单克隆抗体作为一种靶向药物在肿瘤治疗中取得成功，目前抗体及其相关制品已成为发展最快的一类生物药。美国FDA至今已批准了40余个治疗性抗体，其中一半用于治疗肿瘤。近几年，新一代抗体药物，包括人源抗体、去糖基化抗体、双特异性抗体、抗体-药物偶联物和阻断免疫检查点抗体已成功用于肿瘤治疗。本文对抗体用于肿瘤治疗的历史、抗肿瘤抗体的发展概况和展望进行综述。

抗体药物偶联物（ADC）是近年来肿瘤治疗研究中的热点问题。临床上ADC药物在增强药效作用的同时，还极大减小毒副作用，因而前景良好。但该类药物组成相对复杂，且临床前安评经验积累较少，为安评带来挑战。本文通过分析ADC药物的作用方式、主要的毒性风险和临床前/临床试验中常见毒性，同时研究已批准ADC药物毒性试验，结合ICH S6（生物技术药物临床前安全性评价）和ICH S9（抗肿瘤药物研究及评价）指导原则，探讨ADC药物的临床前安评策略。

目前新药开发过程中，对新生和幼龄动物非临床发育毒性研究的需求越来越迫切。本文结合作者实验室的经验，对儿科用药非临床安全性评价生长发育、摄食量等一般评价指标，以及中枢神经系统、生殖系统、行为学评估等特殊靶器官或系统评价指标的设定等进行讨论，并针对中药安评的特别关注点进行分析，以期为我国儿童用药非临床安全性研究提供支持和参考，为制定我国相关的指导原则积累素材。

药物毒理学是研究药物毒性的作用机制， 并对药物进行全面系统的安全性评价的一门学科， 在指导临床合理用药， 降低药物不良反应及减少因药物毒性而导致的新药开发失败等方面起到了至关重要的作用。本文就国家自然科学基金 （NSFC）2001-2015年期间 “药物毒理” 方向资助项目的数量、 经费、 资助率、类别、 依托单位分布和 NSFC指南变化等基本情况进行了总结， 归纳“药物毒理” 研究方向资助项目的主要研究内容、 项目研究思路和主题， 以及分析总结 NSFC资助的特点及存在的问题， 展望未来发展趋势， 以期为药物毒理学工作者提供参考。

近年来，中药及天然药物肝损伤的报道不断增多，中药致肝损伤的风险日益引起国内外的关注。本文对中药肝损伤流行特点、风险因素和临床特点等方面进行了讨论，对目前在中药肝损伤研究及认识方面的误区进行了剖析，并结合中药及临床使用特点，提出了中药肝毒性预测、基础及临床安全性评价方面建议关注和研究的内容，以期为中药肝毒性的科学评价提供参考。

目的 采用基于¹H-核磁共振 （NMR） 的代谢组学方法，分析黄药子乙醇提取物 （RDB） 致肝损伤大鼠血清和尿液中代谢产物随时间的动态变化，探寻RDB肝毒性早期的潜在生物标志物。方法 大鼠ig给予RDB 5 g·kg-1，连续给药28 d，于给药后3，7，14和28 d及停药后7 d （恢复期） 取6只大鼠采血，进行常规血液生化分析；取肝组织，计算肝指数，并用HE染色进行肝组织病理观察。收集给药后0，3，7，14和28 d及停药后7 d 血清和尿液，进行¹H-NMR的代谢组学研究，采用主成分分析和正交偏最小二乘法分析对早期潜在生物标志物进行筛选和鉴别。结果 与正常对照组相比，RDB组血清总胆红素（TB）和总胆固醇（TC）于给药后3~28 d显著升高（P<0.05），总胆汁酸 （TBA）于7~28 d显著升高 （P<0.05），TB，TC和TBA于停药后7 d恢复正常，谷丙转氨酶和谷草转氨酶活性以及葡萄糖含量均无显著变化。RDB组给药后肝指数显著升高 （P<0.01）， 停药后7 d恢复正常； 肝组织于给药后7 d开始出现单细胞坏死和肝细胞肿大， 随给药时间延长， 病变程度加重； 停药7 d后有所恢复。代谢组学检测显示， RDB给药早期血清脂质 〔低密度脂蛋白 （LDL）/ 极低密度脂蛋白 （VLDL）〕、谷氨酸、 磷酸胆碱和甘油磷酸胆碱等升高 （P<0.05），尿液丙酮酸盐和N-乙酰谷氨酸等降低 （P<0.05）；上述代谢产物在停药7 d后均恢复正常。结论 早期肝损伤与糖脂代谢、 能量代谢和胆汁淤积有关。随着RDB给药的持续，产生了组织过氧化损伤。线粒体损伤导致体内能量代谢不足。血清脂质 （LDL/VLDL）、谷氨酸、磷酸胆碱和甘油磷酸胆碱，及尿液丙酮酸盐和N-乙酰谷氨酸均可作为RDB致肝损伤的早期潜在生物标志物。

2型糖尿病（T2DM）是一种由遗传和环境因素共同引起的复杂内分泌疾病，其发病机制仍有很多未知因素。近年来的研究中， 肠道微生态越来越受到世界各国糖尿病研究者的关注。本文以T2DM相关肠道菌群的发现、 验证及分子机制的探索为主线， 综述肠道菌群在 T2DM的发生发展中的作用， 即从饮食、慢性炎症、 短链脂肪酸、 胆汁酸、 肠道菌群群集及运动昼夜节律性和微RNA等方面对肠道菌群在T2DM发生发展中的作用及可能机制进行综述。

目的 研究新型 5-羟色胺（5-HT） /去甲肾上腺素（NE）双重重摄取抑制剂阿姆西汀（AMX）的抗抑郁作用及其机制。方法 小鼠 ig给予 AMX 2.5~20 mg·kg-1后， 采用悬尾和强迫游泳 2个行为绝望模型对AMX抗抑郁活性进行评价； 采用单胺神经递质对氯苯丙胺 （p-CA）、 对氯苯丙氨酸 （p-CPA） 和α-甲基酪氨酸（AMPT）耗竭模型探讨 AMX对小鼠脑内 5-HT和 NE神经功能的影响。结果 行为学实验结果表明， 与正常对照组比较， 单次 ig给予 AMX 10和 20 mg·kg-1后， 小鼠悬尾不动时间缩短 51.4%和 80.7%， 游泳不动时间缩短 48.0%和 66.2%（P<0.05，P<0.01）。自发活动实验结果显示， 与正常对照组比较， AMX各剂量没有显著增加或减少小鼠的移动距离， 表明其有效剂量范围内无明显中枢兴奋或抑制作用。单胺神经递质耗竭模型结果表明， 与正常组比较， p-CPA 或 AMPT 模型组小鼠悬尾不动时间显著延长（P<0.01）， 与 p-CPA 或AMPT 模型组比较， 单次 ig 给予 AMX 5， 10 和 20 mg·kg-1可显著缩短对 p-CPA 致 5-HT 耗竭模型动物和AMPT致 NE耗竭模型动物悬尾不动时间， 分别缩短了 63.6%， 93.4%， 90.5%和 61.9%， 77.2%， 100%（P<0.01）。高效液相结合电化学检测结果显示， AMX 20 mg·kg-1可显著增加p-CA及AMPT模型小鼠脑内5-HT和NE的含量， 分别增加了144.7%和57.2% （P<0.05）。结论 AMX在小鼠行为绝望模型上和单胺递质耗竭模型上具有抗抑郁作用， 其机制与增加脑内5-HT和NE含量有关。

泛素特异性蛋白酶能去除靶蛋白上的泛素标签。泛素特异性蛋白酶失调可以导致多种疾病。虽然工业界和学术界对泛素特异性蛋白酶投入了大量研究，目前针对泛素特异性蛋白酶的高质量化学抑制剂仍然很少。本文提出了泛素特异性蛋白酶化学探针开发需要达到的标准以及策略。

目的 探讨抗抑郁药地昔帕明 （DMI） 对人脑胶质瘤耐药细胞 （U251/TR） 对替莫唑胺 （TMZ） 耐药作用 的影响及其机制。方法 DMI 20~80 μmol•L-1或TMZ 0.5~10 mmol•L-1处理U251/TR细胞24 h， 用CCK-8法 测定DMI和TMZ对U251/TR细胞增殖抑制的半数有效量 （IC50）。CCK-8检测TMZ （1和2 mmol•L-1） 和 DMI （20， 30和 40 μmol•L-1）联合或单独处理 U251/TR细胞 24 h对细胞增殖抑制的影响， 用金正均法计算 Q值 来评价两种药物的协同效应。TMZ （1 mmol• L-1） 和 DMI （30 μmol•L-1） 联合或单独处理U251/TR细胞24 h， 以 Hoechst33258 染色观察细胞核形态， 发光法检测胱天蛋白酶 3 活性； 实时定量 PCR 和 Western 蛋白印迹法检测 C/EBP 同源蛋白（CHOP）的表达； 小干扰 RNA（siRNA）沉默 CHOP 的表达后， 观察 TMZ （1 mmol•L- 1）和 DMI（30 μmol•L- 1）联合给药对 U251/TR 增殖抑制的影响。结果 DMI 或 TMZ 单用对 U251/TR细胞增殖均有明显的抑制作用， 并且呈浓度依赖性 （r 2=0.983， 0.982， P<0.05）， IC50分别为 （33.6± 0.5） μmol• L-1和（2.5 ± 0.6） mmol• L-1。TMZ（1和 2 mmol•L-1）和 DMI（20， 30和 40 μmol•L-1）联合给药能 24 h 对 U251/TR 细胞的增殖抑制率明显强于单独给药， 以金正均法计算联合给药的 Q 值均>1.15， 证实 TMZ和DMI联合给药具有协同效应。同时， DMI 30 μmol•L-1和 TMZ 1 mmol•L-1联和应用可诱导U251/TR 细胞凋亡， 主要表现为细胞核固缩、 染色质沉积和胱天蛋白酶3的激活。这种凋亡诱导作用明显好于单独给 药的效果（P<0.05）。DMI 和 TMZ 联合应用能显著激活细胞内质网应激标志蛋白 CHOP 的表达（P< 0.05）。以siRNA沉默CHOP表达后， DMI逆转TMZ耐药的作用明显减弱， 联合给药组细胞生存率由51.8% 升至 62.2%（P<0.05）。结论 DMI能逆转人脑胶质瘤细胞 U251/TR对 TMZ的耐药性， 其机制可能与激活CHOP表达有关。

摘要： 中枢起搏神经元的自发节律活动是神经功能的基础， 这些神经功能例如体位移动， 昼夜节律和认 识知觉。神经元的自发节律活动的生成涉及多种离子通道， 钙离子激活钾通道 （KCa通道） 在维持生理性起博 频率和规律中起着的突出的作用。根据对iberiotoxin和蜂毒明肽类的KCa通道调节药物的药理研究， 我们对 KCa通道在起搏神经元功能中的作用的认识获得很大的提高。尽管近年的研究取得了显著的进步， 钙激活钾 通道调节剂的广泛使用增加了非特异性药物作用意想不到的复杂性。由于KCa通道调节剂已经用于帕金森。

摘要： 钙是神经发育过程中重要的信号分子， 其生物学功能通过众多的钙离子通道、 交换蛋白及钙结合蛋白来实现。在神经发育过程中， 神经元的生长锥利用钙离子的浓度差来进行正确爬行， 并最终引导轴突向正确的方向生长。然而， 如果钙离子通道出现功能障碍， 将会引起生长锥错误地爬行， 从而导致神经发育相关疾病的发生。了解特异性表达于生长锥的钙通道， 并获得能调控这些钙通道的调节剂对于治疗神经发育相关疾病至关重要。这些调节剂可能已广泛用于其他组织病变， 如心血管疾病的治疗。但它们对生长锥上钙通道的调控仍有待进一步研究。最近的研究表明， 离子通道调节剂可以作为治疗神经发育相关疾病的药物靶标。本文讨论钙通道调节剂在生长锥引导轴突生长过程中的潜在作用。

摘要： 神经退行性病变是一种可导致神经细胞渐进性退变或死亡的不可治愈性疾病。 该疾病可诱发功能性运动障碍以及精神问题， 比如痴呆。在诸多种类的神经退行性病变中， 阿尔茨海默病占据最大比例。瞬时受体电位 M2型（TRPM2）离子通道是一个可通过钙离子的非选择性阳离子通道。研究表明， TRPM2离子通道有可能通过不同路径 （包括炎症路径） 参与阿尔茨海默病的病理过程。本综述主要通过对TRPM2与Aβ、 氧化应激以及钙离子之间关系的讨论， 总结概括了TRPM2在阿尔茨海默病病理学中的作用， 也对近期TRPM2药理学领域的研究进展进行了探讨， 并对如何进一步研究TRPM2在阿尔茨海默病中的作用进行了展望。

摘要： 线粒体动态在哺乳动物细胞内发挥重要作用。在健康细胞内， 线粒体保持分裂与融合的动态平衡。线粒体动态相关蛋白1 （Drp1） 在神经细胞轴突和树突部位线粒体分裂动态调控中发挥枢纽作用。对阿尔茨海默症患者的研究证明， Drp1表达及功能变化会破坏线粒体分裂与融合的动态平衡并导致患者海马细胞的功能损坏或缺失。因此， Drp1具有成为以调节线粒体动态为机制的阿尔茨海默病治疗新方案中的全新药物靶点蛋白。

摘要： 药物成瘾是一种慢性复发性脑疾病， 其发生至少部分原因是由于异常的学习记忆所导致。大量的研究表明， 成瘾性药物篡夺了正常记忆的神经环路， 从而形成了长期维持的药物记忆， 这可能是导致药物成瘾复吸的重要原因。本文综述了关联性药物奖赏记忆的模型之一药物诱导的条件性位置偏爱的相关研究结果， 旨在阐述目前对于药物奖赏记忆的认识。药物奖赏记忆是一个动态的过程， 包括习得、 巩固、 维持、唤起、 再巩固和消退多个阶段， 对这些药物奖赏记忆阶段进行药理学干预可以不同地调控药物奖赏记忆。最近， 根据记忆阶段假说所发展的纯行为学模式， 例如唤起-消退模式， 展现出比药理学手段干预药物奖赏记忆更强的优越性。最后， 本综述讨论了在药物奖赏记忆实验设计与相关实验结果解释时需要重点考虑2个方法学问题： 模式和时间。目前为止， 仍然不确定是否能发展一种药理学治疗方法， 仅仅抹除药物奖赏记忆的研究对药物成瘾的治疗贡献并不大， 但继续深入的研究将为降低成瘾复吸带来新的治疗方法。

摘要：胃肠道生产20 多种肽类激素。其中，胰高血糖素样肽1（GLP-1）在过去的30 年里受到最多关注。人们对GLP-1以及另一肠道激素葡萄糖依赖性促胰岛素肽（GIP）功能的研究已导致了两类新的糖尿病治疗药物的开发，分别称为GLP-1R激动剂和DPP-Ⅳ抑制剂。肠道的这些内分泌细胞不是聚集在内分泌腺体中，而是广泛分布在整个胃肠道中，从而与 “外部” 环境包括食物以及肠道菌群充分接触。本文简要介绍了GLP-1以及营养成分如何调节其分泌，并重点讨论了肠道环境如何影响GLP-1的产生和分泌，包括肠道菌群的贡献。

进入 21世纪以来， 国内外慢病高发的态势并没有得到有效控制， 对医学和药学领域提出了新的挑战， 无论是化学药、 生物药还是中药的研发与评价， 都面临着如何显著提升药效、 降低其毒副作用即增敏促效的极其迫切的现实需求。随着精准医疗和大数据时代的到来， 为新药研发、 老药新用等提出了新的机遇与挑战。然而， 由于目前不断认识到由人体共生微生物群体所构成的人体微生态系统尤其是肠道微生态系统在人体健康与疾病方面越来越重要的作用， 甚至与部分疾病如肥胖和糖尿病具有一定程度的因果关系， 因此， 对于目前药物研发甚至当前医学理论体系的一些核心思路提出了新的思考， 只有从根本上对这些核心问题进行正确分析， 才有可能让新药研发在新的时期以创新的方式走出传统路线， 为真正有效实现慢病防控事业做出新的贡献。本文结合国内外人体微生态尤其是肠道微生态领域的研究进展， 系统分析当前新药研发存在的问题， 提出如何分别从人体、 人体微生态和人体与人体微生态平衡这3个角度综合出发， 破解当前慢病高发时期新药研发所面临和困扰的难题， 期望能够促进新药研发以及慢病防控事业又好又快地发展， 为我国人民身心健康服务。

目的 探讨氨磷汀（依硫磷酸， Amf）对人巨核细胞白血病 Dami 细胞分化的影响。方法 Amf 0.01~5.0 mmol•L-1分别处理 Dami细胞 12 d， 每天光镜下观察细胞形态， 计数 Dami细胞数量， 绘制增殖曲 线；第12天， 计数直径>20 μm细胞数量， 透射电镜观察Dami细胞血小板分界膜系统的形成， 流式细胞仪检 测细胞DNA倍体化及细胞表面抗原CD33， CD34和CD41a的变化。结果 Amf 0.1~1.0 mmol•L-1促进Dami 细胞分化； Amf>1.0 mmol•L-1时抑制Dami细胞增殖， Amf 1.0 mmol•L-1作用12 d后光镜下观察到细胞体积 增大， 直径>20 μm细胞比例增加 24.6% （P<0.01）；透射电镜观察可见细胞出现血小板分界膜系统； 流式细 胞仪发现， 髓系细胞分化抗原 CD33表达减少 13.6%； 巨核细胞相关分化抗原 CD41a表达增加 11.9%（P< 0.05）； DNA倍体分析发现， 实验组 4N和 8N细胞分别增至 31.56%和 8.83%（P<0.01）， 并出现 16N的超多 倍体细胞（3.43%）。结论 Amf >1.0 mmol•L-1时抑制 Dami细胞增殖， 0.1~1.0 mmol•L-1时诱导Dami细胞向成熟巨核细胞分化。

大气PM2.5污染已成为危害人群健康的重要环境问题之一，如何对其健康危害进行识别并采取有效措施进行预防是当前国内外研究的热点。我国大气PM2.5污染水平较高，准确评价个体对大气PM2.5的暴 露水平是开展深入研究的基础。大气PM2.5污染来源广，组成成分复杂，可通过多种生物学机制引起一系列短期和长期健康危害。目前，国内外采用的主要研究方法包括流行病学人群研究和毒理学研究。此外，大气PM2.5健康危害的干预研究方兴未艾，是未来重要的研究方向之一。

目的 探讨黄药子水提物 （WED） 对小鼠肝毒性， 以及线粒体三磷酸腺苷 （ATP） 酶和超氧化物歧化 酶 （SOD） 的抗氧化作用机制。方法 雄性ICR小鼠分别ig给予WED 19.6， 28.0和 40.0 g·kg-1连续给药14 d， 检测肝系数， 血清中碱性磷酸酶 （ALP）、 谷丙转氨酶 （GPT） 和谷草转氨酶 （GOT） 活性， 肝组织中ATP、 活性氧 （ROS） 和脂质过氧化物丙二醛 （MDA） 的含量以及总SOD酶活性； 同时， 检测肝组织线粒体Na+-K+-ATP酶、 Ca2+-Mg2+-ATP酶和Mn2+-SOD酶活性。结果 与正常对照组相比， WED 28.0和40.0 g·kg-1组小鼠肝系数升 高（P<0.01）， WED 40.0 g·kg-1组小鼠血清中 ALP， GPT 和 GOT 活性增加（P<0.05）， WED 19.6，28.0 和 40.0 g·kg-1组小鼠肝组织ATP含量降低 （P<0.01）， MDA和ROS含量升高 （P<0.05）； WED 40.0 g·kg-1组肝 线粒体 Na +-K +-ATP 酶和 Ca2 +-Mg2 +-ATP 酶活性降低（P<0.05）， Mn2 +-SOD 酶活性升高（P<0.05）。结论 WED引起小鼠肝损伤的机制与ATP合成减弱、 线粒体抗氧化损伤增强等相关， 线粒体损伤可能是黄药子造成肝毒性的重要作用机制。

目的 探索常山碱盐 （DAS） 和青蒿素类药物联合用药以达到增效减毒的可能性。方法 用小鼠对 DAS 进行急性毒性实验， 观察小鼠的腹泻率、 死亡率、 半数致死剂量（LD50）、 LD90、 半数腹泻剂量（DD50）和 DD90， 明确DAS安全剂量； 采用ip接种疟原虫制备的鼠疟感染小鼠模型进行体内抗疟实验 （ig给药， 每天1次， 连续4 d）， 比较单用DAS或青蒿素类药物、 以及DAS联合青蒿素、 双氢青蒿素 （Dih）、 蒿甲醚、 青蒿琥酯时的 抗疟效价。动态采集尾静脉血， 涂片并吉姆萨染色法染色， 显微镜下观察疟疾小鼠疟原虫的转阴以及复燃 情况， 计算转阴率和抗复燃率， 并计算半数有效剂量 （ED50） 和 ED90等。结果 在急性毒性实验中， DAS的安 全剂量为0.5 mg•kg-1。鼠疟的体内抗疟实验中， 单用DAS 0.25和0.5 mg•kg-1对疟疾小鼠疟原虫的转阴和 抗复燃作用较差。与单用 DAS 0.5 mg•kg-1或单用青蒿素、 Dih、 蒿甲醚和青蒿琥酯相比较， DAS与青蒿素 （274，392 和 560 mg•kg-1）、 Dih（52，80和 123 mg•kg-1）、 蒿甲醚（10， 20， 40和 80 mg•kg-1）和青蒿琥酯 （32.5， 65.0和 130.0 mg•kg-1）联合应用时疟疾小鼠疟原虫的转阴率和抗复燃率均明显提高（P<0.05，P< 0.01）。DAS 0.5 mg•kg-1和上述青蒿素类药物联用， 与青蒿素类药物单用比较， 效价分别提高了 0.8， 0.2， 1.0和 0.6倍， 同时联合用药组（包括达到与单用 DAS同样疗效的联用剂量组）均未发现小鼠腹泻或死亡。 结论 DAS安全窗较窄， 通过与青蒿素及其衍生物联合用药， 可达到增效减毒抗疟的目的。

中国药理学会中药与天然药物药理专业委员会 “中药药理学研究与中药新药研发思路研讨会” 于 2016年8月5日在山东省滕州市召开。专业委员会主任委员张永祥教授主持会议， 刘建勋教授和李林教授 分别做了主题报告， 30余位来自全国各地的专业委员会委员参加了研讨。与会专家围绕中药药理学研究与 创新中药研发的议题进行了深入的交流和研讨。本文整理了部分专家关于中药药理学研究与创新中药研 发的思路和方法， 以期为我国中药药理学研究与中药新药研发的创新发展提供参考和借鉴。

目的 探究血小板聚集抑制剂氯吡格雷 （Clog） 对结肠炎相关结肠癌 （CAC） 形成过程的影响及其 作用机制。方法 雄性 BALB/c 小鼠分为 5 组， 正常对照组， 模型组， Clog 12.5，25.0 和 50.0 mg·kg-1组。 CAC模型组首先1次ip给予氧化偶氮甲烷 （AOM） 10 mg·kg-1， 1周后， 每天饮用 〔2.5%葡聚糖硫酸钠 （DSS） 1周+生理盐水2周〕 3个周期建立CAC模型。自给予2.5% DSS饮用水起， Clog 12.5， 25.0和50.0 mg·kg-1 每天ig给药1次至模型建立结束。记录小鼠的体质量， 临床症状， 小鼠结肠肿瘤的数目和大小， HE染色评价 肿瘤的异型性。在 CAC小鼠早期炎症阶段， 测量小鼠的结肠长度， HE染色和 Ki67染色分别评价结肠组织 病理变化和结肠组织上皮细胞的增殖水平。在肿瘤形成与发展阶段， Ki67染色评价结肠组织上皮细胞增殖 水平， 实时荧光定量PCR法检测肿瘤坏死因子α （TNF-α）mRNA的表达， PCR和免疫组化法检测趋化因子 （C-X-C结构域） 配体2 （CXCL2） 及其受体CXCR2的表达。结果 与模型组相比， Clog 12.5 mg·kg-1可缓解 小鼠的临床症状， 减小结肠肿瘤平均直径（P<0.05）， 降低肿瘤异型性（P<0.05）。在 CAC 早期炎症阶段， Clog 12.5 mg·kg-1可缓解小鼠临床症状 （P<0.05） 和体质量下降 （P<0.01）， 增加结肠长度 （P<0.01）， 减轻结 肠组织炎症损伤 （P<0.05）， 降低上皮细胞增殖水平 （P<0.05）； 在CAC肿瘤形成与发展阶段， Clog 12.5 mg·kg-1 可降低结肠组织上皮细胞增殖水平 （P<0.05）， 减少结肠组织TNF-α mRNA水平、 CXCL2和 CXCR2 mRNA 及蛋白表达水平 （P<0.05）。结论 Clog可缓解CAC早期炎症阶段的炎症发展， 抑制结肠肿瘤的形成。其抗 肿瘤作用可能与减少CXCL2与CXCR2的表达有关。

目前，大部分毒性药材的毒性成分未进行过药代/毒代动力学研究，甚至受试物检测分析也未能强制要求，且多数毒性成分无相关对照品可用。因此，建议鼓励和加强基础科学研究，引导其药代/毒代动力学方法学的建立和验证，从而提高含毒性药材的中药复方制剂的风险控制。本文对中药毒性药材的概念及其毒性成分和毒性作用进行了阐述，并针对含毒性药材的中药复方制剂毒代动力学研究进行了探讨。

阿尔茨海默病（AD）是一种慢性进行性神经系统变性疾病，为最常见的痴呆类型，其发病率逐年 增加，目前已是继心血管疾病和肿瘤之后导致老年人死亡的第三大病因。由于AD 的发病机制至今尚未完 全明确，因此，抗AD 相关药物研发进展缓慢，其前景不容乐观。发展有效的抗AD 药物成为当前AD 研究领 域的热点和难点。近日，由海内外众多神经精神药理研究领域的华人科学家组成的“神经精神科学微信群” 就此进行了热烈的讨论。专家们指出，对AD 主流病理假说的误导以及目前抗AD 药物筛选平台的问题均可 导致新药开发的误区。我们应从整体观、大数据的角度重新审视AD 病理及治疗策略，寻找多靶点全方位的 综合治疗手段，并可根据AD病理过程的更上游因素将病程分型。此外，AD患者脑内线粒体的损伤和功能障 碍，长期暴露于低剂量电离辐射造成AD样的病理改变等，为AD的发病机制和防治策略提供新的视角和思路。

目的  比较研究血清微RNA-122（miR-122）作为药物肝损伤生物标志物的敏感性和特异性，为miR-122用于早期药物肝毒性评价提供依据。方法  采用对乙酰氨基酚（APAP，1250 mg•kg^-1，ig）、α-萘异硫氰酸酯（ANIT，150 mg•kg^-1，ig）、蛋氨酸-胆碱缺乏饮食（MCDD，自由摄食）以及四氯化碳（CCl₄，50%，ip）分别制备大鼠肝细胞损伤模型、胆汁淤积模型、脂肪肝模型以及肝纤维化模型，用于评价miR-122作为药物肝损伤生物标志物的敏感性。采用盐酸异丙肾上腺素（IH，2.5 mg•kg^-1，iv）和庆大霉素（GM，80 mg•kg^-1，im）分别制备大鼠心肌损伤模型和肾损伤模型，用于评价miR-122 作为药物肝损伤生物标志物的特异性。于不同时间点采集大鼠血清和肝组织，采用全自动生化仪检测血清谷丙转氨酶（GPT）和谷草转氨酶（GOT）活性及总胆红素（TBIL）浓度，采用实时定量PCR 检测血清miR-122，并采用HE 染色对肝组织进行组织病理检查。结果  与溶媒对照组相比，肝细胞损伤模型、胆汁淤积模型、脂肪肝模型和肝纤维化模型组血清miR-122明显升高（>2倍）的时间分别为给药后1.5 h，3 h，2 周和4 周，均早于传统生物标志物GPT，GOT和TBIL〔给药后6 h，12 h，3 周和6 周均未见明显升高（<2倍）〕，同时其升高幅度（最大升高倍数分别为235.8，202.7，73.8 和600.3倍）也高于传统生物标志物GPT，GOT 和TBIL（GPT最大升高倍数分别为9.5，3.9，2.5和6.6倍，GOT为6.0，2.4，1.4和3.5倍，TBIL为2.6，2.3，1.2和1.8倍）。在心肌损伤模型中，GOT活性明显升高（2.1倍），而血清miR-122无明显改变；在肾损伤模型中，血清miR-122无明显改变。结论  血清miR-122可作为药物肝损伤生物标志物，且与传统肝损伤生物标志物如GPT，GOT和TBIL相比有更高的敏感性和特异性。

某些藏药植物药中的活性成分同时也是毒性成分，需要在使用中确切了解其作用机制及代谢途径。毒性较大的藏药植物药，其内源性毒性成分主要为生物碱，如乌头类、甲基牛扁碱等二萜生物碱、莨菪烷类生物碱、马钱子碱、士的宁、罂粟碱和苦马豆素等。藏药植物药中具有代表性的内源性生物碱类毒性成分多存在于根、种子和果实中，多因其剧毒或高毒化学物本质，表现出神经毒性和心脏毒性。一般经去烷基、羟基化和水解等Ⅰ相代谢过程及与葡萄糖醛酸、磺酸结合等Ⅱ相代谢过程，产生多种高极性和毒性减弱的代谢产物，排出体外。多种生物碱的中毒剂量与治疗剂量相近，藏药典籍中常采用炒制、奶制、青稞酒制和诃子配伍等减毒后入药。本文针对包括乌头类二萜双酯、莨菪烷和马钱子碱等在内的5 类12 种生物碱，着重评述其代谢转化、减毒和安全性评价特点，以期为制定藏药植物药内源性毒性成分限量、临床用药和减毒治疗提供全面参考。

2019年是中华人民共和国建国70 周年，为总结展示建国以来我国药理学研究及创新药物研发的成果，及时交流新成就和新经验，并不断提高药理学研究、新药研发和临床合理用药的水平，向中华人民共和国成立70周年献礼，经中国药理学会第十一届常务理事会研究决定，于2019年11月10-13日在北京市召开“中国药理学会第十五次全国学术大会”。本次会议邀请国际药理学联合会（IUPHAR）领导及国内外知名专家、院士和国家有关部门领导到会做大会特邀报告，并组织专题学术论坛和青年英文报告。专题交流主要包括临床药理学、心血管药理学、药物代谢、网络药理学、海洋药物药理学、生殖药理学、教学与科普、肾脏药理学、民族药物生化与分子机制研究及综合交叉药理学等。

2019年是中华人民共和国建国70 周年，为总结展示建国以来我国药理学研究及创新药物研发的成果，及时交流新成就和新经验，并不断提高药理学研究、新药研发和临床合理用药的水平，向中华人民共和国成立70周年献礼，经中国药理学会第十一届常务理事会研究决定，于2019年11月10-13日在北京市召开“中国药理学会第十五次全国学术大会”。本次会议邀请国际药理学联合会（IUPHAR）领导及国内外知名专家、院士和国家有关部门领导到会做大会特邀报告，并组织专题学术论坛和青年英文报告。专题交流主要包括临床药理学、心血管药理学、药物代谢、网络药理学、海洋药物药理学、生殖药理学、教学与科普、肾脏药理学、民族药物生化与分子机制研究及综合交叉药理学等。

2019年是中华人民共和国建国70 周年，为总结展示建国以来我国药理学研究及创新药物研发的成果，及时交流新成就和新经验，并不断提高药理学研究、新药研发和临床合理用药的水平，向中华人民共和国成立70周年献礼，经中国药理学会第十一届常务理事会研究决定，于2019年11月10-13日在北京市召开“中国药理学会第十五次全国学术大会”。本次会议邀请国际药理学联合会（IUPHAR）领导及国内外知名专家、院士和国家有关部门领导到会做大会特邀报告，并组织专题学术论坛和青年英文报告。专题交流主要包括临床药理学、心血管药理学、药物代谢、网络药理学、海洋药物药理学、生殖药理学、教学与科普、肾脏药理学、民族药物生化与分子机制研究及综合交叉药理学等。

目的  为构建野生型和酶活缺失型人乙酰肝素酶（HPA）的慢病毒表达载体，以探讨HPA的酶活性作用和非酶活性作用。方法  根据GV358慢病毒质粒载体序列和HPA基因序列设计用于无缝克隆的引物，HPA 的PCR扩增产物与线性化的GV358质粒载体连接，获得重组慢病毒质粒。将经测序验证的重组慢病毒质粒与包装质粒共转染HEK-293T细胞，收取病毒感染液并感染HEL细胞，利用Western印迹法鉴定HPA过表达效果；利用流式细胞术检测细胞表面硫酸乙酰肝素（HS）的表达量；利用ELISA检测多配体蛋白聚糖1（syndecan-1）的释放量，以验证野生型和酶活缺失型HPA慢病毒表达载体的生物学效应。结果  重组慢病毒质粒测序结果符合预期；Western印迹法检测结果表明，过表达HPA的HEL细胞有明显的HPA蛋白表达；流式细胞术结果显示，过表达野生型HPA的HEL细胞表面HS表达量的几何平均荧光强度（160.0±8.0）明显低于空载体对照细胞（345.0±15.2）（P<0.01）；ELISA结果显示，过表达野生型HPA的HEL细胞培养基中多配体蛋白聚糖1的释放量（59.0±3.8）ng·L-1较空载体对照细胞（32.2±3.9）ng·L-1明显增多（P<0.01）；而过表达酶活缺失型HPA的HEL细胞系细胞表面HS的表达量（353.0±14.0）和培养上清中多配体蛋白聚糖1的释放量（30.9±2.9）ng·L-1则与空载体对照细胞相当。结论  成功构建了野生型和酶活缺失型的HPA慢病毒表达载体，并利用HEL细胞系对野生型和酶活缺失型HPA的生物学效应进行了验证，为研究HPA在机体病理生理过程中的作用机制提供了新的工具。

目的  探究醛酮还原酶（AKR）对致癌物马兜铃酸Ⅰ（ AA-Ⅰ）的硝基还原酶活性及代谢活化反应。方法  ① AA-Ⅰ 0~5 μmol·L^-1处理人诱导肝实质细胞（hiHeps）和RT4细胞24 h，CCK-8法检测细胞活力，计算半数抑制浓度（IC₅₀），测量DNA加合物生成水平。② AKR抑制剂木犀草素（0，5，10和25 μmol·L^-1）+AA-Ⅰ0.2和1.0 μmol·L^-1分别处理hiHeps和RT4细胞24 h，液相色谱-串联质谱（LC-MS/MS）检测DNA加合物水平。③ AKR的小干扰RNA（siAKR） 80 nmol·L^-1孵育hiHeps细胞48 h后，加AA-Ⅰ 1.0 μmol·L^-1处理24 h，RT-qPCR检测AKR基因敲减效率，同时LC-MS/MS考察特定AKR基因敲低对DNA加合物水平的影响。④ 利用500 nmol·L^-1人源AKR重组蛋白AKR1A1和AA-Ⅰ在体外无氧条件下进行孵育，并检测AA-Ⅰ-DNA加合物生成。结果  ① AA-Ⅰ对hiHeps和RT4细胞的IC₅₀分别为1.90和0.42 μmol·L^-1。2个细胞系生成DNA加合物水平存在明显差异（P<0.05）。② 木犀草素≥5 μmol·L^-1能明显抑制2种细胞中AA-Ⅰ-DNA加合物的生成（P<0.05），且在hiHeps细胞中存在一定浓度依赖性（P<0.01，R=0.84）。③ 基因AKR1A1被敲减达80%时，抑制30%~40% AA-Ⅰ-DNA加合物的生成。④ 重组蛋白AKR1A1和AA-Ⅰ体外无氧条件下孵育检测到AA-Ⅰ-DNA加合物的生成，约为每1×107个核苷酸中1个加合物。结论  AKR1A1具有AA-Ⅰ硝基还原酶活性，可将AA-Ⅰ代谢活化并生成DNA加合物，为进一步阐明AA-Ⅰ的致癌机制提供参考。

过去30年，纳米药物递送系统（NDDS）成为与创新药物并驾齐驱且具有广泛应用前景的药物研发方向。然而，对NDDS体内过程基本认知的缺乏、有限的药动学相关研究手段及无法有效支持上游药物构建和下游药理毒理评价，成为了NDDS临床转化的技术瓶颈。脂质纳米药物（LND）具有良好生物相容性，是工业转化最为成功的NDDS。本文围绕LND理化性质（粒径、形状、表面电位）、LND进入体内后表面蛋白冠组成及免疫系统和病理状态等体内微环境对药物吸收、分布、释放的影响进行综述，总结LND体内过程调控机制，介绍基于先进的光谱和质谱技术对生物基质中LND的动态载体粒子/解聚分子比，动态游离/包裹态药物比进行时空分布的解析方法，最后对该研究领域目前存在的问题和未来发展方向进行概括，以期为NDDS体内过程解析研究提供参考。

目的  通过空间转录组技术探索慢性社交挫败应激（CSDS）模型小鼠纹状体转录组的变化，揭示其在抑郁症发生发展中的作用。方法  应用CSDS实验范式建立抑郁样小鼠模型，通过悬尾、强迫游泳、糖水偏爱和社会交互实验分别检测行为绝望、快感缺乏和社交障碍抑郁样指标。选取正常对照小鼠和抑郁样行为明显的CSDS模型小鼠进行纹状体脑区的空间转录组测序，筛选高表达基因，采用DAVID数据库进行KEGG和GO富集分析。结果  CSDS模型小鼠行为绝望、快感缺乏和社交回避行为显著增加（P<0.05，P<0.01）。纹状体空间转录组测序结果显示，正常小鼠筛选得到193个纹状体高表达基因；KEGG和GO分析结果显示，高表达基因与纹状体发育、运动行为和药物成瘾行为调节相关，并与环磷酸腺苷信号通路、环磷酸鸟苷/蛋白激酶G信号通路、钙信号、Ras相关蛋白1和丝裂原活化蛋白激酶信号通路高度相关，同时与γ-氨基丁酸能神经元和多巴胺能神经元突触相关。与正常对照小鼠相比，抑郁样行为明显的CSDS模型小鼠纹状体差异基因298个，高度富集于亨廷顿病、阿尔茨海默病和帕金森病等多种神经退行性疾病相关信号通路。结论  空间转录组技术能够在空间水平揭示正常小鼠和CSDS模型小鼠纹状体脑区的转录组特征，纹状体可能与抑郁导致神经退行性疾病的病理过程相关。

糖酵解与病毒感染性疾病关系密切，且病毒和宿主糖酵解之间的相互作用是多种病毒中存在的共性机制。因此，糖酵解调控可能是重要的抗病毒策略。新型冠状病毒（SARS-CoV-2）感染的流行给人类带来了巨大的灾难，需要从更多不同角度去探寻有效的解决方案。SARS-CoV-2可诱导宿主糖酵解水平升高，而宿主糖酵解水平在 SARS-CoV-2复制和感染中起重要作用，且与病程进展和多种临床症状及并发症相关。对宿主糖酵解与SARS-CoV-2感染相互作用的研究有助于阐明SARS-CoV-2致病机制并促进相关药物研发。本文对SARS-CoV-2感染与宿主糖酵解之间的相互作用进行综述，以期为从代谢调控角度阐明病毒感染与疾病的关系及研究应对措施提供新视角。

阿片类药物在疼痛治疗中发挥重要作用，但其在有效控制各类型急性和慢性疼痛的同时，也带来非医疗目的用药和药物成瘾的风险，造成阿片类药物危机。阿片受体在中枢神经系统广泛分布，介导复杂的生物学效应。阿片类镇痛药物的不良反应如呼吸抑制、依赖和成瘾等严重限制了其临床应用。目前，低成瘾性阿片类镇痛药物研发策略主要包括防滥用新制剂、靶向外周的阿片受体激动剂、阿片受体G蛋白信号通路偏向性激动剂、阿片受体异聚体激动剂和阿片受体多功能配体等，大部分正在进行非临床或临床研究，有一些新制剂药物已经上市。但这些措施在产生镇痛或其他治疗益处的同时，仍在一定程度上保留了传统阿片类镇痛药物的潜在滥用风险和其他不良反应，如何将镇痛作用与成瘾潜能完全分离面临重大挑战。因此，新型低成瘾性阿片类镇痛药物的研发仍需更多努力。