZ 对PD 运动障碍的改善；中脑TH阳性神经元表达减少（P<0.05），激活的小胶质细胞数量、炎症因子IL1β、IL- 6 及炎症蛋白COX- 2 和YM-1 表达增加（P<0.05），即减弱FLZ 对神经炎症的抑制作用。结论肠道菌群可能通过代谢FLZ 生成M1，进而促进FLZ 的吸收代谢和影响FLZ 的治疗活性。

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专题2：神经退行性疾病

T2-38 GJ-4治疗冈田酸所致阿尔茨海默病的药效学

盛婵娟，王越，张自弘，鲍秀琦，张丹

2018, 32(9): 706-706.

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摘要：目的 GJ-4 是从中药中提取的富含藏红花色素类的物质，本实验研究GJ-4 对冈田酸（OA）所致阿尔茨海默病（AD）大鼠模型的治疗作用。方法 ICR小鼠随机分成OA 模型组和假手术组，OA 模型组左侧脑室注射2 μL（37.5 mg•L^-1）溶于10%DMSO 的OA 造模，假手术组进行假手术注射同样剂量的含10%DMSO 的生理盐水，手术24 h 后将OA 造模后的小鼠随机分成模型组、GJ- 4 组（12.5，25，50 和100 mg•kg^-1）及阳性药多奈哌齐组（5 mg•kg^-1）。连续给药16 d，于给药第8 天进行跳台实验，第9 天至16天进行Morris 水迷宫实验，末次行为学实验后每组4 只灌流取脑，进行免疫组化实验，剩余取海马和皮质，进行各项生化指标测定。结果与模型组相比，GJ-4 50 和100 mg•kg^-1能显著提高小鼠跳台潜伏期（P<0.01）、减少错误次数（P<0.01），并呈剂量依赖性；在Morris 水迷宫实验中GJ-4 50 和100 mg•kg^-1能剂量依赖性的减少小鼠找到平台的时间，缩短首次穿越目标的时间（P<0.01），增加穿越平台的次数（P<0.01）；GJ-4 可明显抑制Tau蛋白的过度磷酸化，部分逆转PP2A酶活性的抑制。结论 GJ-4对冈田酸所致AD小鼠模型有改善作用，其机制可能与其提高PP2A酶活性有关。

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专题2：神经退行性疾病

T2-39 DYRK1A在阿尔茨海默病中的作用

王越，尚俊美，鲍秀琦，张丹

2018, 32(9): 706-706.

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摘要：阿尔茨海默病（AD）是一种以进行性认知障碍和记忆损害为主要特征的神经退行性疾病。伴随着全球人口老龄化问题日趋严重，AD已成为危害人类社会的重大疾病之一，极大地增加了医疗需求，并形成了沉重的公共医疗负担。双底物特异性酪氨酸磷酸化调节激酶（DYRK）是一种进化上高度保守的激酶家族，并在细胞增殖，存活以及发育过程中起到重要作用，其中DYRK1A 亚型位于唐氏综合症关键区域。有研究表明，DYRK1A 激酶不仅参与了神经发育过程,并且参与维持成人大脑的正常功能。近年来研究显示，AD 患者脑中海马区域DYRK1A的表达较正常大脑明显增加，提示DYRK1A 的过度表达可能是导致AD 患者认知缺陷的重要因素。本文对DYRK1A在AD中的影响进行综述。

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专题2：神经退行性疾病

T2-40 Small- molecule inhibitor of smoothend suppress neuroinflammation through hedgehog signaling independent mechanisms

CAO Zhong-qiang, ZHEN Xue-chu, ZHENG Long-tai

2018, 32(9): 706-707.

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专题2：神经退行性疾病

T2-41 陈式太极拳治疗老年神经肌肉退行性变研究

李婧洁，聂永刚，李红军，骆社丹

2018, 32(9): 707-707.

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摘要：随着科技和社会的不断进步，我国步入老龄化。越来越多的老年人重视运动等物理疗法治疗老年病。陈氏太极拳是一种适合中老年人的中低强度的有氧运动。多项研究表明，陈氏太极拳与广场舞和健步等相比，在对运动系统和神经系统的老年退行性变的疗效上具有优越性。通过梳理文献发现，前人在进行太极拳方面的研究时，研究方法的选择和指标有值得改善之处。本文通过综述有关运动医学和康复医学领域肌学、神经医学检测方法和指标的进展，以期探索研究陈式太极拳等物理疗法治疗老年神经肌肉退行性变的新路。

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专题2：神经退行性疾病

T2-42 Dendrobium nobile Lindl. alkaloids alleviate Mn- induced neurotoxicity via PINK1/Parkinmediated mitophagy in PC12 cells

FU Xiao- long, WANG Xue- ting, ZENG Ru, CHEN Shu, WU Qin, LU Yuan-fu, SHI Jing-shan, ZHOU Shao-yu

2018, 32(9): 707-708.

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专题2：神经退行性疾病

T2-43 Structural and functional characterization of a novel ShK peptide and its analogue from zoanthids (corals)

GONG Gui- yi, LIAO Qi- wen, Yu- chung TSE, Simon Ming-yuen LEE

2018, 32(9): 708-709.

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专题2：神经退行性疾病

T2-44 5- Lipoxygenase and cysteinyl leukotriene receptors in neuroinflammation and neuronal injury

LI Cheng- tan, ZHANG Si- ran, WANG Yu- xi, ZHAO Jian-bo, ZHENG Wei, WANG Yan-fang, ZHANG Li-hui

2018, 32(9): 709-710.

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专题3：药物成瘾与精神疾病

T3-1 Mouse strain differences in selective serotonin reuptake inhibitors sensitivity correlates with serotonin transporter binding and function

JIN Zeng- liang, CHEN Xiao- fei, LI Xiao- rong, XIONG Jie, ZHENG Yuan-yuan, GAO Na-na, LI Yun-feng

2018, 32(9): 710-711.

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专题3：药物成瘾与精神疾病

T3-2 K2P channels and NMDA receptor as new targets of fast onset antidepressants

LI Yang, GUO Fei, MA Yu-qin

2018, 32(9): 711-711.

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专题3：药物成瘾与精神疾病

T3-3 Characterization of α- conotoxin TxIB and TxID for smoking cessation and drug rehabilitation

ZHANGSUN Dong-ting, ZHU Xiao-peng, ZHANGSUN Man- qi, WU Yong, LI Xiao- dan, Sean CHRISTENSEN, Quentin KAAS, Peta J HARVEY, David J CRAIK, J Michael MCINTOSH, LUO Su-lan

2018, 32(9): 711-713.

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专题3：药物成瘾与精神疾病

T3-4 DN-9: a multifunctional agonist of opioid and neuropeptide FF receptors that produces nontoleranceforming analgesia via peripheral opioid receptors in inflammatory and neuropathic pain models

XU Biao, ZHANG Meng- na, SHI Xue- rui, ZHANG Run, LI Ning, FANG Quan

2018, 32(9): 713-713.

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专题3：药物成瘾与精神疾病

T3-5 ERG3 potassium channel- mediated suppression of neuronal intrinsic excitability and prevention of seizure generation in mice

XIAO Kuo, SUN Zhi- ming, JIN Xue- qin, MA Wei- ning, SONG Yan, LAI Shi- rong, FAN Ming-hua, ZHANG Jing-liang, YUE Wei-hua, HUANG Zhuo

2018, 32(9): 713-714.

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专题3：药物成瘾与精神疾病

T3-6 Metabolomic and structural brain connectomic evidence validating traditional Chinese medicine diagnostic classification of major depressive disorder

LIU Lan-ying, ZHANG Hong-jian, XU Xiao-pei, LUO Li- yuan, ZHU Chun- qin, LI Ya- ping, WANG Pei-rong, ZHANG Yuan-yuan, ZHANG Zhang-jin

2018, 32(9): 714-715.

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专题3：药物成瘾与精神疾病

T3-7 CB1 receptor activation on VgluT2- expressing glutamatergic neurons underlies Δ⁹- tetrahydrocannabinol(Δ⁹-THC)-induced aversive effects in mice

HAN Xiao, HE Yi, BI Guo-hua, ZHANG Hai-ying, SONG Rui, LI Jin, XI Zheng-xiong

2018, 32(9): 715-716.

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专题3：药物成瘾与精神疾病

T3-8 Role of mesocorticolimbic DA system in reinstatement induced by cue

JING Man-yi, HAN Xiao, ZHAO Tai-yun, LIU Wen-feng, SONG Rui, LI Jin

2018, 32(9): 716-717.

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专题3：药物成瘾与精神疾病

T3-9 Down- regulation of dopamine D2 receptor associates with impaired reversal learning induced by morphine withdrawal

LI Fei, HE Li, LI Jin, Jennifer L WHISTLER

2018, 32(9): 717-717.

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专题3：药物成瘾与精神疾病

T3-10 Phosphoinositide 3-kinase dependent modulation of morphine versus cocaine dependence involves activation of nischarin

LI Shuo, WANG Zhi-yuan, LI Fei, LI Jin

2018, 32(9): 717-718.

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专题3：药物成瘾与精神疾病

T3-12 Anti- post- traumatic stress disorder effect of dopamine D3 receptor antagonist

SONG Da- ke, GUO Liang- kun, LU Guan- yi, SONG Rui, LI Jin

2018, 32(9): 718-719.

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专题3：药物成瘾与精神疾病

T3-13 钩吻素子抗大鼠神经病理性疼痛及对星形胶质细胞活化和自噬的作用

金桂林，何赛娣，洪丽绵，俞昌喜

2018, 32(9): 719-719.

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摘要：目的 研究钩吻素子对神经病理性疼痛大鼠的镇痛作用及其对脊髓星形胶质细胞介导的炎症反应及自噬的作用。方法大鼠坐骨神经压榨性损伤（CCI）模型上，以机械痛阈值（MWT）为指标，观察钩吻素子对CCI 模型大鼠的镇痛作用；取大鼠脊髓组织，采用免疫组织化学结合荧光显微技术、ELISA 和Western蛋白质印迹等方法，检测大鼠脊髓背角星形胶质细胞标记物（GFAP）及促炎细胞因子的表达水平，检测自噬相关蛋白LC3-Ⅱ，LC3-Ⅰ，P62 和Beclin 1 等表达水平，观察钩吻素子对CCI大鼠脊髓星形胶质细胞活化及自噬水平的影响；通过鞘内注射自噬抑制剂氯喹，观察其对钩吻素子的镇痛作用及星形胶质细胞活化水平的影响。结果钩吻素子7 mg•kg^-1具有显著的抗CCI 大鼠机械痛敏作用，并抑制脊髓背角星形胶质细胞GFAP 的表达，同时减少促炎细胞因子TNF-α 和IL-1β 表达水平。CCI 大鼠脊髓LC3-Ⅱ/Ⅰ比值及P62 表达水平显著降低，提示神经病理性疼痛过程中自噬流受阻，钩吻素子可显著改善CCI 大鼠脊髓自噬的抑制水平；免疫荧光双标法提示，钩吻素子促自噬作用较大程度发生于脊髓星形胶质细胞。鞘内注射氯喹可拮抗钩吻素子的镇痛作用及其对星形胶质细胞活化的抑制作用，提示钩吻素子镇痛作用可能与其促进脊髓自噬水平有关。结论钩吻素子抗神经病理性疼痛作用可能与其抑制脊髓背角星形胶质细胞活化并减少促炎细胞因子释放有关，也与其促进脊髓星形胶质细胞自噬水平有关。

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专题3：药物成瘾与精神疾病

T3-14 钩吻素子对佐剂诱导关节炎大鼠T辅助细胞因子平衡偏移的调节作用

杨渐，张晓昕，刘倩，陈冰，曾玉兰，陈泽鸿，俞昌喜

2018, 32(9): 719-720.

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摘要：目的 观察钩吻素子对大鼠佐剂诱导关节炎（AIA）的治疗效应及其对模型大鼠T 辅助（Th）细胞因子平衡偏移的调节作用。方法在Lewis 大鼠AIA 模型上，分别以注射足和对侧后足容积、机械痛阈（MWT）以及四肢关节炎指数（AI）评分为指标评价模型大鼠关节炎进展，并以ProcartaPlex 多因子免疫检测及酶联免疫吸附实验（ELISA）观察各组大鼠血清Th 细胞因子水平。大鼠分为对照组、AIA模型组以及钩吻素子处理组（0.6，3.0 和15.0 mg•kg^-1）、阳性对照药吲哚美辛组（2.5 mg•kg^-1），每组10只。建模后第14天开始灌胃给药，每天1 次，连续10 d，分别在建模前、给药前及给药后不同时间进行观察指标的测定，在建模前、给药前以及末次给药后1 h 行眼球后静脉丛采血进行细胞因子水平检测。结果大鼠免疫后出现明显的注射足肿胀、红斑和机械痛敏，并随模型进展逐渐蔓延至对侧足。连续ig 给予钩吻素子可缓解模型大鼠注射足和对侧足机械痛敏，并降低AI 评分；细胞因子检测结果显示，AIA 大鼠免疫后第12天起即出现显著的Th1/Th2和Th17/Treg 细胞因子平衡的偏移，钩吻素子可降低模型大鼠IL-1β，IFN-γ 和IL-17A 水平并抑制IFN-γ/IL-4，IFN-γ/IL-10 和IL-17A/TGF-β 比值的升高，提示钩吻素子对AIA大鼠Th1/Th2和Th17/Treg细胞因子平衡的偏移具有调节作用，可恢复Th 细胞亚群及细胞因子网络系统的平衡状态。结论钩吻素子对大鼠AIA 具有显著治疗作用，并可调节模型大鼠Th 细胞因子平衡的偏移，可能是其发挥抗类风湿关节炎的重要作用方式之一。

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专题3：药物成瘾与精神疾病

T3-15 Involvement of flumazenil- insensitive benzodiazepine binding site in benzodiazepineinduced anesthesia in zebrafish larvae

CAO Yan-qing, YU Gang, YAN Hui, LIAN Jing-jing, SU Rui-bin

2018, 32(9): 720-721.

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专题3：药物成瘾与精神疾病

T3-16 ABIN-1与MOR相互作用结构域的研究及其对吗啡镇痛耐受的影响

张艺馨，王震，周培岚，苏瑞斌

2018, 32(9): 721-721.

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摘要：目的 研究ABIN-1 与MOR 相互作用的结构功能域及其影响吗啡镇痛耐受作用的脑区。方法用PCR 法把ABIN-1 的4 个保守结构功能域短截后进行重组，用Co-ip（免疫共沉淀）实验检测它们与MOR 相互作用；用AAV9 包装ShRNA 干扰ABIN-1 后通过侧脑室和局部注射小鼠的前额皮质、海马、伏隔核21 d 后，吗啡（10 mg•kg^-1，sc）连续给药7 d，每天2 次，第1，3，5 和7 天在给药前后分别用55℃热板检测小鼠缩足时间，末次给药后2 h 给予纳洛酮（10 mg • kg^-1，ip），观察15 min 内戒断症状（跳跃次数、扭体、湿狗样摇体和舔前爪等）。结果 ABIN-1 在AHD1，AHD3 和AHD4 3 个结构域短截后，不影响与MOR 的相互作用，而AHD2 短截后，ABIN-1 与MOR 相互作用消失。侧脑室注射ShRNA 干扰ABIN-1 后，吗啡的镇痛作用增强，连续吗啡给药后第3 和5 天，吗啡的镇痛作用较对照组明显减弱（P<0.05）；海马ABIN-1 下调后，吗啡的镇痛作用也增强，连续吗啡给药后第3 天，吗啡镇痛作用较对照组明显增强（P<0.05）；伏隔核ABIN-1下调后，小鼠的基础痛域明显降低，但对吗啡镇痛作用无影响，连续吗啡给药后第7 天增强吗啡镇痛作用；前额皮质ABIN-1 下调后，对吗啡作用无影响。结论 AHD2 区是ABIN-1 与MOR 相互作用的关键结构功能域。ABIN-1 在不同脑区对吗啡的镇痛耐受的影响不同，其机制有待于进一步研究。

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专题3：药物成瘾与精神疾病

T3-17 Thienorphine induces analgesia by binding κ- and δ-, or by partially binding μ-opioid receptor, thus further regulating cAMP-PKA activity

ZHOU Pei-lan, LI Yu-lei, YONG Zheng, SU Rui-bin, GONG Ze-hui

2018, 32(9): 721-722.

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专题3：药物成瘾与精神疾病

T3-18 Potential role of ecto- 5′- nucleotidase in morphine- induced uridine release and neurobehavioral changes

CHE Xiao-hang, LIU Ping, WU Chun-fu, SONG Wu, AN Ni- na, YU Li- sha, BAI Yi- jun, XING Zheng, CAI Jia-ling, WANG Xiao-min, YANG Jing-yu

2018, 32(9): 722-722.

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专题3：药物成瘾与精神疾病

T3-19 Subicular pyramidal neurons gate drug resistance in temporal lobe epilepsy

XU Ceng-lin, WANG Yi, CHEN Zhong

2018, 32(9): 722-723.

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专题3：药物成瘾与精神疾病

T3-20 Microglial displacement of GABAergic synapses has endogenous protective function in generation of complex febrile seizures

WAN Yu-shan, YOU Yi, FENG Bo, YU Jie, XU Ceng- lin, DAI Hai- bin, CHEN Zhong, HU Wei-wei

2018, 32(9): 723-724.

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专题3：药物成瘾与精神疾病

T3-21 Hsp90β inhibitors prevent GLT- 1 degradation but have no beneficial efficacy on absence epilepsy

PENG Yu- chen, WANG Shan, ZHANG Yong, HUANG Long-jian, ZHOU Yu-jun, WANG Xiao-liang, PENG Ying

2018, 32(9): 724-724.

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专题3：药物成瘾与精神疾病

T3-22 基于多靶标策略的快速起效抗抑郁新药研发

李云峰

2018, 32(9): 724-725.

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摘要：目的 自从首个抗抑郁药丙咪嗪上市以来至今已有60 年历史，总体是新药物-新理论的循环发展的过程，大体分为有效高毒、有效低毒以及快速低毒3 个阶段。本研究拟在成功发现新药的基础上归纳新药研发的潜在靶标策略，为新一代药物研究提供理论依据。方法和结果 ①在化学药方面，采用优化的多靶标定向设计策略，发现2个1.1类抗抑郁化学新药并获得国家CFDA 批准的Ⅰ~ Ⅲ期临床批件，即盐酸羟哌吡酮（YL-0919）和盐酸阿姆西汀（071031B）。羟哌吡酮是原创化学结构的小分子化合物，是5-HT 重摄取抑制剂、5-HT1A 部分激动剂和5-HT6激动剂，较一线药物具有靶标新颖（国内外尚无同靶标组合的新药上市）、起效迅速、兼有增强认知作用、无性功能障碍等优势。阿姆西汀是具有5-HT/NE 重摄取抑制剂作用的全新结构化合物，其具有更强效、肝毒性低和生物利用度高等优点。②在中药方面，发现补肾类中药多具有抗抑郁作用，基于此成功研发我国首个中药5 类抗抑郁新药巴戟天寡糖胶囊并于2012 年上市，其主要成分为菊淀粉型4-7 聚寡糖，主要机制是增强神经营养与可塑性。该药是目前唯一以寡糖为主要成分的抗抑郁药，其有效率与化药相当，毒副作用罕有，兼有增强免疫、改善性功能和起效较快等特点，为抑郁症治疗开辟了新的物质类别。结论 ①基于药理学基础的多靶标同向、多脑区协同和多系统调节设计是实现快速起效抗抑郁重要策略，研发中应注重药物作用特点与优势的早期发现和评价。②单胺与非单胺是相互整合的环路，作者提出“单胺-非单胺长程反馈神经环路”潜在候选假说，为新一代快速抗抑郁药研究候选策略的发现提供理论和实验基础。

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专题3：药物成瘾与精神疾病

T3-23 甲基苯丙胺诱导小胶质细胞活化的内质网应激机制

文迪，郭洪艳，刘艺，张武华，郄晓娟，马春玲

2018, 32(9): 725-725.

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摘要：目的 探讨内质网应激是否在甲基苯丙胺（METH）诱导小胶质细胞活化中发挥了作用，以及介导炎症因子释放的信号通路。方法 METH 1 mmol•L^-1作用于小胶质细胞N9 细胞，并给予内质网应激抑制剂4-苯基丁酸（4-PBA）进行干预，应用Western 蛋白质印迹法和RT-PCR 法检测内质网应激标志物GRP78 蛋白及mRNA、磷酸化NF-κBP65（p-NF-κB P65）和NF-κB P65 的表达；应用流式细胞术和RT-PCR 法检测Iba1，IL-6 和TNF-α 的表达；应用Western 蛋白质印迹法检测IRE1α，p- IRE1α，TRAF2，PERK，p- PERK 和ATF6 的表达；以免疫共沉淀及小干扰RNA 技术检测p- IRE1α 与TRAF2 的相互作用。结果 METH 1 mmol•L^-1处理N9 细胞30 min，即可引起GRP78蛋白及mRNA 表达显著增加；给予4-PBA 后，部分逆转上述作用；METH 1 mmol•L-1作用N9 细胞可引起Iba1，p-NF-κB P65，IL-6 和TNF-α 表达增加，4-PBA 可部分逆转上述作用。METH 1 mmol•L^-1作用N9 细胞后内质网应激相关信号通路IRE1α/TRAF2，PERK 和ATF6 均被激活，其中IRE1α/TRAF2 变化最显著。免疫共沉淀结果显示，METH增加IRE1α 和TRAF2 的相互作用，给予IRE1α 抑制剂STF- 083010 后二者相互作用减弱；给予IRE1α 抑制剂后，部分逆转METH 引起的N9 细胞p-NF-κB P65 和IL-6 表达增加，但对TNF-α 无明显作用；小干扰RNA敲低IRE1α后可部分逆转METH引起的p-NF-κB P65，IL-6 和TNF-α 表达增加。结论 METH可通过内质网应激介导小胶质细胞的活化与炎症因子IL-6 和TNF-α 的释放；IRE1α/TRAF2 信号通路在METH所诱导的小胶质细胞活化和炎症反应中发挥重要作用。

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专题3：药物成瘾与精神疾病

T3-24 Role of prefrontal cortex- nucleus accumbens glutamatergic projection in heroin reward and motivation

ZHU Hua- qiang, LAI Miao- jun, XU Wen- jin, ZHUANG Ding- ding, FU Dan, HONG Qing- xiao, LIU Hui-fen, ZHOU Wen-hua

2018, 32(9): 725-726.

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专题3：药物成瘾与精神疾病

T3-25 小剂量甲基苯丙胺对线索诱导复吸行为的影响

王方敏，朱华强，刘惠芬，周文华

2018, 32(9): 726-727.

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摘要: 目的 比较不同小剂量甲基苯丙胺引燃对线索诱导的甲基苯丙胺复吸行为的影响。方法 SD大鼠在固定比率（FR=1）程序下注射剂量为（0.05 mg•kg^-1，0.2 g•L^-1）甲基苯丙胺进行自身给药训练，每天4 h，连续14 d，建立稳定的甲基苯丙胺自身给药模型，随后置于饲养笼内自然戒断14 d。在戒断的第15 天，大鼠随机分为3 组，分别腹腔注射生理盐水、极低剂量甲基苯丙胺（0.025 mg•kg^-1）和低剂量甲基苯丙胺（0.075 mg•kg^-1），进行环境线索（CC）诱导的大鼠甲基苯丙胺复吸测试；在戒断的第16 天，大鼠腹腔注射相同剂量的生理盐水或甲基苯丙胺，随后进行条件性线索（CS）诱导的大鼠甲基苯丙胺复吸测试。结果大鼠甲基苯丙胺自身给药训练14 d，建立了稳定的自身给药行为。大鼠的有效鼻触数和注射针数明显上升并稳定在较高的水平，而无效鼻触数维持在较低的水平。单因素方差分析显示，不同剂量甲基苯丙胺引燃对CC 诱导的复吸有显著性差异〔F_（2,21）=8.326，P=0.002〕。组间比较显示，低剂量甲基苯丙胺组的有效鼻触数与盐水对照组比明显升高（P<0.01），而极低剂量甲基苯丙胺组的有效鼻触数与盐水对照组组相比无统计学差异。同时，单因素方差分析显示不同剂量甲基苯丙胺引燃对CS 诱导的复吸也有显著性差异〔F_（2,21）=9.105,P=0.001〕。组间比较显示，低剂量甲基苯丙胺组的有效鼻触数与盐水对照组组比明显升高（P<0.01），而极低剂量甲基苯丙胺组的有效鼻触数与盐水对照组组相比无统计学差异。条件性刺激诱导的有效鼻触反应比空间环境的诱导作用更强烈。结论甲基苯丙胺0.075 mg•kg^-1与相关的空间环境和条件性刺激相互作用，可以再次恢复大鼠原来的自身给药反应行为。甲基苯丙胺0.075 mg•kg^-1是有效引燃剂量。

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专题3：药物成瘾与精神疾病

T3-26 磷酸二酯酶10A 抑制剂与精神分裂症

林曼娜，汪海涛，徐江平

2018, 32(9): 727-727.

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摘要: 精神分裂症（SZ）在临床上发病率约1%，临床症状主要包括阳性症状、阴性症状以及认知障碍。治疗SZ 的药物有经典和非经典抗精神病药2 类。经典抗精神病药可改善阳性症状，但对其他症状无效；非经典抗精神病药则常常引起血糖、血脂异常等不良反应。因此，研发安全且改善多种SZ症状的新药极为重要。近年来，越来越多的研究表明磷酸二酯酶10A（PDE10A）可能在SZ 的治疗中发挥作用，依据如下：①哺乳动物纹状体和黑质中的中型棘神经元中大量表达PDE10A，且参与了基底核神经节信息的整合；②PDE10A 抑制剂通过抑制cAMP 水解进而提高胞内cAMP 水平，与激活多巴胺D1 受体和拮抗D2 受体的效果相同；③已有PDE10A 抑制剂在临床前的试验结果表明，PDE10A 抑制剂能够改善SZ 的各种症状。本文综述PDE 10A 与SZ 的关系及其抑制剂在SZ 治疗中的作用。

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专题3：药物成瘾与精神疾病

T3-27 Impairment of LTP in insular cortex is correlated to resilience and vulnerability to chronic stress for PTSD

JIA Jing-jing, SHI Tian-yao, ZHOU Wen-xia

2018, 32(9): 727-728.

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专题3：药物成瘾与精神疾病

T3-28 Circular RNA expression alterations are involved in incubation of morphine craving

YU Hai-lei, WEN Di, ZHANG Xiu-ning, ZHANG Jing-jing, SHEN Qian-chao, JING Wei-wei, CONG Bin, MA Chun-ling

2018, 32(9): 728-729.

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专题3：药物成瘾与精神疾病

T3-29 基于比较蛋白质组学研究参志苓片（开心散方）治疗抑郁症的分子调控机制

陈超，胡园，董宪喆，朱维煜，刘屏

2018, 32(9): 729-729.

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摘要：目的 参志苓是经典抗抑郁古方开心散的中药成药制剂，本研究旨在从临床水平筛选参与抑郁和参志苓抗抑郁的作用靶点，进一步阐明相关分子作用机制。方法基于“参志苓片随机、双盲双模拟、阳性药平行对照治疗轻/中度抑郁症的有效性和安全性临床试验”，采用非标记定量结合LC-MS/MS的方法，检测健康对照组、抑郁症组和参志苓治疗8 周显效患者的血清样本，通过生物信息学分析和分子生物学方法，筛选并验证相关差异靶蛋白。基于蛋白谱提示，采用比浊法原理对参志苓体外抗血小板聚集活性进行评价，采用荧光分光光度法测定参志苓对凝血酶诱导的血小板Ca²⁺含量的影响。结果与健康对照组相比，抑郁患者组有31 种蛋白质呈显著性差异表达（>1.5 或<0.67 倍，P<0.05），其中有12 种蛋白质在参志苓给药8 周后表现出反转表达趋势，组间差异具有显著性，其通路富集于血小板活化、补体和凝血级联等，VWF，SERPINA1，APOC3 和A2M 表达水平经验证与蛋白质谱一致。参志苓对多种诱导剂引起血小板聚集的抑制作用依次为凝血酶>ADP>胶原>花生四烯酸，参志苓150 mg•L^-1可显著降低凝血酶诱导血小板胞浆内Ca²⁺水平。结论参志苓抗抑郁的生物学途径与血小板活化、脂质代谢和免疫应答有关。基于临床水平蛋白质组学的发现，初步探讨了参志苓发挥抗抑郁作用的另一种可能机制—抑制凝血酶诱导的血小板活化，提示其参与了对抑郁患者心血管功能的调节作用，可能成为治疗双心疾病的潜在优选药物。

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专题3：药物成瘾与精神疾病

T3-30 Novel antidepressants targeting TREK1 channel

LUO Qi- chao, CHEN Li- ping, CHENG Xi, MA Yu- qin, LI Xiao-na, ZHANG Shi-lei, LI Yang, YANG Huai-yu

2018, 32(9): 729-730.

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专题3：药物成瘾与精神疾病

T3-31 新型化合物YY-21快速抗抑郁机制研究

郭飞，张兵，李扬

2018, 32(9): 730-730.

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摘要：目的 抑郁症以及抑郁-躁狂双向情感障碍等精神类疾病，严重影响了人们健康和生活质量。经典的临床一线药物主要以单胺类药物为主，但存在起效慢，个体差异大，总体治愈率低以及副作用等多种不利因素，因此开发出快速起效，疗效显著、低毒副作用的新机制药物是精神疾病的重中之重。方法我们从古籍中发现中药知母百合汤有显著地抗抑郁作用，进一步经有效成分分析和纯化，发现了知母皂苷及经过结构改造的新化合物YY-21。并应用多种抑郁症模型动物进行药效评价，并研究药理作用集中。结果 YY-21 抗抑郁症作用显著，最快1 周起效，比临床一线药物氟西汀（百忧解）快3~4 周。对其药理作用机制研究发现，YY-21 可能是非单胺类靶点药物，对兴奋性谷氨酸神经递质的NMDA 受体抑制作用显著。进一步研究显示，YY-21 增强突触前谷氨酸神经递质传递，诱发兴奋性突触后电位的长时程增强效应。胞内信号通路的研究发现，YY- 21 促进神经生长因子BDNF 释放，增加mTOR 和GSK3 的磷酸化水平，促进突触生长相关蛋白的表达（如PSD-95 和Synapcin）等。结论 YY-21 的快速抗抑郁作用可能与增强皮质谷氨酸神经递质传递并改善大脑前额叶皮质的高级认知功能有关。

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专题3：药物成瘾与精神疾病

T3-32 Deletion of ephrin- B2 from vGAT neurons in mouse causes social anxiety disorder like phenotypes

JU Pei-jun, ZHU Cui-zhen, CHENG Ying, CHEN Jian-hua, ZHANG Yu, ZHU Xiao-na, XU Nan-jie, CHEN Jing-hong

2018, 32(9): 730-732.

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专题3：药物成瘾与精神疾病

T3-33 Role of hippocampal neuronal nitric oxide synthase in epilepsy

ZHU Xian-hui, ZHANG Yu, ZHOU Qi-gang

2018, 32(9): 732-732.

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专题3：药物成瘾与精神疾病

T3-34 调控MeCP2基因表达的miR-181a在海洛因成瘾及复吸中的作用

徐文锦，刘婧，庄丁丁，朱华强，赖苗军，周文华，刘惠芬

2018, 32(9): 732-733.

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摘要：目的 探索海洛因自身给药大鼠伏隔核miR-181a 在海洛因成瘾和复吸中的表观遗传学作用。方法清洁级成年SD雄性大鼠采用固定比率程序1（FR1）进行海洛因自身给药训练（0.05 mg•kg^-1注射，14 d，4 h•d^-1），成功建立稳定的大鼠海洛因自身给药模型，戒断1 和14 d 后，进行条件线索诱导复吸测试，分别为CS1 组和CS14 组，同时设立生理盐水对照组。利用脑立体定位在大鼠NAc 脑区注射miR-181a 或MeCP2 小RNA 干扰慢病毒，观察调控MeCP2基因表达的miR-181a在海洛因成瘾及复吸中的影响。同时采用RT-PCR 及Western蛋白质印迹法检测miR-181a 及MeCP2 蛋白表达水平。结果海洛因自身给药大鼠戒断后经条件线索诱导复吸测试，CS14，CS1 和对照组大鼠NAc 脑区miR- 181a 表达水平具有统计学差异〔F_(2，11) =4.074，P=0.047〕。两两比较发现，CS14 组与CS1组相比，大鼠NAc 脑区miR-181a 表达水平显著减少（P<0.05）；同时，上述3 组中大鼠NAc 脑区MeCP2 蛋白表达存在显著性差异〔F_(2，6) =34.467，P=5.13×10^-4〕，两两比较发现，CS14 组分别与对照组和CS1 组相比，NAc 脑区中MeCP2 蛋白表达水平均显著增加（P<0.05）。海洛因自身给药大鼠NAc 脑区过表达miR- 181a（LV- miR- 181a）或MeCP2 小RNA（LV-siRNA-MeCP2）后均能显著抑制大鼠条件线索诱导的海洛因复吸行为（P<0.05）。结论海洛因自身给药大鼠NAc 脑区过表达miR-181a 可抑制条件线索诱导的海洛因觅药行为，并推测其可通过调控靶基因MeCP2 介导海洛因复吸行为，将为海洛因成瘾和复吸的临床治疗提供科学依据和新思路。

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专题3：药物成瘾与精神疾病

T3-35 棕榈酰基转移酶DHHC12 介导地西泮抗焦虑作用及其机制

吴鹏飞，沈祖成，王芳，陈建国

2018, 32(9): 733-733.

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摘要：目的 蛋白质棕榈酰化修饰是一种广泛存在并唯一可逆的翻译后脂质共价修饰，通过增加蛋白质的亲脂性及疏水性、调节蛋白质的功能。棕榈酰化修饰受棕榈酰基转移酶家族催化调节。DHHC12（aspartate- histidine- histidine- cysteine 12）是一种和脑内抑制性突触功能密切相关的棕榈酰基转移酶。本研究探索DHHC12 在焦虑症发生和地西泮抗焦虑效应中的作用，并研究其机制。方法 Western 蛋白质印迹法，qPCR，高架十字迷宫，ABE 法检测棕榈酰化修饰，旷场检测，脑片膜片钳，慢病毒介导shRNA 沉默, 腺相关病毒介导基因过表达。结果 ①无论是在天然焦虑样大鼠还是慢性皮质酮暴露诱导的大鼠焦虑模型中，基底杏仁核脑区（BLA）的棕榈酰化信号都出现明显的下调。②qRT-PCR 检测BLA 区所有的棕榈酰基转移酶发现，只有DHHC12 的mRNA 水平在高焦虑鼠中明显降低；进一步通过Western 蛋白质印迹法研究发现，BLA 区DHHC12 蛋白水平在高焦虑鼠和皮质酮诱导焦虑模型中也均显著下降。③通过携带有DHHC12-shRNA 的慢病毒沉默BLA 区的DHHC12发现，下调DHHC12 表达会增加大鼠的焦虑样行为。④通过AAV-DHHC12 过表达DHHC12 到BLA区，产生明显的抗焦虑样作用。⑤过表达DHHC12引起其靶蛋白Gephyrin 的棕榈酰化水平明显升高，并显著增加突触后mIPSCs 的幅度。⑥ABE 法检测结果表明，在天然焦虑样大鼠和慢性皮质酮暴露诱导的大鼠焦虑模型中，BLA 区Gephyrin 棕榈酰化及其和GABA 受体的相互作用都明显减少，使用小肽模拟这种变化会引起焦虑样行为。⑦腹腔注射地西泮显著升高BLA 区Gephyrin 的棕榈酰化水平，并激活DHHC12 的自身棕榈酰化活性。⑧通过携带有DHHC12-shRNA 的慢病毒沉默BLA 区的DHHC12，可阻断腹腔注射地西泮引起的抗焦虑效应。结论 DHHC12 在地西泮的抗焦虑效应中可能扮演了重要角色，其主要机制可能是地西泮通过增加突触后GABA_AR 活性，激活DHHC12 自身棕榈酰化的“乒乓机制”，从而增加其下游底物桥Gephyrin的棕榈酰化，最终增加GABA_AR 的膜表达和突触后募集，参与其抗焦虑作用。

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专题4：其他学科与前沿交叉技术

T4-1 Thalamic mechanism of learning and memory

ZHU Ying-jie

2018, 32(9): 734-734.

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专题4：其他学科与前沿交叉技术

T4-2 成瘾行为学模型及技术研究

宋睿，景漫毅，韩笑，吕阳，吴宁，席正雄，李锦

2018, 32(9): 734-735.

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摘要：药物成瘾是一种慢性复发性脑病，不仅给成瘾者自身造成严重的精神和躯体损害，而且对社会进步和人类文明构成了重大威胁，是急需解决的重大医学和社会问题。但目前国内外尚无理想的抗成瘾防复吸有效药物及手段，而深入探讨成瘾的神经生物学机制为寻找精准的药物靶点和神经调控通路提供良好的理论基础。工欲善其事，必先利其器，因此模拟人类疾病的动物模型是研究疾病最有说服力的实验工具，不同于病因不明的精神类疾病，治疗成瘾的药物是正是由动物模型的研究发展而来。因此动物模型不仅要具有相当的表观效度，也必须具备预测效度。由此可见成瘾的动物模型和神经系统研究技术不仅能为研究成瘾的机制提供了良好的实验手段，同时也为发展治疗成瘾提供筛选平台。本课题组已成功搭建了完善的动物成瘾行为学及神经系统实时检测的技术平台。
       动物成瘾行为学平台主要包括大、小鼠条件性位置偏爱模型、行为敏化模型、大鼠静脉插管自身给药模型及脑电刺激奖赏模型，并且率先在国内建立了小鼠和非人灵长类自身给药模型。而以上模型能够不同程度反应成瘾的特性，自身给药模型是一个动物操作性条件反射模型，最大程度地模拟了人类从用药到成瘾的主观能动性；条件性位置偏爱模型侧重研究与成瘾相关学习记忆；行为敏化则反映了药物奖赏效应引起的神经系统发生一系列适应性改变后表现出的对药物及药物相关的刺激的反应性增强；脑电刺激奖赏模型则实验了清醒自由活动动物成瘾神经环路实时操控。因此通过多种特性的成瘾模型能更系统地阐明成瘾机制和筛选评价药物的效应。
       神经系统研究技术体系主要包括清醒动物微透析技术、光遗传学技术、化学遗传学技术以及光纤记录系统。以往对于神经环路的研究，主要采用电刺激和药理学干预的方法，但是电刺激信号无法对单一类型的神经元精准靶向，而药物存在起效慢以及靶向性和选择性差的缺点，二者均无法实现精确操控神经环路的要求。与传统实验技术相比，光遗传学和化学遗传学技术在研究神经环路方面具有以下优势：①实现毫秒级的神经元激活或抑制；②可通过采用特异性启动子的病毒表达系统或Cre动物在特定类型的神经元上，而实现对某一特定类型神经元的选择性激活或抑制；③实现刺激效果将沿着神经通路本身的传导方向传递，能精确描绘神经投射环路。光纤记录系统是指将基因编码的钙指示剂GCaMP6 特异性地表达在特定神经元中，实时在线地记录清醒自由活动实验动物脑内的神经元何时何地发生放电，为观察成瘾动物的脑内神经活动提供了良好的实验工具。
       与此同时，我们将最具预测和表观效度的小鼠自身给药模型与清醒动物微透析技术，光遗传学化学遗传学以及光纤记录系统相融合。实现了由整体到局部，由宏观到微观地深入探讨调控成瘾发生、发展和复吸的神经生物学环路，为发现新药靶和研发候选药物提供理论基础。

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专题4：其他学科与前沿交叉技术

T4-3 Protection against respiratory depression by novel allosteric AMPA receptor modulator

DAI Wei, GAO Xiang, LI Yu- lei, YONG Zheng, SU Rui-bin

2018, 32(9): 735-736.

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专题4：其他学科与前沿交叉技术

T4-4 靶向TRPA1 通道治疗有机磷导致的神经损伤

高召兵

2018, 32(9): 736-736.

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摘要：有机磷是很多杀虫剂、除草剂和神经性毒剂的有效成分，急性中毒可导致病人死亡，主要是由于体内一种被称为乙酰胆碱酯酶的蛋白活性被抑制所导致。对于急性中毒，临床上目前已有成熟的治疗手段和药物。然而部分有机磷中毒的患者在急性中毒缓解后可发生以肢体感觉异常、共济失调性步态和瘫痪为特征的临床症状，病理检测可见典型的神经损伤，被称为有机磷致迟发性神经病（OPIDN）。迄今为止，OPIDN 的发病机制一直未被阐明，临床上亦无治疗方法和药物。本项研究中，科研人员证明有机磷致TRPA1 通道激活是OPIDN 的主要致病机制，并发现了2 个已上市药物可通过抑制该通道缓解OPIDN 的症状和病理损伤，为紧急情况下治疗有机磷中毒致神经损伤提供了潜在的选择。

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专题4：其他学科与前沿交叉技术

T4-5 Optogenetic dissection of neuronal circuit underlying temporal lobe epilepsy

WANG Yi, CHEN Zhong

2018, 32(9): 736-736.

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专题4：其他学科与前沿交叉技术

T4-6 Engagement of circular RNA HECW2 in nonautophagic role of ATG5 implicated in endothelial-mesenchymal transition

YANG Li, HAN Bing, ZHANG Yuan, BAI Ying, CHAO Jie, HU Gang, YAO Hong-hong

2018, 32(9): 736-737.

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专题4：其他学科与前沿交叉技术

T4-7 腺苷和多巴胺受体调控睡眠觉醒的作用与机制

黄志力

2018, 32(9): 737-737.

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摘要：基底神经节（BG）由纹状体、苍白球、丘脑底核和黑质（致密部/网状部）4 部分组成。纹状体又分为尾状壳核和伏隔核，并大量表达腺苷和多巴胺受体。BG控制动机性行为，参与运动、习惯养成和奖赏/成瘾行为等。帕金森病主要病变部位在BG，其患者在运动症状出现前10 多年开始主诉睡眠障碍并不断加重，提示BG参与睡眠觉醒调控，但神经生物学机制不明。近年来，我们运用光遗传学、化学遗传学技术特异性操控神经元活性，结合在体钙成像、离体膜片钳、神经环路示踪、免疫组化及免疫电镜等手段，研究BG中腺苷A2A受体以及多巴胺D1受体神经元的神经生物学功能。结果发现：①伏隔核D1受体阳性神经元通过与外侧下丘脑以及中脑组成的神经环路，调控生理性觉醒；②位于腹侧被盖核尾段的吻内侧被盖核，由GABA能神经元构成，其纤维投向中脑多巴胺能系统以及其他脑区，具有促进非快动眼睡眠及调控内稳态的作用；③与伏隔核内的D1受体神经元功能不同，伏隔核腺苷A2A受体神经元参与睡眠行为以及动机相关行为的调控；④背侧纹状体的A2A受体神经元，通过外侧苍白球小清蛋白阳性神经元调控活动期睡眠。根据以上结果，我们提出了一个全新的睡眠觉醒模型，该模型阐明纹状体、伏隔核中的腺苷和多巴胺能受体阳性神经元调控睡眠/觉醒及相关行为活动的神经环路及机制。本报告将重点讨论BG在生理性睡眠与睡眠障碍中的作用和机制。

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专题4：其他学科与前沿交叉技术

T4-8 阿尔茨海默病患者来源的诱导性多能干细胞的建立及其在发病机制及新药研究中的初步应用

蒋宁，张林，徐玫，刘港，周文霞

2018, 32(9): 737-738.

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摘要：阿尔茨海默病（AD）一种复杂的神经退行性疾病。虽然多年来在AD 发病机制和潜在治疗靶点上取得了很大进展，但治疗药物研发并无明显突破。动物模型存在的缺陷，即其仅能反映AD 的某一或几个病理特征，而难以全面概括或代表AD疾病特征，是重要原因之一。诱导性多能干细胞（iPSC）为疾病机制研究与药物研发提供了全新的途径。患者自体来源的iPSC 细胞，携带相同的发病基因，再经过诱导获得表型和功能上与AD 相同的神经细胞，可以作为体外研究AD 发病机制及药物筛选的有效模型。近年来，基于iPSC 建立AD 疾病模型、研究分子机制及构建药物筛选体系的相关研究已经取得了明显进展。我们最近的研究结果显示，散发性AD 患者来源的iPSC 诱导产生的神经干细胞（NSC）增殖速度显著低于同龄认知正常人iPSC 诱导产生的NSC，且细胞凋亡显著增加。此外，AD 患者iPSC 诱导的NSC 在向神经元诱导分化的过程中，诱导产生神经元的效率及分化速度也与认知正常人显著不同，AD 患者来源NSC 向神经元分化表现出早熟及凋亡增多。研究还发现，AD 患者和认知正常人对皮质酮和H2O2等外界刺激的反应具有明显差异。这些现象初步再现了AD 患者大脑中的病理特征，为后续深入研究AD 发病机制及抗AD 药物筛选奠定了基础。

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专题4：其他学科与前沿交叉技术

T4-9 Induced pluripotent stem cells- derived human microglia- like cells to study pathological changes of Alzheimer disease

XU Mei, JIANG Ning, ZHOU Wen- xia, ZHANG Yong-xiang

2018, 32(9): 738-738.

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专题4：其他学科与前沿交叉技术

T4-10 GPR17同源二聚体结构与功能的研究

杨菊，龚州，吴明，魏尔清，卢韵碧，唐淳，张纬萍

2018, 32(9): 739-739.

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摘要：目的 表征GPR17 同源二聚体的结构，揭示GPR17 同源二聚体形成对GPR17 功能的影响。方法采用结构预测软件I- TASSER 预测GPR17 单体结构，并在脂膜环境下采用分子动力学模拟进行结构优化，通过荧光寿命成像的荧光共振能量转移（FLIM-FRET）获得细胞膜表达GPR17 分子间的距离约束，采用Xplor-NIH 计算GPR17 同源二聚体结构；基于结构模型进行相互作用关键位点的突变，采用免疫共沉淀和FLIM-FRET 实验，结合全原子分子动力学模拟，研究关键位点突变对同源二聚体结构稳定性的影响；比较野生型和关键位点突变的GPR17 功能变化。结果免疫共沉淀和FLIM-FRET 检测发现，GPR17 能够形成同源二聚体，二聚体结构显示2 个GPR17 分子之间的相互作用界面为TM5，而2 个TM5 的F229 和F233 之间，能够形成π-π 相互作用；将F229 和F233 进行突变，发现与野生型GPR17 相比，GPR17/F229A/F233A 之间的二聚体结构变得不稳定；免疫共沉淀和FLIM-FRET 显示，GPR17/F229A/F233A 不能形成同源二聚体，但仍参与异源寡聚体；在配体UDP-glucose 的作用下，GPR17 能够偶联Gαi 抑制细胞内cAMP 水平，能够偶联Gαq，使细胞内钙离子增加、ERK1/2 激活及受体发生内化。与野生型相比，GPR17/F229A/F233A 突变后，UDP-glucose诱导的细胞内钙离子增加、ERK1/2 激活和受体内化显著抑制，而抑制cAMP 的作用未受影响。结论 GPR17能够通过TM5 的2 对F229 和F233 之间的π-π 相互作用形成同源二聚体，GPR17 的同源二聚体介导配体激活引起的Gαq 偶联和受体内化。

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专题4：其他学科与前沿交叉技术

T4-11 Cangrelor通过抑制GPR17介导的炎症缓解博来霉素诱导的小鼠肺纤维化

詹天玮，田雨鑫，魏韬峰，董灵军，吴紫祥，王琪，张纬萍，卢韵碧，吴明

2018, 32(9): 739-739.

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摘要：目的 探讨抗血小板药Cangrelor 缓解博来霉素诱导的小鼠肺纤维化的作用及机制。方法整体动物实验以博来霉素（BLM）3 mg•kg^-1诱导C57BL/6J 小鼠发生肺纤维化，Cangrelor 在给予BLM 前2 天至给药第14 天期间给予，皮下注射，每天1 次。BLM 给药第14 天，取肺固定后石蜡切片做HE 染色、Msasson′s 染色和GPR17、巨噬细胞特异性免疫组化染色并做纤维化评分，Western 蛋白质印迹法检测肺组织GPR17 蛋白表达，定量PCR 检测胶原蛋白mRNA 表达、定量PCR 和ELISA 检测肺组织炎症因子的合成与释放。细胞实验采用RAW 264.7 细胞，以博来霉素，Cangrelor 和GPR17siRNA 处理12 h；细胞活性以MTT 法检测，以定量PCR 和ELISA 分别检测细胞炎症因子的合成和释放。结果 ①BLM 诱导小鼠发生肺纤维化的同时，肺组织GPR17 表达和GPR17 阳性巨噬细胞增加，合成和释放TNF- α，IL-6 和TGF- β1 增高，肺组织合成胶原Ⅰ和Ⅲ增高；Cangrelor 2.5, 5.0 和10.0 mg•kg^-1不仅剂量依赖性减弱BLM 诱导的炎症反应和致纤维化作用，且明显减少GPR17 阳性巨噬细胞的数量；②BLM（1 mg•L^-1）诱导RAW 264.7 巨噬细胞发生炎症的同时可促进细胞表达GPR17，抑制GPR17 表达可减轻细胞炎症，Cangrelor 2.5~10.0 μmol•L^-1 浓度依赖性减轻BLM 诱导的RAW264.7 巨噬细胞炎症。结论Cangrelor 通过抑制GPR17 介导的炎症而减轻BLM 诱导的小鼠肺纤维化。

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专题4：其他学科与前沿交叉技术

T4-12 共情行为调控的神经环路机制

郭丽萍，石天尧，周文霞

2018, 32(9): 740-740.

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摘要：共情是指感知到他人的情感状态, 使自己产生与他人类似的情绪或感受的能力，主要分为情感共情和认知共情。神经影像学研究表明，共情行为的调节主要与岛叶皮质、前扣带回皮质及前额叶皮质有关。在共情活动中，岛叶皮质能反应个人自身对他人情感体验的主观强度；前扣带回皮质能够参与共情反应的处理过程；前额叶皮质激活程度与其的共情程度有密切关系，且3 个脑区在不同的共情场景中表现出不同的活动强度。因此推测，在共情活动中岛叶、前扣带回及前额叶皮质三者相互作用、互相协调，故本文将以岛叶、前扣带回及前额叶皮质三者在共情中的作用为主线，以期揭示在共情中岛叶、前扣带回及前额叶皮质三者的相互作用关系。

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专题4：其他学科与前沿交叉技术

T4-13 三七花总皂苷对高脂血症模型大鼠脂质的调节作用

李长雷，易卉玲，陈晓青

2018, 32(9): 740-740.

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摘要: 目的 研究三七花总皂苷对高脂血症模型大鼠脂质的调节作用。方法将40只SD大鼠随机分为4 组：空白对照组、模型组、三七花总皂苷组和格列本脲组（每组10 只）。对照组大鼠喂养普通饲料，其余3 组大鼠喂养高脂饲料，饲喂7 周后，三七花总皂苷组（每天60 mg•kg^-1）和格列本脲组（每天0.5 mg•kg^-1）大鼠分别灌胃相应药物，空白对照组和模型组大鼠灌胃等容生理盐水。持续给药7 周后采血，分离血清以检测脂质4 项：甘油三酯（TG）、总胆固醇（TC）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）和低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平，同时取肝和主动脉进行病理组织学检查。结果与对照组相比，模型组大鼠血清中TG 水平显著降低（P<0.01），TC，HDL-C 和LDL-C 水平显著升高（P<0.01）；三七花总皂苷组和格列本脲组大鼠的血清中TC，HDL-C和LDL-C 均较模型组显著下降（P<0.01），TG 水平升高（P<0.05）。模型组大鼠有较大范围的肝细胞脂肪变性和炎症细胞，三七花总皂苷组和格列本脲组大鼠有少量的肝细胞脂肪变性，病变程度减轻。结论三七花总皂苷能降低高脂血症模型大鼠的TC 和LDL-C 水平，降低肝细胞脂肪变性程度，对高脂血症模型大鼠脂质有较好的调节作用。

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专题4：其他学科与前沿交叉技术

T4-14 杏仁核区自噬介导小鼠恐惧记忆的作用及机制

陈宏生，李宽，陈建国，王芳

2018, 32(9): 740-741.

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摘要：目的 自噬是真核生物中一种进化上高度保守的将细胞内容物运送到溶酶体的降解过程，在神经系统中，自噬能通过清除错误蛋白和细胞器，发挥管家功能，维持神经元的稳态和功能。近年来，自噬在神经系统的研究逐渐增多，在衰老及神经退行性疾病引起的记忆障碍中也有大量报道。同时，也有研究发现自噬能通过对细胞膜上蛋白的降解调节突触可塑性，但其在学习记忆中的作用尚不清楚。本研究探讨自噬参与调控恐惧记忆过程的作用及机制。方法以条件恐惧训练为行为学模型，采用Western 蛋白质印迹法、组织荧光、免疫共沉淀、脑片膜片钳和RNA 干扰等技术研究自噬与学习记忆的相关性及相关机制。结果恐惧训练能激活自噬，并且在条件恐惧训练1 h 后自噬增加最显著。杏仁核（BLA）脑区注射自噬抑制剂3- MA 和渥曼青霉素损伤小鼠恐惧记忆的巩固。LV-Atg5 shRNA 阻断BLA 区自噬，同样损伤小鼠恐惧记忆的巩固。自噬激活后能通过GABARAP 与GABA_AR γ2亚基的相互作用将细胞膜上的GABA_AR运送到自噬体中并降解。抑制自噬会使GABARAP与GABA_AR γ2 亚基的相互作用减弱，GABA_AR下膜被阻断，LV-Atg5 shRNA 抑制BLA区自噬能增加条件恐惧训练后mIPSCs 的幅度，因而减弱长期恐惧记忆，损伤恐惧记忆的巩固。抑制GABARAP 与GABA_AR 的结合同样能阻断条件恐惧训练引起的GABA_AR γ2 亚基下膜，进而损伤恐惧记忆的巩固。结论条件恐惧训练诱导自噬活性的增加，通过GABARAP 与GABA_AR γ2 亚基的相互作用将细胞膜上的GABA_AR运送到自噬体中并降解，这种条件恐惧训练后出现的自噬参与的GABA_AR的膜表达下降使短期恐惧记忆稳定成为长期记忆。

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专题4：其他学科与前沿交叉技术

T4-15 11β-HSD2低表达编程增加孕期咖啡因暴露所致子代大鼠海马发育损伤易感

焦哲潇，胡泽文，郭自景，徐丹，汪晖

2018, 32(9): 741-741.

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摘要：目的 孕期咖啡因暴露（PCE）可导致子代海马发育受损，但具体机制尚不明确。我们的前期研究提示，PCE 可导致子代母源性糖皮质激素过暴露进而引起海马发育损伤，与糖皮质激素氧化灭活酶11β-羟基类固醇脱氢酶2（11β-HSD2）抑制有关。本研究基于前期研究基础，确证11β-HSD2 在PCE 所致海马发育损伤中的作用并探讨其分子机制。方法受孕Wistar大鼠从孕9~20 d 每天ig 给予咖啡因120 mg•kg^-1，对照组给予蒸馏水。胎鼠及12 周龄子代大鼠取材，取血并留取海马组织。给予H19-7/IGF-IR 胎海马细胞系皮质酮处理，而后干预糖皮质激素受体（GR）或组蛋白乙酰转移酶4（HDAC4）再给予皮质酮，最后过表达11β-HSD2 再给予皮质酮，收集细胞。HE染色和透射电镜检测海马形态改变，成年仔鼠海马进行尼式染色，ELISA，RT-qPCR 和Western 蛋白质印迹法检测血皮质酮含量、海马相关基因和蛋白表达。结果 PCE 组大鼠雌、雄胎鼠海马均有结构损伤，雌性较明显，海马胰岛素样生长因子1（IGF1）信号通路、突触可塑性及脑源性神经生长因子（BDNF）通路均显示雌性胎鼠海马损伤明显。PCE 组雌性胎鼠海马GR 活化，11β-HSD2 表达降低，11β-HSD2 组蛋白乙酰化水平降低。出生后雌、雄性仔鼠海马相关基因及蛋白表达仍有一定性别差异。提示PCE 可致雌性子代大鼠海马发育损伤并一直延续到出生后。给予细胞皮质酮处理，发现GR 活化，HDAC4 表达上调，11β-HSD2 组蛋白乙酰化水平降低且表达抑制；干预GR 或HDAC4 后，发现皮质酮处理组11β-HSD2表达不变且组蛋白乙酰化水平与对照组无显著差异；而过表达11β-HSD2 则可逆转皮质酮所致的海马损伤作用。结论 PCE 可导致雌性子代大鼠海马结构和功能发育损伤，可能与PCE 作用下海马11β-HSD2 低表达编程介导的局部高GC 持续抑制IGF1信号通路所致。我们证实，PCE可通过活化海马GR，增加其与11β-HSD2 启动子区域的结合，进而通过招募HDAC4 下调11β-HSD2 启动子区的组蛋白乙酰化水平，是介导子代海马11β-HSD2低表达编程的分子机制。

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专题4：其他学科与前沿交叉技术

T4-16 双氯芬酸钠不同剂型和给药方式的毒副作用文献研究

杨弋洋，杨春芳，骆社丹

2018, 32(9): 741-741.

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摘要：双氯芬酸钠是临床镇痛常用的非甾体类消炎药，广泛用于职业运动损伤、各类运动系统退行性变、结石、痛经、急慢性炎症及肿瘤等所致疼痛。双氯芬酸钠有片剂、缓释片剂、胶囊、缓释胶囊、双释放缓释剂型、栓剂、凝胶、乳剂、滴剂和气雾剂等各种剂型，给药方式有口服、外用、塞肛、滴入、喷雾和按摩等。本文综述近30 年的中文文献，对双氯芬酸钠不同剂型和给药方式导致的各种副作用进行总结，探索更为优化的剂型和给药模式。

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专题4：其他学科与前沿交叉技术

T4-17 Novel Kunitz- like peptides discovered in zoanthid Palythoa caribaeorum through transcriptome sequencing

LIAO Qi-wen, LI Sheng-nan, Shirley Weng In SIU, Judy Yuet- Wa CHAN, Jean- étienne RL MORLIGHEM, Gandhi RADIS- BAPTISTA, Simon Ming-Yuen LEE

2018, 32(9): 742-742.

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作者索引

2018, 32(9): 743-746.

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