中国药理学与毒理学杂志

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综述

抗肺纤维化药物研究进展

王苑颖, 叶俏

中国药理学与毒理学杂志. 2025, 39(2): 146. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2025.02.008

摘要 (747) PDF全文 (1463)

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随着肺纤维化机制研究的深入，抗肺纤维化药物的研发呈多元化趋势。近10年来，多个抗肺纤维化药物的Ⅱ/Ⅲ期临床试验因疗效不佳而终止，其中7种为单一靶点的单克隆抗体药物。而尼达尼布和吡非尼酮作为多靶点药物成功上市，并展现出良好的临床疗效。已有研究表明，直接靶向转化生长因子β的药物存在安全隐患。因此，目前正在Ⅲ期临床试验的并非直接作用于转化生长因子β信号通路的溶血磷脂酸受体1拮抗剂和磷酸二酯酶4B抑制剂有望成功上市。单一靶点药物亦可能存在疗效不足的风险，因此未来药物开发将更倾向于多靶点、多靶细胞策略，并探索协同作用的多药联合治疗方案。本文系统介绍了国内外抗纤维化药物临床试验进展，为新药研发提供参考。

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中国药理学与毒理学杂志. 2025, 39(3): 0.

摘要 (395) PDF全文 (36)

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综述

褪黑素及其代谢物的定量检测方法和药动学研究进展

王梦冉, 庄笑梅

中国药理学与毒理学杂志. 2025, 39(2): 138. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2025.02.007

摘要 (343) PDF全文 (1960)

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睡眠障碍日益成为严重危害人类健康、阻碍经济发展的社会和民生问题。褪黑素作为内源性激素，在调控昼夜节律中发挥重要作用。研究表明，外源性褪黑素用于治疗失眠障碍前景良好，值得深入研究和开发。由于药动学性质与药效和毒性密切相关，本文对褪黑素及其主要代谢产物的定量分析方法，特别是生物样品前处理方法以及相关液相色谱-串联质谱定量分析方法，外源性褪黑素在体内外的吸收、分布、代谢、排泄及药物-药物相互作用相关研究，以及内源性褪黑素的水平和种属差异展开系统综述，并初步探讨褪黑素的成药性问题与解决策略，旨在为将外源性褪黑素开发成新型调节睡眠药物提供科学依据。

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综述

镇静催眠麻醉类药物诱发呼吸抑制的生物学机制及其对抗策略

陶伟杰, 雍政, 苏瑞斌

中国药理学与毒理学杂志. 2025, 39(6): 453. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2025.08313

摘要 (320) PDF全文 (360)

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临床常用的镇静催眠麻醉类药物（阿片类、苯二氮[草]　[卓]类、氯胺酮、丙泊酚等）普遍存在诱发呼吸抑制的风险，其多靶点作用机制呈现显著异质性。阿片类药物通过激活μ阿片受体抑制延髓呼吸中枢（如前包钦复合体和臂旁核）的节律性活动，并激活G蛋白门控内向整流钾通道及β-抑制蛋白（β-arrestin）信号通路，导致呼吸频率和振幅降低；苯二氮[草]　[卓]类药物通过增强γ-氨基丁酸（GABA）受体介导的抑制性神经传递，降低化学感受器对动脉血二氧化碳分压和动脉血氧分压的敏感性，引发潮气量减少和上气道阻塞；氯胺酮则通过阻断N-甲基-D天冬氨酸受体及间接影响μ阿片受体，抑制呼吸驱动和呼吸肌功能；丙泊酚通过激动GABA_A受体β₃亚基，抑制呼气前神经元活动并松弛上呼吸道肌肉。目前临床上选择使用对应药物的特异性拮抗剂（纳洛酮和氟马西尼）和呼吸兴奋剂（多沙普仑）治疗呼吸抑制，但存在作用时效短、特异性不足等缺陷。针对偏向性μ阿片受体激动剂、靶向星形胶质细胞D-丝氨酸释放通路的新型兴奋剂，以及基于“分子牢笼”技术广谱解毒剂的开发，即在保留镇痛镇静效果的同时精准逆转呼吸抑制成为新研究方向。本文综述镇静催眠麻醉类药物引起呼吸抑制的生物学机制，探讨现有治疗方法的优缺点，并提出未来改善呼吸抑制的新型治疗策略。

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综述

纳米材料对线粒体生物合成的影响及其机制研究进展

徐畅, 杨晓雅, 郭家彬, 李宇杰

中国药理学与毒理学杂志. 2025, 39(2): 129. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2025.02.006

摘要 (292) PDF全文 (610)

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近年来，纳米材料在食品、化工和生物医药等领域广泛应用。纳米材料可通过多种途径暴露于人体，其毒性效应值得高度关注。体内研究证实，纳米材料暴露可导致心、肝、肾、皮肤和神经等多个靶器官毒性，其毒性机制与内质网、溶酶体和线粒体等细胞器改变有关。越来越多研究表明，线粒体是纳米材料毒作用的重要靶位。线粒体生物合成作为维持线粒体稳态的重要机制，在纳米材料诱导细胞毒性的过程中发挥重要作用。本文重点综述了纳米材料对线粒体生物合成影响的研究现状，及其通过诱发氧化应激、破坏钙离子稳态、扰动毒性通路等导致线粒体生物合成功能障碍作用机制，为纳米材料的毒性测试和风险评估提供参考。

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论著

百灵龙枣安神方对环境应激诱导失眠大鼠的睡眠改善作用及其机制

顾永芳, 李劲草, 薛瑞, 李硕, 张杨, 范琼尹, 王艳昕, 张有志

中国药理学与毒理学杂志. 2025, 39(5): 321. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2025.08327

摘要 (286) PDF全文 (372)

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目的探讨百灵龙枣安神方（BLLZ）对环境应激诱导失眠模型大鼠睡眠的改善作用及其机制。方法（1）成分分析：采用超高效液相色谱-质谱法（UPLC-MS）分析BLLZ提取物成分。（2）镇静催眠作用评价：① 小鼠实验：50只ICR小鼠随机分为：正常对照组、BLLZ组（5 、10和20 g·kg^-1）和地西泮组（DZP，3 mg·kg^-1），连续ig给药5 d后，进行戊巴比妥钠翻正反射和自发活动实验；② 大鼠实验：8只SD大鼠植入电极恢复7 d后，采集24 h基线数据。随后采用交叉设计（间隔7 d洗脱期），将大鼠随机分为BLLZ 20 g·kg^-1组和DZP 3 mg·kg^-1组，连续ig给药5 d后采集24 h脑电数据。（3）失眠模型及干预：8只SD大鼠术后恢复7 d，采集6 h（14：00～20：00）基线数据，随后采用3×3交叉设计分为环境应激诱导失眠模型组、模型+BLLZ 20 g·kg^-1组和模型+DZP 3 mg·kg^-1组，连续ig给药5 d后，通过更换笼具（14：00、16：00和18：00）建立环境应激诱导的睡眠障碍模型并监测脑电变化。（4）机制研究：32只SD大鼠随机分为：正常对照组、模型组、模型+BLLZ 20 g·kg^-1组和模型+DZP 3 mg·kg^-1组，连续给药5 d，制备模型后取组织样本，生化试剂盒检测下丘脑中γ-氨基丁酸（GABA）、谷氨酸（Glu）和多巴胺（DA）含量。Western印迹法检测下丘脑中GABAA型受体α1亚基（GABAA1）、节律周期调节蛋白2（PER2）和时钟节律调节蛋白（CLOCK）表达水平。结果 ① 与正常对照组相比，BLLZ组10和20 g·kg^-1和DZP组小鼠睡眠潜伏期显著缩短，BLLZ 20 g·kg^-1组和DZP组小鼠自主活动显著降低；BLLZ 20 g·kg^-1显著增加了正常大鼠总睡眠时间及慢波睡眠时间和平均长度，显著减少清醒时间；② 与基线相比，模型组大鼠总睡眠时间和慢波睡眠时间显著减少，清醒时间显著增加。③ 与模型组相比，模型+BLLZ组和模型+DZP组总睡眠和慢波睡眠时间显著增加，清醒时间显著缩短。④ 与正常对照组相比，模型组Glu/GABA比值、DA含量和CLOCK蛋白表达显著增加，GABAA1和PER2蛋白表达显著降低；与模型组相比，模型+BLLZ组和模型+DZP组 Glu/GABA比值、DA含量和CLOCK蛋白表达显著降低，GABAA1和PER2表达均显著增加。结论 BLLZ具有镇静催眠作用，通过增加慢波睡眠平均时间来延长慢波睡眠总时间，进一步增加总睡眠时间，达到改善环境应激诱导失眠的目的，其机制可能与下调Glu/GABA比值及DA含量，增强GABAA1表达及调节下丘脑核心时钟蛋白表达有关。

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综述

肢端黑色素瘤免疫治疗现状及研究进展

刘羽嘉, 邹征云

中国药理学与毒理学杂志. 2025, 39(3): 233. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2025.03.009

摘要 (261) PDF全文 (353)

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肢端黑色素瘤（AM）是黑色素瘤的一种特殊亚型，具有高度侵袭性、转移性和不良预后的特点。晚期AM的发病机制和治疗方法与其他亚型黑色素瘤存在很大差异，关注也相对较少。AM具有高度异质性和低肿瘤突变负荷。AM患者中鼠类肉瘤病毒同源基因B1（braf）、神经母细胞瘤RAS病毒同源基因（nras）和端粒酶逆转录酶（tert）启动子的突变发生率均远低于皮肤黑色素瘤、这使得大部分患者无法从原癌基因丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶抑制剂等治疗中获益。肿瘤浸润淋巴细胞减少导致的免疫原性降低，也导致抗程序性死亡受体1和抗细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4等检查点抑制剂对AM的疗效较差。随着受体酪氨酸激酶、细胞周期蛋白依赖性激酶等靶点的发现，以及V结构域免疫球蛋白抑制物、腺苷A2A受体、T细胞免疫球蛋白和ITIM结构域、T细胞免疫球蛋白和黏蛋白结构域3等新型免疫检查点走入视野，为未来提高部分AM患者的生存率带来了新的措施。目前多种治疗AM的方式在临床研究探索阶段，除小分子靶向药物、免疫检查点抑制剂和调节肿瘤微环境等药物外，结合新一代细胞疗法、溶瘤病毒疗法、治疗性疫苗的组合疗法成为当前研究主流。根据每位患者肿瘤独特设计的mRNA肿瘤疫苗的临床试验成功为患者带来了巨大的获益预期，抗体药物偶联物疗法和放射性核素偶联药物等也有望显著改善AM患者的预后。本文主要对AM的细胞免疫特征、突变图谱和肿瘤微环境及AM治疗现状和进展进行综述，以期使AM患者获得更多临床受益。

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论著

人参皂苷靶向P糖蛋白增强紫杉醇对结肠癌细胞抑制作用

朱晓慧, 赵媛媛, 李南熹, 郭金南, 田云飞, 翟慧婷, 王珊珊, 杨德宣, 窦桂芳, 冯素香, 孟志云

中国药理学与毒理学杂志. 2025, 39(2): 89. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2025.02.002

摘要 (260) PDF全文 (209)

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目的探讨人参皂苷类P糖蛋白（P-gp）底物与紫杉醇联用对结肠癌Caco-2细胞增殖和迁移能力的影响。方法采用生物层干涉技术检测人参皂苷与P-gp的亲和力常数；采用网络分子对接预测人参皂苷与P-gp的亲合力；Caco-2细胞分为紫杉醇（0，6.25，12.5，25，50，100和200 mg·L^-1）组、人参皂苷Rg3 （0，6.25，12.5，25，50，100和200 mg·L^-1）组及紫杉醇（5 mg·L^-1）+人参皂苷Rg3（0，25，50，100和200 mg·L^-1）组，分别与相应浓度化合物于37 ℃孵育48 h后，MTT法检测Caco-2细胞增殖抑制率，用“一带一线”法定量评价两药联用的相互作用；Caco-2细胞分为细胞对照组、紫杉醇 5 mg·L^-1 组、人参皂苷Rg3 50和100 mg·L^-1组及紫杉醇 5 mg·L^-1+人参皂苷Rg3 50和100 mg·L^-1组，分别与相应浓度化合物于37 ℃孵育24 h后，分别采用集落实验及Transwell迁移实验检测细胞增殖和迁移能力；Caco-2细胞分为细胞对照组、奎尼丁12.5 mg·L^-1组及人参皂苷Rg3 6.25和12.5 mg·L^-1组，分别与相应浓度化合物于37 ℃孵育4 h后，采用 ELISA检测P-gp及总蛋白表达量。结果人参皂苷Rb1，Rg3和Rg5与P-gp的亲和力常数均小于10^-3 mol·L^-1，人参皂苷CK与P-gp的亲和力常数是10^-2 mol·L^-1，人参皂苷Re与P-gp没有典型的结合解离曲线；人参皂苷Rg3，Rg5与P-gp的亲合力绝对值分别为8.5 和7.6 kcal·mol^-1；人参皂苷Rg3与紫杉醇（5 mg·L^-1）联用通过协同及相加的方式抑制结肠癌细胞增殖，其中协同效应的剂量范围是[0+5， 43.15+5] mg·L^-1和[164.51+5，200+5] mg·L^-1，相加效应剂量的范围是[43.15+5，164.51+5] mg·L^-1；与紫杉醇单用相比，两药联用后Caco-2细胞的增殖与迁移能力显著降低（均P<0.01）；与细胞对照组相比，人参皂苷Rg3 6.25和12.5 mg·L^-1组及奎尼丁12.5 mg·L^-1组细胞总蛋白和P-gp表达量均显著降低（P<0.05）。结论人参皂苷通过与P-gp结合并抑制其活性，与紫杉醇协同降低Caco-2细胞的增殖和迁移能力。人参皂苷与紫杉醇联用增强了紫杉醇抑制Caco-2细胞的敏感性。两物质联合使用有望达到比单用紫杉醇更好的抗癌效果。

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论著

基于食蟹猴体内药动学的PD-1单抗GLS-010的人体药动学特征预测研究

徐艳军, 韩子军, 王靓, 杨芳, 娄蓓蕾, 闫少羽, 朱吉满, 白莉惠, 高勇

中国药理学与毒理学杂志. 2025, 39(2): 109. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2025.02.004

摘要 (247) PDF全文 (246)

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目的采用新型程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）单抗（GLS-010）在食蟹猴体内的药动学（PK）数据构建群体药动学（PopPK）模型，预测GLS-010在人体的PK特征。方法食蟹猴58只，其中18只食蟹猴随机分为3组，分别单次静脉滴注GLS-010 2，6和18 mg·kg^-1，其余40只食蟹猴随机分为4组，分别多次静脉滴注给予GLS-010 0，5，25和100 mg·kg^-1，每周1次（qw），连续5次。分别于给药前和给药后进行血样采集，采用ELISA检测食蟹猴血清GLS-010浓度，超敏电化学发光法测定食蟹猴血清中抗药抗体（ADA）浓度，获得GLS-010在食蟹猴体内的PK数据，绘制GLS-010在食蟹猴体内的药-时曲线，并通过非房室分析进行PopPK模型的构建，通过拟合优度图和可视化预测检验进行评价，运用构建的PopPK模型进行人体PK特征的预测，最后与实际Ⅰ期临床研究结果进行比较验证。结果构建的PopPK模型预测PK的结果与实际Ⅰ期临床研究结果具有较高的一致性，能较好地预测 GLS-010在1 mg·kg^-1每2周1次（q2w），4 mg·kg^-1（q2w），240 mg （q2w），240 mg 每3周1次（q3w）和10 mg·kg^-1（q2w）给药模式下的人体PK特征，预测的GLS-010最大血药浓度（C_max）分别为24.8，99.1，85.0，85.0和247.8 mg·L^-1，药物浓度-时间曲线下面积AUC_0-336 h分别为4 902.0，20 060.0，17 147.7，22 145.7 （AUC_0-504 h）和50 817.6 mg·h·L^-1。相应给药模式下的安全范围比分别为47.3，11.6，13.5，10.5和4.6。在预测的C_max、平均血药浓度（C_avg）和最小血药浓度（C_min）下稳态受体占有率（RO_ss）分别为38.8%，72.7%，69.4%，64.1%，87.2%；29.1%，63.8%，60.0%，49.8%，82.1%；21.9%，55.5%，51.3%，36.3%，76.7%。结论该PopPK模型能较好预测不同给药模式下GLS-010的人体PK特征，与实际Ⅰ期临床研究结果一致性较高，可为首次人体研究安全有效剂量的选择提供参考依据。

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综述

《中华人民共和国药典》2025版有毒中药肝毒性研究进展

徐麟, 黄秋玉, 颜冬梅

中国药理学与毒理学杂志. 2025, 39(9): 689. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2025.07963

摘要 (246) PDF全文 (82)

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有毒中药作为一类特殊的中药，在疾病治疗过程发挥“毒药攻邪，屡起沉疴”之效，但同时也具有“为害非轻”的安全问题。在提高临床疗效的同时，如何安全合理应用有毒中药是该类药物的研究重点。本文就2025版《中华人民共和国药典》（一部）收载的有毒中药的肝毒性作用机制、研究现状、常用解毒方法和使用中存在的问题进行综述，以期为该类有毒中药在临床的安全合理应用提供参考。

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论著

基于微透析技术的连续性肾脏替代治疗脓毒症兔模型美罗培南药代动力学/药效学研究

邵莹, 王丹

中国药理学与毒理学杂志. 2025, 39(3): 199. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2025.03.005

摘要 (232) PDF全文 (434)

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目的研究美罗培南在兔血浆、肺、肌肉和皮肤组织药代动力学/药效学（PK/PD），探讨脓毒症和连续性肾脏替代治疗（CRRT）对美罗培南PK/PD靶值达标率（PTA）的影响。方法 24只新西兰大白兔随机分为4组，分别为脓毒症行CRRT组、脓毒症组、正常行CRRT组和正常对照组，采用盲肠结扎穿刺法建立脓毒症模型，造模成功后6 h，模拟人体给药剂量1 g，换算为兔的给药剂量〔（1 000/60）×3.27〕为54.5 mg·kg^-1，各组通过自动输液泵静脉输液给药0.5 h，行CRRT组在开始给药的同时行CRRT治疗，采用微透析技术分别收集各组4部位0~480 min的微透析样本，每隔30 min收集1次，采用液相色谱-串联质谱（LC-MS/MS）测定美罗培南浓度，绘制浓度-时间曲线，计算曲线下面积（AUC）、达峰时间（T_max）、半衰期（t_1/2）和最大药物浓度（C_max）等。应用蒙特卡洛模拟（MCS）结合最低抑菌浓度（MIC）和PK参数分析美罗培南在不同组织的PTA。以给药间隔内游离药物浓度［f］超过4倍MIC的时间百分比>40%（%fT>4MIC>40%）和C_max/MIC值>4为药效学目标进行研究。结果与正常对照组比较，脓毒症组皮肤组织各项PK参数无显著性变化，其他组织C_max均显著减低。与脓毒症组比较，脓毒症行CRRT组血浆和皮肤组织浓度-时间曲线AUC显著升高，肺和肌肉组织AUC显著降低（P<0.01）。以%fT>4MIC>40%为目标值，MIC=1 mg·L^-1时，脓毒症行CRRT组血浆和皮肤，正常行CRRT组肌肉，以及正常对照组肺、肌肉和皮肤组织，PTA>90%；MIC=2 mg·L^-1时，脓毒症行 CRRT组皮肤和正常对照组肺组织，PTA>90%；MIC=4 mg·L^-1时，所有组织PTA均<90%。MIC为1、2或4 mg·L^-1，所有组织C_max/MIC>4的概率均>90%。正常对照组各组织PTA与C_max和AUC大小无关联；除MIC=4 mg·L^-1时皮肤组织，脓毒症组各组织PTA均随C_max降低而降低；脓毒症行CRRT组血浆和皮肤组织PTA随AUC升高而升高，肌肉组织PTA随AUC降低而降低，肺组织除MIC=1 mg·L^-1，PTA均随AUC降低而降低。结论脓毒症对美罗培南在皮肤组织分布影响较小；脓毒症使美罗培南在各组织药效降低，脓毒症行CRRT可使血浆和皮肤组织药效提高；微透析探针采集样本的方法准确可靠，可用于辅助指导用药监测。

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论著

熊果酸对四氯化碳致小鼠急性肝损伤的改善作用

李汉伟, 赵晖, 宋亚刚, 朱平生, 苗明三, 乔靖怡

中国药理学与毒理学杂志. 2025, 39(3): 191. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2025.03.004

摘要 (228) PDF全文 (337)

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目的探索熊果酸对四氯化碳诱导小鼠急性肝损伤的改善作用及多光谱光声层析成像（MSOT）技术对肝组织进行特征结构和功能成像的可行性。方法昆明小鼠随机分为正常对照组、模型组、模型+熊果酸30 和60 mg·kg^-1组、模型+联苯双酯5.625 mg·kg^-1组，每组14只。各给药组连续ig给予相应药物7 d，每天1次。末次给药后除正常对照组外，其他各组小鼠ip给予0.2 %四氯化碳橄榄油溶液制备急性肝损伤模型。于造模24 h后，各组取8只小鼠，称重，取血，取肝，并计算肝指数。制备肝组织匀浆，试剂盒微板法测定小鼠血清中谷丙转氨酶（GPT）、谷草转氨酶（GOT）水平以及肝组织超氧化物歧化酶（SOD）活性和丙二醛（MDA）含量；ELISA法检测血清中酶学指标α-谷胱甘肽S转移酶（α-GST）水平；HE染色观察小鼠肝组织病理变化。各组剩余6只小鼠采用MSOT技术对肝组织进行特征结构和功能成像，分析小鼠肝氧合血红蛋白（HbO₂）和脱氧血红蛋白（Hb），计算血氧饱和度，并通过分析吲哚氰绿（ICG）肝内分布判断肝损伤程度。结果与正常对照组相比，模型组小鼠血清中GPT、GOT和α-GST水平及肝组织中MDA含量以及肝指数显著升高，肝组织中SOD活性显著降低。与模型组相比，模型+熊果酸30和60 mg·kg^-1组及模型+联苯双酯5.625 mg·kg^-1组小鼠肝指数、GPT、GOT和α-GST水平及MDA 含量显著降低，SOD活性显著升高。模型组小鼠肝细胞出现明显的脂肪变性和肝细胞坏死以及炎症细胞浸润，熊果酸和BF可明显减轻小鼠肝细胞的病变程度，脂肪变性明显减轻。MSOT成像显示，模型组小鼠肝组织中HbO₂水平及血氧饱和度显著降低，Hb水平显著升高，模型+熊果酸30 和60 mg·kg^-1组及模型+联苯双酯5.625 mg·kg^-1组小鼠HbO₂水平显著升高，Hb水平显著降低，血氧饱和度显著升高，减轻肝细胞损伤后ICG染料探针肝内蓄积。结论熊果酸对四氯化碳所致的小鼠肝损伤具有一定的保护作用，其机制可能与抑制氧化应激有关，MSOT成像分析发现熊果酸能够升高小鼠肝脏血氧饱和度，改善ICG代谢，减轻肝坏死。

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论著

γ-银环蛇毒素致小鼠呼吸障碍机制

霍明洋, 陈为, 赵娜, 孙成彪, 董明鑫, 王燕, 许娜, 刘文森

中国药理学与毒理学杂志. 2025, 39(2): 118. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2025.02.005

摘要 (227) PDF全文 (285)

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目的探究γ-银环蛇毒素（γ-BGT）致小鼠呼吸障碍作用及其可能机制。方法 ① 6只雄性昆明小鼠麻醉后行气管插管术，记录呼吸频率，呼吸稳定后iv给予γ-BGT 6 mg·kg^-1，出现呼吸频率降低后iv给予尼可刹米12.5 mg·kg^-1。采用BL420信号采集与处理系统检测小鼠呼吸频率。② 雄性昆明小鼠随机分为正常对照组（生理盐水，ip）、γ-BGT 组（6 mg·kg^-1，ip）、γ-BGT+尼可刹米组（ip给予 γ-BGT 6 mg·kg^-1，当小鼠出现呼吸浅慢和腹式呼吸加强时，ip给予尼可刹米12.5 mg·kg^-1）。ELISA法检测延髓组织中谷氨酸（Glu）、γ-氨基丁酸（GABA）含量。Western 印迹法检测延髓组织中谷氨酸脱羧酶65（GAD65）、GAD67蛋白表达水平。③ 体外培养原代小鼠延髓神经元，并分为细胞对照组、γ-BGT 组、氯贝胆碱组、加拉碘铵组、γ-BGT+H-89组、γ-BGT+Y-27632组。γ-BGT 组、氯贝胆碱组、加拉碘铵组分别用γ-BGT40 mg·L^-1、氯贝胆碱100 mmol·L^-1、加拉碘铵 100 mmol·L^-1孵育4 h，γ-BGT+H-89组、γ-BGT+Y-27632组加入γ-BGT 40 mg·L^-1预处理4 h后，分别更换蛋白激酶A（PKA）抑制剂 H-89 50 mmol·L^-1、Ca²⁺通道抑制剂Y-27632 50 mmol·L^-1继续孵育2 h。ELISA检测原代小鼠延髓神经元内Glu、GABA、环磷酸腺苷（cAMP）含量和钙蛋白酶水平。Western印迹法检测原代小鼠延髓神经元内GAD65、GAD67蛋白表达水平及 PKA磷酸化水平。Fluo-4 荧光探针检测原代小鼠延髓神经元内Ca²⁺水平。结果 ① 与正常对照组比较，γ-BGT组小鼠呼吸频率显著降低（P<0.05），γ-BGT+尼可刹米组呼吸频率显著回升（P<0.05）。② 与正常对照组比较，γ-BGT组Glu含量显著降低（P<0.05），GABA含量显著升高（P<0.05），Glu/GABA 比值显著降低；GAD65和GAD67蛋白表达水平显著升高（P<0.05）。与γ-BGT组比较，γ-BGT+尼可刹米组Glu含量显著升高（P<0.05）、GABA含量显著降低（P<0.05），Glu/GABA 比值显著升高；GAD65和GAD67蛋白表达水平显著降低（P<0.05）。③与细胞对照组比较，γ-BGT组Glu含量显著降低（P<0.05），GABA含量显著升高（P<0.05），Glu/GABA 比值显著降低；GAD65和GAD67蛋白表达水平显著升高（P<0.05）；cAMP含量显著升高（P<0.05），PKA磷酸化水平显著升高（P<0.05），Ca²⁺水平和钙蛋白酶活性显著升高（P<0.05）。与γ-BGT组比较，加拉碘铵组Glu，GABA，Glu/GABA比值和GAD表达水平等方面均呈现相似的变化趋势；γ-BGT+Y-27632组钙蛋白酶活性显著降低（P<0.05），GAD65和GAD67蛋白表达显著降低（P<0.05）；γ-BGT+H-89组Ca²⁺水平和钙蛋白酶活性显著降低（P<0.05）。结论 γ-BGT中毒可导致小鼠呼吸障碍，其机制与γ-BGT通过拮抗延髓神经元M2毒蕈碱乙酰胆碱受体激活cAMP/PKA信号通路，引起细胞内Ca²⁺水平升高，使GAD表达增加和活性增强，导致延髓Glu和GABA含量失衡有关。

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论著

羟基酪醇对H₂O₂诱导的小鼠软骨细胞损伤的改善作用及机制

于海超, 王文超, 段君昭, 王华, 张雪松

中国药理学与毒理学杂志. 2025, 39(3): 183. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2025.03.003

摘要 (223) PDF全文 (243)

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目的探讨羟基酪醇（HT）对氧化应激诱导的小鼠软骨细胞损伤的改善作用及其机制。方法将HT 0~400 μmol·L^-1与小鼠软骨细胞共同孵育24 h，CCK-8法检测细胞存活率。用H₂O₂ 200 μmol·L-1制备氧化应激软骨细胞模型，设细胞对照组、H₂O₂组及H₂O₂+HT 10、50和250 μmol·L^-1组，共培养24 h后用实时荧光定量PCR检测小鼠软骨细胞中白细胞介素6（IL-6）、环氧合酶2（COX-2）、前列腺素E₂（PGE₂）、诱导型一氧化氮合酶（iNOS）、基质金属蛋白酶3（MMP-3）、MMP-13、含Ⅰ型血小板结合蛋白基序的解聚蛋白样金属蛋白酶4（ADAMTS-4）、ADAMTS-5、SRY-box转录因子9（SOX-9）和聚集蛋白聚糖（ACAN）mRNA表达水平，2，7-二氯荧光素二乙酸酯（DCFH-DA）染色检测小鼠软骨细胞内活性氧（ROS）水平，JC-1染色检测线粒体膜电位；或共培养48 h后用Western印迹法检测小鼠软骨细胞中iNOS、COX-2、MMP-13和Ⅱ型胶原（Col-2）蛋白表达水平。结果 HT浓度≤350 μmol·L^-1时对小鼠软骨细胞存活率无明显影响。与细胞对照组相比，处理24 h后，H₂O₂组小鼠软骨细胞中IL-6、COX-2、PGE2、iNOS、MMP-3、MMP-13、ADAMTS-4和ADAMTS-5 mRNA水平显著升高，SOX-9和ACAN mRNA水平显著降低，ROS水平显著升高，线粒体膜电位显著降低。与H₂O₂组相比，H₂O₂+HT 10、50和250 μmol·L^-1组IL-6、COX-2、PGE2、iNOS、MMP-3、MMP-13、ADAMTS-4和ADAMTS-5 mRNA水平显著降低，SOX-9和ACAN mRNA水平显著升高，ROS水平显著降低，H₂O₂+HT 50和250 μmol·L^-1组线粒体膜电位显著升高。处理48 h后，与细胞对照组相比， H₂O₂组小鼠软骨细胞中iNOS、COX-2和MMP-13蛋白表达升高，Col-2蛋白表达降低；与H₂O₂组相比，H₂O₂+HT 10、50和250 μmol·L^-1组小鼠软骨细胞中iNOS、COX-2和MMP-13蛋白表达降低，H₂O₂+HT 50和250 μmol·L^-1组Col-2蛋白表达升高。结论 HT可改善H₂O₂诱导的软骨细胞损伤，其机制可能与降低软骨细胞内ROS水平、缓解线粒体膜电位降低、抑制炎症细胞因子表达并抑制促分解代谢、促进促合成代谢有关。

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综述

间充质干细胞治疗产品申报进展及成药性挑战

韩冬梅, 周菂, 张毅, 魏开坤

中国药理学与毒理学杂志. 2025, 39(4): 296. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2025.04.007

摘要 (219) PDF全文 (280)

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人间充质干细胞因具有来源广泛、无伦理限制、免疫豁免等优势和治疗潜力，成为细胞类产品开发的热点方向，但真正成药过程中存在诸多挑战。基于当下中国监管法规框架，在药品研发和审评方面，间充质干细胞治疗产品从“干细胞移植技术”向“干细胞治疗药品”转化中面临许多问题，特别是来源异质性、差异化生产工艺、质量表征等使研发和监管面临挑战。本文聚焦MSC治疗产品成药性相关研究进展，针对MSC治疗产品在国内外的注册申报现状以及成药性面临的风险与挑战进行综述，并基于技术审评角度探讨克服这些障碍和转化应用的策略，提出相关建议和对策，以期促进此类产品的研发和申报。

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论著

次级视觉皮质N-甲基-D-天冬氨酸受体对甲基苯丙胺诱发情境关联学习记忆的影响

孙楚, 曹丹旎, 宋睿, 李锦

中国药理学与毒理学杂志. 2025, 39(3): 161. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2025.03.001

摘要 (210) PDF全文 (267)

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目的研究次级视觉皮质（V2）脑区N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体对甲基苯丙胺情境关联学习记忆的影响。方法以雄性C57BL/6J小鼠为研究对象，采用小鼠条件性位置偏爱（CPP）实验，分别观察形成期伴随V2脑区微注射、表达期测试前单次V2脑区微注射、小剂量甲基苯丙胺（0.5 mg∙kg-1，ip）或环境线索点燃期测试前单次V2脑区微注射NMDA 受体选择性拮抗剂 D-AP5（双侧各0.5 μg）后小鼠CPP得分，评价NMDA受体对甲基苯丙胺诱发CPP 效应形成、表达和唤起的影响。结果与溶剂对照组相比，小鼠CPP形成期伴随甲基苯丙胺训练V2 脑区微注射D-AP5（双侧各0.5 μg）对CPP得分无显著抑制作用，表达期测试前单次V2脑区微注射D-AP5（双侧各0.5 μg）对CPP得分无明显抑制作用，小剂量甲基苯丙胺（0.5 mg∙kg^-1，ip）点燃期测试前单次V2脑区微注射D-AP5（双侧各0.5 μg）对CPP得分无明显抑制作用，环境线索点燃期测试前单次V2脑区微注射D-AP5（双侧各0.5 μg）对CPP得分无明显抑制作用。结论 V2 脑区 NMDA 受体不参与甲基苯丙胺情境关联学习记忆的形成、表达和唤起。

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论著

柴陷花参汤通过TLR4/NF-κB通路改善脂多糖诱导的急性肺损伤

苏贵新, 黄雨龙, 李长伟, 杨郁, 张杨, 薛瑞, 李硕, 张有志

中国药理学与毒理学杂志. 2025, 39(9): 651. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2025.08397

摘要 (206) PDF全文 (44)

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目的探究柴陷花参汤（CXHSD）改善脂多糖（LPS）诱导的小鼠急性肺损伤（ALI）的作用及机制。方法超高效液相色谱-质谱分析CXHSD提取物成分。网络药理学预测CXHSD治疗ALI潜在成分和靶点。① 动物实验：将小鼠随机分为正常对照组、模型组、模型+地塞米松（DEX）组（前5 d ig给予生理盐水，第6和7 d ig给予DEX 4 mg·kg^-1）、模型+CXHSD 10和 20 g·kg^-1组（ig给药1 d 1次，连续 7 d）。除正常对照组外，其余各组第 6 d给药1 h后，气管滴注 LPS 诱导ALI模型。造模24 h后收集肺组织，计算小鼠肺组织湿/干重比，HE染色观察肺组织病理变化，ELISA检测肺组织中髓过氧化物酶（MPO）活性及肺组织与血清中肿瘤坏死因子α（TNF-α）、白细胞介素1β（IL-1β）和IL-6水平，BCA法检测肺泡灌洗液（BALF）中总蛋白浓度；Western印迹法检测肺组织中Toll样受体4（TLR4）、髓样分化因子88（MyD88）、闭锁小带蛋白1（ZO-1）和闭合蛋白（occludin）表达水平及核因子κB p65（NF-κB p65）磷酸化水平。② 细胞实验：将RAW264.7细胞分为细胞对照组、LPS 1 mg·L^-1组、LPS 1 mg·L^-1+DEX 1 mg·L^-1组、LPS 1 mg·L^-1+CXHSD 50、100和200 mg·L^-1组，各组加入相应药物培养24 h后，ELISA检测细胞上清中TNF-α、IL-1β和IL-6水平，硝酸酶还原法检测一氧化氮（NO）含量。结果网络药理学分析表明，CXHSD可能通过NF-κB通路发挥改善ALI作用。① 与正常对照组相比，模型组小鼠肺组织湿/干重比显著升高，肺泡壁增厚、炎性浸润以及肺泡充血损伤加重；肺组织中MPO水平、肺组织与血清中TNF-α、IL-1β和IL-6水平及BALF中总蛋白浓度显著升高；肺组织中TLR4和MyD88蛋白表达水平及NF-κB p65蛋白磷酸化水平显著升高，闭合蛋白和ZO-1表达显著降低。与模型组比较，模型+CXHSD 10和 20 g·kg^-1组小鼠肺泡壁增厚、炎性浸润以及肺泡充血病理损伤减轻；肺组织中MPO水平、肺组织和血清中TNF-α、IL-1β和IL-6水平及BALF中总蛋白浓度显著降低；肺组织中TLR4、MyD88、表达水平及NF-κB p65磷酸化水平降低，闭合蛋白和ZO-1表达增多。② 与细胞对照组相比，LPS组RAW264.7细胞上清液中TNF-α、IL-1β、IL-6水平和NO含量显著升高；与LPS组相比，除LPS+CXHSD 100 mg·L^-1组RAW264.7细胞上清中TNF-α水平无显著差异，LPS+CXHSD其他组TNF-α、IL-1β、IL-6水平和NO含量显著降低。结论 CXHSD能有效改善LPS诱导的ALI，其机制可能与下调TLR4/NF-κB信号通路有关。

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论著

眶额叶皮质-背内侧纹状体神经环路对成瘾易感小鼠成瘾动机的调控作用

朱慧敏, 寸兴芳, 吴宁, 李锦, 宋睿

中国药理学与毒理学杂志. 2025, 39(8): 561. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2025.08325

摘要 (201) PDF全文 (86)

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目的探索参与调控药物成瘾易感小鼠强烈用药动机的神经环路，为药物成瘾的干预治疗提供新思路。方法建立海洛因间歇性自身给药模型，根据用药形成期的获药次数、有效踏板数和累进比率给药断点数等参数，将用药小鼠分为易感、不易感及未习得自身给药3种表型；在累进比率给药程序中，采用化学遗传学技术特异性干预眶额叶皮质（OFC）至背内侧纹状体（DMS）神经投射，检测对3种表型小鼠用药动机的影响。结果特异性抑制OFC-DMS神经环路可显著降低易感小鼠的累进比率给药断点数，而对不易感及未习得自身给药2种表型的小鼠无显著影响；相反，特异性激活此环路，易感小鼠的累进比率给药断点数显著增加，对不易感及未习得自身给药2种表型的小鼠无显著影响。结论 OFC-DMS 神经环路特异性参与了成瘾易感小鼠用药动机的调控，而对不易感和未习得自身给药的小鼠无显著影响。

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论著

钾通道Kv1.3介导创伤性脑损伤后神经功能障碍及神经炎症

陈星星, 陈正薰, 张蝶, 江浩鹏, 陶杰, 汤乐乐, 袁易

中国药理学与毒理学杂志. 2025, 39(6): 401. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2025.07985

摘要 (196) PDF全文 (157)

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目的探讨钾通道Kv1.3敲除对C57BL/6小鼠创伤性脑损伤（TBI）后神经功能障碍及神经炎症的影响。方法 C57BL/6小鼠和纯合Kv1.3基因敲除（Kv1.3 KO）C57BL/6小鼠采用经典的控制性皮质撞击模型构建小鼠TBI模型，设置假手术组、C57BL/6小鼠TBI模型组（TBI组）和Kv1.3 KO C57BL/6小鼠TBI模型组（TBI+Kv1.3 KO 组）。造模1、2和3周，实时荧光定量PCR测定海马组织Kv1.3、白细胞介素1β（IL-1β）、IL-6、肿瘤坏死因子α（TNF-α）和IL-10 mRNA表达水平。造模1和3周，Western印迹检测海马组织Kv1.3蛋白表达水平；造模3周，Western印迹检测海马组织IL-1β、IL-6、TNF-α和IL-10蛋白表达水平；造模3周，免疫荧光法测定海马区小胶质细胞标志物离子钙结合衔接蛋白1（IBA1）分别与Kv1.3、IL-1β和TNF-α共标的细胞数；造模3周，膜片钳记录原代小胶质细胞Kv1.3通道电流。造模1和3周，通过行为学神经功能损伤评分（NSS）、爬杆和滚轮实验考察TBI小鼠的运动功能；造模3周，开放场、Morris水迷宫和Y迷宫实验考察TBI小鼠的认知功能。结果与假手术组比较，造模1、2和3周，TBI组海马组织Kv1.3和IL-1β mRNA表达水平显著升高，TNF-α mRNA的表达水平仅在造模2和3周后明显升高，而IL-6和IL-10 mRNA表达水平无明显变化；造模1和3周，TBI组海马组织Kv1.3蛋白表达水平显著升高；造模3周，TBI组海马组织IL-1β和TNF-α蛋白表达水平显著升高，IL-6和IL-10蛋白表达水平无明显变化；造模3周，TBI组原代小胶质细胞Kv1.3电流密度显著升高。造模3周，TBI组海马区小胶质细胞标志物IBA1分别与Kv1.3、IL-1β和TNF-α共标细胞数均显著高于假手术组。与假手术组相比，造模1和3周，TBI组小鼠NSS得分显著升高、小鼠完全掉头成功率显著降低及爬至杆底的时间显著增加；造模3周，TBI组小鼠在开放场中活动的总距离、在开放场中间区域的活动时间、穿越平台次数、在目标象限活动的时间以及自发交替率均显著减少。与TBI组相比，造模1和3周，TBI+Kv1.3 KO组小鼠NSS得分显著降低、小鼠完全掉头成功率显著升高及爬至杆底的时间明显降低；造模3周，TBI+Kv1.3 KO组小鼠在滚轴上持续跑动所坚持的时间、在开放场中活动的总距离、在中央区域停留时间、穿越平台次数、在目标象限活动时间以及自发交替率均显著增加。造模1和3周，与TBI组相比，TBI+Kv1.3 KO组小鼠海马组织中炎症因子IL-1β和TNF-α的mRNA表达水平显著降低。结论钾通道Kv1.3敲除可缓解TBI后C57BL/6小鼠的神经功能障碍和神经炎症。

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综述

迷走神经在神经精神系统疾病治疗研究中的进展

倪寒, 贺杜鹃, 段婧瑶, 陈爱兵, 张黎明

中国药理学与毒理学杂志. 2025, 39(3): 224. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2025.03.008

摘要 (195) PDF全文 (309)

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迷走神经作为脑神经中行程最长、分布最广的一对神经，参与多个系统和器官功能的调节。近年来研究发现，迷走神经可能通过调节神经递质（如去甲肾上腺素、5-羟色胺、γ-氨基丁酸和乙酰胆碱等）释放、免疫系统和肠-脑轴等，参与多种神经精神系统疾病的发生。本文重点就迷走神经对神经递质、免疫系统功能和肠-脑轴等的调节机制以及迷走神经刺激在癫痫、抑郁症、焦虑障碍等神经精神系统疾病的治疗进展进行综述。

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论著

高原低氧环境下仿野生黄芪和平栽黄芪水提物的抗疲劳作用及机制

朱云峰, 边祥雨, 常燕云, 姚站馨, 李爱平, 高蔚娜

中国药理学与毒理学杂志. 2025, 39(4): 241. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2025.04.001

摘要 (195) PDF全文 (331)

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目的探究仿野生黄芪和平栽黄芪水提物在模拟高原低压低氧环境下的抗疲劳作用及其相关机制。方法 ① 将56只雄性昆明小鼠随机分为低氧游泳对照（HSC）组、仿野生黄芪水提物（IWA）430、860和1 720 mg·kg^-1组和平栽黄芪水提物（CA）463、925和1 850 mg·kg^-1组，ig给药，每天1次，连续15 d。每3 d记录小鼠体重。给药15 d后，各组在低压氧舱（模拟4 000 m海拔高度）内负重游泳，记录力竭游泳时间，筛选最佳给药剂量。② 将50只雄性昆明小鼠随机分为常氧对照（NC）组、低氧对照（HC）组、HSC组、IWA 860 mg·kg^-1和CA 925 mg·kg^-1组，ig给药，每天1次，连续15 d。每3 d记录小鼠体重。给药15 d后，HSC组、IWA 860组和CA 925 mg·kg^-1组分别在低压氧舱内进行90 min非负重游泳，进行肌力测定。HE染色观察肝组织和腓肠肌组织病理变化；采用试剂盒测定血清中尿素氮（BUN）、血糖（BG）和乳酸（LA）含量及肝和骨骼肌中谷胱甘肽（GSH）、谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-Px）、丙二醛（MDA）、超氧化物歧化酶（SOD）、肝糖原（LG）和肌糖原（MG）含量以及骨骼肌组织中总抗氧化能力（T-AOC）和活性氧（ROS）含量；高效液相色谱法测定骨骼肌组织中牛磺酸和亚牛磺酸含量；ELISA法检测肝组织半胱氨酸亚磺酸脱羧酶（CSAD）含量；Western印迹法检测骨骼肌组织磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）、蛋白激酶B（Akt）、核因子E2相关因子2（Nrf2）和血红素加氧酶1（HO-1）蛋白表达水平。结果 ① 与HSC组相比，IWA 430 mg·kg^-1组、IWA 860 mg·kg^-1组、CA 925 mg·kg^-1组和CA 1 850 mg·kg^-1组小鼠力竭游泳时间显著延长。② 与HSC组相比，IWA 860 mg·kg^-1组和CA 925 mg·kg^-1组小鼠肌力增加；肝和腓肠肌组织病理学损伤明显减轻；血清中LA和BUN含量下降，BG、HG和MG水平显著增加；肝组织中GSH、GSH-Px和SOD水平显著增加，MDA水平显著下降，CSAD表达显著增加；骨骼肌组织中GSH、T-AOC、牛磺酸及亚牛磺酸含量显著增加，ROS水平显著降低，PI3K、Akt、Nrf2和HO-1蛋白表达上调。结论在模拟高原环境下，2种栽培方式的黄芪水提物均可发挥其抗疲劳作用，其机制可能是通过减轻氧化应激、增强牛磺酸和亚牛磺酸代谢、激活PI3K/Akt和Nrf2/HO-1通路，其中IWA抗疲劳能力强于CA。

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论著

多巴胺3型受体敲除对电击诱发恐惧记忆形成和唤起的抑制作用

丁晓燕, 王志媛, 吴宁, 李锦, 宋睿

中国药理学与毒理学杂志. 2025, 39(2): 81. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2025.02.001

摘要 (193) PDF全文 (373)

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目的研究多巴胺3型受体（D₃R）对强烈电击诱发恐惧记忆的影响及其可能的神经生物学机制。方法 ① 以野生型（WT）和D₃R敲除（D₃R^-/-）小鼠为研究对象，用足底热辐射法以缩足反应潜伏期（PWL）为观察指标评价WT和D₃R^-/-小鼠足底基础痛阈值，以排除痛阈值差别对强烈电击效果的影响。② 将WT和D₃R^-/-小鼠分别分为对照组和模型组，第1天模型组施予不可逃避性足底电击（1.5 mA，持续10 s，间隔10 s，共15次），对照组不施予电击。于第2，7，10，14和16天进行情景恐惧测试，通过计算僵住时间（FT）百分率反映环境线索诱发的恐惧记忆形成；于环境线索诱发的恐惧反应消退后（第17天）再次给予模型组低强度电流（0.5 mA，持续10 s，间隔10 s，共15次）刺激进行恐惧记忆唤起，对照组不施予电击，第18天进行情景恐惧测试，通过观察FT百分率反映环境线索诱发的恐惧记忆唤起。③ 另一批WT和D₃R^-/-小鼠，分组和处理同②，运用光纤记录技术检测电击时WT和D₃R^-/-小鼠中脑腹侧被盖区（VTA）多巴胺（DA）能神经元钙荧光信号实时动力学变化，以曲线下面积（AUC）为指标量化DA能神经元兴奋性。结果 ① 与WT小鼠相比，D₃R^-/-小鼠PWL无显著变化。② 与WT对照组相比，WT模型组在电击后第2，7，10和14天FT百分率均显著增加（P<0.05）；与D₃R^-/-对照组相比，D₃R^-/-模型组仅在电击后第2和7天FT百分率显著增加（P<0.01）。与WT模型组小鼠相比，D₃R^-/-模型组小鼠在电击后第2，7，10和14天FT百分率均显著减少（P<0.05，P<0.01）。在唤起阶段（第18天），与各自对照组相比，WT模型组和D₃R^-/-模型组（P<0.05）小鼠FT百分率均显著增加（P<0.05，P<0.01），而D₃R^-/-模型组FT百分率显著低于WT模型组小鼠（P<0.01）。③ 在电击过程中，WT模型组和D₃R^-/-模型组小鼠VTA中DA 能神经元钙信号在电击前2 s内均迅速升高，在电击2~10 s时间段内钙信号均缓慢下降，而D₃R^-/-模型组小鼠在2~10 s时间段内的AUC显著低于WT模型组（P<0.05）。结论 D3R敲除抑制小鼠长期恐惧记忆的形成和唤起，其神经生物学机制可能与电击时DA能神经元兴奋性降低相关。

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论著

不同表面电荷和粒径的脂质纳米颗粒在小鼠体内的生物分布

邢欢纯, 郭帅, 曹文缤, 王淋, 芦逵, 王永安, 杨军

中国药理学与毒理学杂志. 2025, 39(6): 425. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2025.08177

摘要 (188) PDF全文 (237)

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目的探索不同表面电荷和粒径的脂质纳米颗粒（LNP）在小鼠体内的生物分布。方法通过微流控制备LNP，在组分中分别添加正电荷磷脂、负电荷磷脂、可电离磷脂和中性电荷磷脂制备相应表面电荷的LNP；以聚乙二醇（PEG）修饰实现LNP粒径的调控；采用动态光散射法（DLS）和透射电镜（TEM）检测LNP粒径，电位分析仪检测LNP表面电荷。用荧光染料标记LNP，小鼠分别尾静脉注射LNP 0.625 μmol·kg^-1后分别在1、4、12和24 h收集脑、心、肝、脾、肺和肾，采用活体成像系统检测小鼠各器官荧光表达以反映LNP在小鼠不同器官的分布量。结果粒径检测结果显示，除无PEG修饰的可电离脂质纳米颗粒（LNP-MC3）外，无PEG修饰的正电荷脂质纳米颗粒（LNP-Pos）、PEG修饰的正电荷纳米颗粒（LNP-Pos-P）、PEG修饰的中性电荷纳米颗粒（LNP-Neu-P）、PEG修饰的可电离纳米颗粒（LNP-MC3-P）和PEG修饰的负电荷纳米颗粒（LNP-Neg-P）的粒径均<200 nm。电位分析仪检测结果显示，LNP表面电荷由正至负依次为LNP-Pos、LNP-Pos-P、LNP-MC3-P、LNP-Neu-P、LNP-MC3和LNP-Neg-P。活体成像检测结果表明，LNP-Pos-P、LNP-Pos和LNP-MC3-P均主要依次分布在肝、肺和肾；LNP-Neu-P和LNP-Neg-P均主要依次分布在肝、肾和肺。LNP-MC3-P尾静脉注射后12 h在小鼠脑、心、脾和肾中分布达最高，24 h肝中达最高；LNP-Pos-P尾静脉注射后1 h仅在肺中达最高。结论 LNP的第一分布器官均为肝；表面电荷可影响第二分布器官，LNP-Pos-P和LNP-MC3-P的第二分布器官为肺，LNP-Neu-P和LNP-Neg-P的第二分布器官为肾。

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论著

丹酚酸C激活Nrf2/HO-1信号通路减轻心肌梗死后心肌细胞铜死亡水平和炎症损伤

常瑾瑾, 岳燕凤, 赵卓

中国药理学与毒理学杂志. 2025, 39(5): 332. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2025.08236

摘要 (187) PDF全文 (235)

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目的探究丹酚酸C对心肌梗死后心肌细胞铜死亡水平及炎症损伤的作用及机制。方法 ① C57BL/6小鼠分为假手术组、心肌梗死模型组、模型+丹酚酸C 5、10和20 mg·kg^-1组，每组10只。模型+丹酚酸C组小鼠预先ig给药1周，假手术组和模型组小鼠预先ig给予与等体积生理盐水1周。1周后，模型组和模型+丹酚酸C组均采用冠状动脉前降支结扎法构建心肌梗死模型，假手术组开胸后不进行冠状动脉前降支结扎。氯化三苯基四氮唑（TTC）染色法评估心肌梗死面积，TUNEL染色评估心肌细胞凋亡率，透射电镜检测小鼠心肌细胞线粒体超微结构。② 将小鼠心肌细胞HL-1分为细胞对照组、氧糖剥夺（OGD）模型组、OGD+丹酚酸C 1、5和10 μmol·L^-1组和OGD+丹酚酸C （5 μmol·L^-1）+核因子E2相关因子2（Nrf2）抑制剂ML385 （2 μmol·L^-1）组。OGD+丹酚酸C 1、5和10 μmol·L^-1组用丹酚酸C预处理细胞24 h，OGD+丹酚酸C+ML385组同时用相应浓度丹酚酸C和ML385预处理细胞24 h。除细胞对照组外，其余各组HL-1细胞制备OGD模型。ELISA检测小鼠血清和HL-1细胞培养上清液中肿瘤坏死因子α（TNF-α）、白细胞介素6（IL-6）和IL-1β水平，亚铜离子（Cu⁺）检测试剂盒检测心肌组织和HL-1细胞中Cu⁺水平，CCK-8试剂盒检测HL-1细胞存活率，流式细胞仪检测HL-1细胞凋亡率，活性氧（ROS）试剂盒检测HL-1细胞ROS水平。Western印迹法检测心肌组织和HL-1细胞中Nrf2、血红素加氧酶1（HO-1）和铜死亡标志物铁氧化还原蛋白1（FDX1）和溶质载体家族31成员1（SLC31A1）蛋白表达水平。结果 ① 与假手术组比较，模型组小鼠心肌梗死面积扩大，心肌细胞凋亡率显著升高，心肌细胞线粒体出现肿胀、空泡化和嵴断裂，血清TNF-α、IL-6和IL-1β水平显著升高，心肌组织Cu⁺水平、FDX1和SLC31A1表达水平显著升高，Nrf2和HO-1表达水平显著降低。与模型组比较，模型+丹酚酸C 5、10和20 mg·kg^-1组小鼠心肌梗死面积显著缩小，心肌细胞凋亡率显著降低，心肌细胞线粒体肿胀、空泡化和嵴断裂程度减轻，血清TNF-α、IL-6和IL-1β水平、心肌组织Cu⁺水平、FDX1和SLC31A1表达水平显著降低，Nrf2和HO-1表达水平显著增加。② 与细胞对照组相比，OGD模型组HL-1细胞存活率显著降低，细胞凋亡率显著升高，细胞内Cu⁺和ROS水平、FDX1和SLC31A1表达水平显著升高，Nrf2和HO-1表达水平显著降低，细胞培养上清液中TNF-α、IL-6和IL-1β水平显著升高。与OGD模型组比较，OGD+丹酚酸C 1、5和10 μmol·L^-1组HL-1细胞存活率显著升高，细胞凋亡率显著降低，细胞内Cu⁺和ROS水平、FDX1和SLC31A1表达水平显著降低，Nrf2和HO-1表达水平显著升高，细胞培养上清液中TNF-α、IL-6和IL-1β水平显著降低。与OGD+丹酚酸C 5 μmol·L^-1组相比，OGD+丹酚酸C+ML385组细胞存活率显著降低，细胞凋亡率显著升高，细胞内Cu⁺和ROS水平、FDX1和SLC31A1表达水平显著升高，Nrf2和HO-1表达水平显著降低，细胞培养上清液中TNF-α、IL-6和IL-1β水平显著升高。结论丹酚酸C激活Nrf2/HO-1信号通路，减轻心肌梗死后心肌细胞铜死亡水平，降低炎症损伤。

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综述

猴痘病毒主要表面抗原蛋白及其单克隆抗体研究进展

张青, 张萌萌, 于吉军, 冯健男, 魏寅祥, 王晶

中国药理学与毒理学杂志. 2025, 39(8): 619. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2025.08441

摘要 (174) PDF全文 (93)

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猴痘是由猴痘病毒（MPXV）引发的人畜共患传染病，以发热、皮疹及淋巴结病为主要临床特征。2024年9月刚果（金）暴发的新型MPXV CladeⅠb变异株疫情被世界卫生组织列为“国际关注的突发公共卫生事件”，揭示现有病毒防治体系的不足。尽管改良减毒天花疫苗对MPXV感染有交叉保护，但其在临床应用中仍存在安全风险问题。目前唯一被美国食品药品监督管理局批准用于治疗天花的抗病毒药物替考韦马特虽显示出治疗MPXV感染的潜力，但治疗效果有限，且存在病毒耐药性的问题。单克隆抗体（mAb）可通过靶向病毒关键膜蛋白发挥中和作用，兼具检测、预防与治疗功能，已成为突破现有防治瓶颈的重要策略。本文系统综述了猴痘的流行病学特征及MPXV的生物学特性和其主要免疫原性结构蛋白（如A29L、M1R、H3L、E8L、B6R和A35R等）的功能特征，并重点聚焦针对这些关键靶点的mAb的研究进展，详述其中和效力和体内外保护效果，并探讨多种mAb联用提升疗效和克服耐药性的策略。旨在为深入理解MPXV的免疫原性、加速开发高效安全的抗MPXV治疗性抗体提供坚实的理论基础和实验依据，同时为应对猴痘疫情、制定精准防控和治疗策略提供科学参考。

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综述

嗜酸性粒细胞胃肠炎的治疗靶点及药物研究进展

张心怡, 姜胤如, 赵子源, 王珑睿, 孙闻婧, 杜冠华, 孔令雷

中国药理学与毒理学杂志. 2025, 39(7): 538. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2025.08291

摘要 (171) PDF全文 (2141)

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嗜酸性粒细胞胃肠炎（EG）是以胃肠道组织中嗜酸性粒细胞异常浸润为主要病理特征的罕见疾病。由于EG发病机制不清，缺少有效治疗药物，开展其新机制、新靶点和新药物研究具有重要意义。EG的发病机制涉及免疫球蛋白E介导的Ⅰ型速发型过敏反应和辅助型T细胞2介导的迟发性过敏反应。EG治疗的相关靶点主要是辅助型T细胞2细胞因子和调节嗜酸性粒细胞功能的相关因子，但针对这些靶点的治疗仍未取得突破。目前EG的治疗药物以糖皮质激素、抗过敏药和生物制剂为主，各类药物优缺点，目前尚无法满足临床治疗需求，迫切需要开发新的治疗药物。本文对EG发病机制、治疗靶点和治疗药物的系统综述，提出多靶点治疗是EG理想的治疗策略，中药及天然产物可作为未来EG治疗药物的主要研发方向。期望为EG的临床治疗策略和药物研发提供新思路。

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中国药理学与毒理学杂志. 2025, 39(2): 0.

摘要 (167) PDF全文 (47)

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综述

眼刺激体外测试方法及分层测试策略研究进展

鲍佳生, 李梦圆, 黄丽霞, 潘丙珍, 周智明

中国药理学与毒理学杂志. 2025, 39(5): 370. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2025.08309

摘要 (163) PDF全文 (432)

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潜在眼刺激性评估是国际法规有关化学品安全测试要求的一部分。近年来，随着对动物福利的日益关注，开发体外替代方法来减少眼刺激试验中的动物使用已势在必行。本文介绍了基于器官模型、细胞系以及重建人角膜样上皮组织的体外测试方法，分析了单一体外测试方法的优缺点；建议采用整合单一体外测试方法优势的分层测试策略克服单一体外测试方法的局限性，识别潜在的眼刺激范围，同时展望了基因组学、蛋白质组学和计算机模型等新技术在眼刺激性评估的应用前景。

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综述

抗生素耐药基因接合转移的非抗生素类环境污染物影响及机制研究进展

王佳琪, 薛斌, 曹高芳, 谌志强, 李超

中国药理学与毒理学杂志. 2025, 39(5): 391. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2025.08278

摘要 (163) PDF全文 (434)

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抗生素耐药基因（ARGs）的传播扩散对全球公共卫生构成严重威胁。最新研究表明，除抗生素选择压力外，许多非抗生素类环境污染物均能加速ARGs的传播扩散。本文首先介绍了持久性有机污染物、内分泌干扰物、微塑料、重金属、纳米材料及消毒副产物等典型环境污染物对ARGs接合转移的影响规律。然后从分子生物学角度分析其影响ARGs接合转移的机制，主要包括诱导胞内产生大量活性氧自由基、引发细胞氧化应激反应、增加细胞间接触、改变细胞膜通透性、影响能量代谢、诱发群体感效应以及调控接合转移相关基因表达等。最后提出了非抗生素类环境污染物对ARGs接合转移研究的局限性及展望。

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综述

单核源性免疫细胞及其分泌的细胞因子影响乳腺癌发展和转移的作用机制研究进展

陈湘诺, 叶宇豪, 马宁辉, 熊阳

中国药理学与毒理学杂志. 2025, 39(7): 527. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2025.08323

摘要 (162) PDF全文 (125)

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乳腺癌是全球女性高发恶性肿瘤，其临床治疗面临术后高复发率、高转移率，以及治疗耐药性等重大挑战。研究表明，单核源性免疫细胞通过构建免疫抑制性肿瘤微环境和转移前微环境成为促进乳腺癌进展的关键细胞。单核髓源性抑制细胞、肿瘤相关巨噬细胞和单核细胞衍生的树突状细胞等单核源性免疫细胞通过分泌白细胞介素、集落刺激因子、肿瘤坏死因子、趋化因子（CC基序）配体/（CXC基序）配体（CCL/CXCL）及生长因子等多种细胞因子，激活多条信号通路，通过CCL/CXCL介导募集、促血管生成及诱导免疫逃逸等机制，促进乳腺癌的发展及向骨、肺、脑、肝等器官转移。因此，靶向调控单核源性免疫细胞及其分泌的细胞因子可能是治疗乳腺癌的重要方向。本文综述了单核源性免疫细胞及其分泌的细胞因子在乳腺癌发展和转移过程中的作用机制，以及针对这些细胞及其细胞因子的治疗策略，如调控细胞表型转化和代谢重编程及调节细胞因子表达水平等，为乳腺癌治疗新策略提供参考。

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综述

靶向丙酮酸激酶M2的抗炎机制研究进展

张萌萌, 申亮亮, 曲璇

中国药理学与毒理学杂志. 2025, 39(7): 550. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2025.08288

摘要 (155) PDF全文 (110)

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炎症反应是身体在遭受感染或损伤时的一种自然防御机制，是许多疾病发生和发展的起点。糖酵解是机体能量供应的一种方式，对炎症反应的启动和发展起着重要作用。丙酮酸激酶M2（PKM2）作为糖酵解过程中的关键限速酶，不仅通过核移位和二聚体等途径介导糖酵解和乳酸化修饰参与炎症过程，还调控B细胞、T细胞、巨噬细胞和中性粒细胞的免疫应答过程调控炎症。本文综述靶向PKM2抑制炎症反应的机制，旨在为炎症反应的预防和治疗提供新的思路和理论基础。

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综述

黑腹果蝇模型在微塑料环境污染毒性评价中的研究进展

何艳菲, 汪雨函, 任可枫, 韦田

中国药理学与毒理学杂志. 2025, 39(5): 380. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2025.08211

摘要 (155) PDF全文 (561)

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塑料经过加工或自然降解生成的微塑料（粒径<5 μm）已成为新型环境污染物，其带来的环境和人类健康危害问题日益加剧。近年来，微塑料在环境、人体甚至胎盘中被检出，带来的人体健康危害也成为亟待解决的问题。微塑料主要通过饮食和饮水进入人体，对其生物蓄积、毒性以及与其他环境污染物相互作用的认知有限。黑腹果蝇（Drosophila melanogaster）是经典的模式生物，具有生命周期短、体型小、繁殖快、易饲养、转基因品系丰富等特点，且基因组与人类高度同源，目前已广泛用于新污染物的毒性评估。本文综述了黑腹果蝇模型研究微塑料毒性效应的优势，重点介绍了微塑料对果蝇的肠道毒性、神经毒性、遗传毒性、生殖毒性、发育毒性及传代/跨代毒性等方面的研究进展，并指出未来研究应聚焦于微塑料在生物体内的蓄积、代谢与排泄机制、多污染物互作效应、毒性机制的深化以及健康风险评估等。本文旨在为全面揭示微塑料毒性机制和制定防控策略提供科学依据。

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论著

二甲基亚砜对离体大鼠主动脉和肾内动脉的舒张作用及其机制

吴超, 杨晓敏, 徐小佳, 时晓婉, 刘宇, 张明升

中国药理学与毒理学杂志. 2025, 39(4): 260. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2025.04.003

摘要 (155) PDF全文 (123)

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目的探讨二甲基亚砜（DMSO）对离体大鼠主动脉和肾内动脉舒张效应及其机制。方法 ① KCl 60 mmol·L^-1、U46619 0.3 μmol·L^-1和 PE 3 μmol·L^-1预收缩大鼠主动脉和肾内动脉，稳定后累积加入DMSO（0.1%、0.3%、1.0%、3.0%和10.0%），采用离体血管张力法记录主动脉和肾内动脉血管张力变化；KCl 60 mmol·L^-1、U46619 0.3 μmol·L^-1和 PE 3 μmol·L^-1预收缩大鼠肾内动脉，累积加入DMSO（3.0%和10.0%）作为对照组，3种刺激剂预收缩后分别加入电压门控钾离子通道（Kv）抑制剂4-AP 0.5 mmol·L^-1孵育15 min，累积加入DMSO（3.0%和10.0%），计算前后DMSO血管舒张百分比。急性分离大鼠肾内动脉平滑肌细胞，采用全细胞膜片钳技术测定累积加入DMSO（0.1%、0.3%、1.0%和3.0%）后的Kv电流。② 以DMSO 0%（细胞对照）、0.1%、0.3%、1.0% 和3.0% 分组处理大鼠主动脉平滑肌细胞（A7r5）24 h；采用DCFH-DA荧光探针检测A7r5细胞活性氧（ROS）水平；化学比色法检测A7r5细胞丙二醛（MDA）水平、过氧化氢酶（CAT）活性和超氧化物歧化酶（SOD）活性；JC-1荧光探针检测A7r5细胞线粒体膜电位。结果 ①DMSO（0.1%~10.0%）浓度依赖性地舒张KCl 60 mmol L^-1、U46619 0.3 μmol L^-1和PE 3 μmol L^-1预收缩大鼠主动脉和肾内动脉，最大舒张率分别为（42.3±9.7）%、（73.2±8.4）%、（99.2±4.7）%和（84.0±1.9）%、（80.5±6.1）%、（81.2±4.4）%；与对照组相比，Kv抑制剂4-AP显著抑制DMSO对U46619预收缩肾内动脉的舒张作用。② 低浓度（0.1%和0.3%）DMSO显著增强Kv电流密度，而高浓度（1.0%和3.0%）DMSO显著降低Kv电流密度；高浓度（1.0%和3.0%）DMSO显著提高A7r5细胞ROS水平和MDA水平，显著降低CAT活性、SOD活性和线粒体膜电位。结论 DMSO（0.1%~10.0%）对大鼠离体主动脉和肾内动脉具有浓度依赖性舒张作用，其舒张机制与Kv通道、氧化应激和线粒体损伤有关。

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论著

含δ-亚基的突触外γ-氨基丁酸A型受体在唑吡坦促睡眠效应中的作用

姜晓薇, 俞纲, 苏瑞斌

中国药理学与毒理学杂志. 2025, 39(6): 412. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2025.07785

摘要 (153) PDF全文 (105)

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目的研究含δ-亚基的突触外γ-氨基丁酸A型受体（GABA_AR）在唑吡坦促睡眠效应中的作用。方法 ① 以C57BL/6J小鼠为研究对象，颅骨上植入电极，术后恢复7 d后进行分组给药，ip给予唑吡坦0（溶剂对照）、2.5、5.0和10.0 mg·kg^-1，记录皮质脑电，分析非快动眼（NREM）和快动眼（REM）睡眠的潜伏期，分析清醒、NREM和REM睡眠时相的占比，及睡眠结构（NREM和REM睡眠在总睡眠时间中的占比、觉醒和短暂清醒次数）、脑电频谱图和NREM睡眠中的慢波动力学变化（SWA，0.5~4 Hz）。② 以野生型（WT）和δ-亚基敲除型（δ-KO）C57BL/6J小鼠为研究对象，分别ip给予溶剂或唑吡坦 10 mg·kg^-1，记录皮质脑电，分析指标同实验①，比较唑吡坦对WT小鼠和δ-KO小鼠脑电的影响。结果 ① 与溶剂对照相比，唑吡坦2.5、5.0和10.0 mg·kg^-1显著缩短小鼠NREM睡眠潜伏期；唑吡坦5.0和10.0 mg·kg^-1显著减少小鼠清醒时相占比，显著增加NREM时相占比；唑吡坦2.5和10.0 mg·kg^-1显著增加小鼠NREM睡眠发生次数，唑吡坦10 mg·kg^-1显著增加短暂清醒发生次数；唑吡坦对REM睡眠无明显影响。② 与WT小鼠相比，唑吡坦10 mg·kg^-1显著缩短δ-KO小鼠NREM睡眠潜伏期，但其增加REM睡眠发生次数和抑制SWA的作用消失；唑吡坦在KO小鼠上的各睡眠时相占比、NREM睡眠平均持续时长和REM睡眠发生次数与其在WT小鼠上的无明显差异。结论唑吡坦增加睡眠碎片化、降低睡眠深度的作用与含δ-亚基的突触外GABA_AR有关，但其缩短NREM潜伏期的效应不依赖该受体。

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论著

基于qPCR的VGM-R02b定量检测方法建立及其在食蟹猴组织分布特征

高彩虹, 任欣怡, 洛文靖, 张雨飞, 程远国

中国药理学与毒理学杂志. 2025, 39(2): 100. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2025.02.003

摘要 (152) PDF全文 (401)

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目的建立基于实时定量聚合酶链式反应（qPCR）的高灵敏度检测方法，定量分析基因治疗药物VGM-R02b（腺相关病毒9载体）在食蟹猴体内组织分布特征。方法利用VGM-R02b质粒标准品构建qPCR标准曲线，优化扩增程序等关键参数并验证方法的定量范围、精密度、准确度、稀释线性、选择性、特异性及样本稳定性。单次单侧脑室注射VGM-R02b后，于给药后第29天（D29）和第92天（D92）采集食蟹猴全血及多组织样本，检测目的基因含量并分析其组织分布特点。结果建立了定量检测食蟹猴体内VGM-R02b目的基因的qPCR方法并完成了方法学验证。该方法定量范围为5.00×10⁹~5.00×10¹ copies·μg^-1 DNA，R²≥0.9989，精密度、准确性、稀释线性、选择性和特异性均良好。目的基因在食蟹猴组织（以肝为例）中经室温放置4 h、-15~-25 ℃放置9 d、反复冻融5次、-60~-80 ℃放置90 d，在食蟹猴全血中经室温放置4 h、-15~-25 ℃放置9 d，反复冻融5次、-60~-80 ℃放置93 d及提取的核酸样本经室温放置4.25 h、2~8 ℃放置24.16 h、反复冻融5次、-60~-80 ℃放置109 d均保持稳定。基于qPCR定量检测结果显示，给药后D29和D92，对照组均未检测出目的基因，给药组目的基因分布于所有组织，其中脑、肝、脾和脊髓分布较高。与D29相比，D92所有组织中目的基因含量均无显著变化。结论建立的qPCR方法稳健可靠，可用于定量检测食蟹猴体内VGM-R02b目的基因含量。VGM-R02b给药后D29和D92目的基因分布于所有组织，其中脑、肝、脾和脊髓中分布较高。

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综述

慢性肾病中细胞衰老的分子机制及中医药干预策略研究进展

刘一鸣, 魏佳乐, 刘柳, 李昌煜

中国药理学与毒理学杂志. 2025, 39(9): 703. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2025.08394

摘要 (152) PDF全文 (13586)

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慢性肾病（CKD）是一种进行性疾病，肾细胞衰老是驱动这一进程的关键因素。本文综述CKD中细胞衰老的关键分子机制，包括线粒体功能障碍、DNA损伤反应、衰老相关分泌表型及表观遗传调控的核心作用，并总结了中医药通过抑制氧化应激、调控炎症和干预细胞周期停滞等多靶点途径延缓肾衰老的研究进展。现有证据表明，中药通过调控沉默信息调节蛋白1/PTEN诱导激酶1和Wnt/β连环蛋白等通路展现抗衰老潜力，但其临床转化仍受限于机制研究深度不足、剂量标准化困难及临床验证缺失等问题。未来研究需结合肾脏特异性转基因动物和单细胞组学解析衰老细胞异质性，并通过开发新型载体提高中药成分靶向性，为CKD的精准干预提供科学依据。

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论著

中枢靶向重活化剂酰胺磷定脂质纳米颗粒对有机磷脑损伤小鼠的救治研究

林芮汁, 王建宇, 魏雅婧, 赵欣然, 王淋, 杨军, 王永安, 喻翠云

中国药理学与毒理学杂志. 2025, 39(9): 641. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2025.08335

摘要 (151) PDF全文 (67)

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目的构建新型中枢神经系统靶向的脂质纳米颗粒，并探讨其对有机磷脑损伤小鼠的救治作用。方法（1）脂质纳米颗粒制备、筛选与表征：① 用薄膜分散法制备以不同摩尔比（1∶6∶3、3∶4∶3、5∶2∶3和7∶0∶3）1-棕榈酰基-2-油酰基-sn-磷脂酰丝氨酸（POPS）、二棕榈酰磷脂酰胆碱（DPPC）和胆固醇（CHOL）的混合物（PDC）为脂质载体，酰胺磷定（HI-6）为治疗药物的脂质纳米重活化剂（HI-6@PDC 1∶6∶3、3∶4∶3、5∶2∶3和7∶0∶3）。② 用荧光素钠（FLU）染料标记脂质纳米载体得到FLU@PDC 1∶6∶3、3∶4∶3、5∶2∶3和7∶0∶3，并将各制剂与磷脂酶A2（PLA2）溶液物理混合（PLA2终浓度10 kU·L-1）得到FLU@PDC+PLA2；将KM雄性小鼠随机分为正常对照组、FLU组、FLU@PDC+PLA2 1∶6∶3、3∶4∶3、5∶2∶3和7∶0∶3组，每组7只，iv给药，FLU给药剂量为1 mg·kg-1，相应载体量为80 mg·kg^-1，1 h后，取脑组织，匀浆离心，采用荧光分光光度法测定上清液的荧光值，筛选中枢靶向效果最佳的纳米脂质载体组成。③ 用透射电子显微镜表征HI-6@PDC 5∶2∶3的形态，Zeta电位粒径分析仪测定其粒径、多分散性指数和Zeta电位，超滤离心法结合高效液相色谱法测定其包封率与载药量，采用透析袋扩散法结合荧光分光光度法测定HI-6@PDC 5∶2∶3和HI-6@PDC+PLA2 5∶2∶3的体外释放率。（2）中枢靶向性验证：① 用花青素7（Cy7）标记PDC 5∶2∶3得到Cy7@PDC 5∶2∶3，将其与PLA2溶液物理混合（PLA2终浓度10 kU·L^-1）得到Cy7@PDC+PLA2 5∶2∶3；将KM雄性小鼠随机分为正常对照组、Cy7组、Cy7@PDC 5∶2∶3组和Cy7@PDC+PLA2 5∶2∶3组，每组3只，iv给药，Cy7给药剂量为1 mg·kg^-1，相应载体量为80 mg·kg^-1，3 h后，用小动物活体成像系统观察脑组织中Cy7的荧光。② 花青素3（Cy3）标记PDC 5∶2∶3得到Cy3@PDC 5∶2∶3，将其与PLA2溶液物理混合（PLA2终浓度10 kU·L^-1）得到Cy3@PDC+PLA2 5∶2∶3；将KM雄性小鼠随机分为Cy3@PDC 5∶2∶3组和Cy3@PDC+PLA2 5∶2∶3组，每组3只，iv给药，Cy3给药剂量为1 mg·kg^-1，相应载体量为80 mg·kg^-1，2 h后，取脑组织进行荧光染色并观察Cy3荧光。（3）救治效果验证：① KM雄性小鼠随机分为正常对照组、脑损伤组、HI-6治疗组和HI-6@PDC+PLA2 5∶2∶3治疗组，每组6只。除正常对照组外，所有小鼠颈部sc给予梭曼（soman）120 μg·kg^-1；随后立即iv给药，HI-6给药剂量为22 mg·kg^-1，相应载体量为80 mg·kg^-1。10 min后，摘眼球取血，取脑组织并记录重量，采用Ellman法测定小鼠血液与脑组织乙酰胆碱酯酶的重活化率；② 分组和处理同①，每组3只。24 h后，取脑组织，经HE染色后，观察小鼠脑组织损伤情况；③ KM雄性小鼠随机分为脑损伤组和HI-6@PDC+PLA2 5∶2∶3治疗组，每组10只，梭曼剂量为220 μg·kg^-1，其他处理同①。观察并记录各组小鼠死亡情况，绘制生存曲线；观察并记录各组小鼠的肌颤、流涎等神经中毒症状与惊厥潜伏期。结果（1）当PDC 5∶2∶3时，小鼠脑组织匀浆上清液中的荧光值最高，药物靶向进入中枢的效果最好。HI-6@PDC 5∶2∶3呈规则球形，带负电，粒径为（219.4±3.1）nm、多分散指数为0.4±0.02；包封率为72.9%，载药量为49.7%；HI-6@PDC+PLA2 5∶2∶3在60 min时的累积释放率为43.5%，虽低于罗丹明B水溶液，但该释放速率经体内实验验证可有效满足中枢神经系统救治的时效性要求。（2）活体荧光结果和病理荧光结果显示，PDC摩尔比为5∶2∶3在PLA2介导下实现了药物的中枢递送。（3）重活化实验结果表明，与HI-6相比，HI-6@PDC+PLA2 5∶2∶3可显著提高小鼠外周血与脑组织中乙酰胆碱酯酶的重活化率。HE染色结果显示，HI-6@PDC+PLA2 5∶2∶3可改善梭曼中毒引起的脑组织病理损伤；经HI-6@PDC+PLA2 5∶2∶3治疗的脑损伤小鼠生存周期显著延长，惊厥率降低，神经系统症状减轻，惊厥潜伏期延长。结论 HI-6@PDC 5∶2∶3在PLA2介导下可有效穿透血脑屏障，具有良好的中枢靶向能力，能显著提升梭曼中毒小鼠外周及中枢乙酰胆碱酯酶重活化率，对有机磷脑损伤小鼠救治作用明显。

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论著

抗抑郁药维拉唑酮的镇痛作用及可能机制

冉玉华, 王奕娴, 石丽铭, 李志平, 高翔, 高静

中国药理学与毒理学杂志. 2025, 39(7): 481. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2025.08193

摘要 (151) PDF全文 (129)

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目的研究5-羟色胺1A（5-HT_1A）受体部分激动剂和选择性5-HT重摄取抑制剂维拉唑酮（Vil）的镇痛作用及可能机制。方法 ① 小鼠醋酸扭体实验，分为模型组、模型+吗啡10 mg·kg^-1组和模型+Vil 2、4和8 mg·kg^-1组，分别ig给予生理盐水（模型组）或相应药物30 min后，各组ip给予2%醋酸水溶液（0.01 mL·g^-1），观察记录 5~20 min内小鼠的扭体次数。② 小鼠福尔马林致痛实验，分为模型组和模型+Vil 2、4和8 mg·kg^-1组，分别ig给予生理盐水（模型组）或药物30 min后，在小鼠右足跖sc 给予5%福尔马林溶液20 μL，分别观察记录急性期（sc福尔马林后 0~5 min）和迟发期（sc福尔马林后15~35 min）2个时段小鼠的舔足时间（舔、咬爪的时长之和）。③ 大鼠坐骨神经慢性压迫损伤（CCI）实验，将造模成功［足底机械痛阈值（PWT）<5 g］的大鼠随机分为CCI模型组和CCI模型+Vil 2、4和8 mg·kg^-1组，分别ig给予溶剂（模型组）或相应药物，首次给药后 30、60、120和 240 min 测定各组造模侧足的PWT，评价Vil对机械痛的急性镇痛作用；然后连续ig给药14 d，每天1次，在第7 d和第14 d给药后1 h分别测定PWT，评价Vil 的长期镇痛作用。免疫荧光染色标记分析脑组织中炎症相关蛋白离子钙接头蛋白分子1（IBA-1）、肿瘤坏死因子α（TNF-α）和白细胞介素1β（IL-1β）的表达水平，ELISA检测CCI模型大鼠脊髓背根节组织中IBA-1、TNF-α和IL-1β的水平。结果 ① 与模型组相比，吗啡10 mg·kg^-1和Vil 2、4和8 mg·kg^-1单次ig给药均显著降低醋酸引起的扭体次数。② 模型组小鼠在炎性疼痛急性期的平均舔足时间为50.5 s，炎性疼痛迟发期为 347.9 s。与模型组相比，单次ig给予Vil（2~8 mg·kg^-1）可降低福尔马林诱导的小鼠迟发期疼痛，Vil 2、4和8 mg·kg^-1均可显著降低小鼠舔足时间；对小鼠急性期疼痛发作的舔足时间无明显影响。③ 与正常对照组相比，CCI模型大鼠PWT显著下降，脑组织中IBA-1表达显著增高，TNF-α和IL-1β无明显变化，脊髓背根节组织中IBA-1、TNF-α和IL-1β水平显著升高。与CCI模型组相比，单次给予Vil（2~8 mg·kg^-1） 60、120 和 240 min后，可显著降低模型大鼠PWT；连续给药2周后，Vil 4和8 mg·kg^-1可显著降低模型大鼠PWT，Vil 2~8 mg·kg^-1可一定程度上缓解神经病理性疼痛，Vil 8 mg·kg^-1可显著降低模型大鼠升高的炎症因子IBA-1、TNF-α和IL-1β水平。结论抗抑郁药Vil在小鼠醋酸扭体、福尔马林致炎以及大鼠CCI致神经病理性疼痛模型上表现出镇痛作用，其作用机制可能与抑制IBA-1激活的炎症通路有关。

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论著

紫苏醇对低氧性肺动脉高压大鼠肺血管重构的抑制作用及机制

王义文, 白海军, 李占强, 芦殿香, 南星梅, 杨占婷

中国药理学与毒理学杂志. 2025, 39(8): 569. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2025.08444

摘要 (151) PDF全文 (159)

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目的探讨紫苏醇对低氧性肺动脉高压（HPH）大鼠肺血管重构的影响及其与血管紧张素转化酶2（ACE2）-血管紧张素（1-7）〔Ang（1-7）〕-Mas原癌基因受体（Mas）轴和ACE-血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）-血管紧张素1型受体（AT1R）轴调控相关的机制。方法将雄性SD大鼠随机分为正常对照组、模型组、模型+紫苏醇（25、50 和100 mg·kg^-1）组和模型+西地那非30 mg·kg^-1组，除正常对照组外，其余各组置低压氧舱（模拟海拔5 000 m）构建HPH大鼠模型。同时每天按分组ig给予不同药物，28 d后，检测大鼠血清中谷草转氨酶（GOT）、谷丙转氨酶（GPT）和血尿素氮（BUN）的水平；利用右心室导管术测定大鼠的平均肺动脉压（mPAP）；HE染色观察HPH大鼠肺血管病理形态并检测血管壁面积比〔WA（%）〕、血管壁厚度比

〔WT（%）〕、血管腔面积比〔LA（%）〕和右心室肥厚水平；Masson染色检测大鼠肺血管纤维化水平；免疫组化和免疫荧光检测大鼠肺组织中α平滑肌肌动蛋白（α-SMA）的蛋白表达水平；Western印迹法检测大鼠肺组织中α-SMA、ACE、AT1R、Ang Ⅱ、ACE2和Mas的蛋白表达水平；ELISA检测肺组织中Ang（1-7）含量。结果与正常对照组相比，模型组大鼠血清中GOT、GPT和BUN含量显著增加；与模型组相比，紫苏醇和西地那非干预组大鼠血清中GOT、GPT和BUN含量显著降低。与正常对照组相比，模型组大鼠mPAP、WA（%）、WT（%）、右心室游离壁厚度（RVFWT）、右心室内径（RVID）和纤维化水平显著升高，LA（%）显著降低；与模型组相比，紫苏醇、西地那非干预组大鼠的mPAP、WA（%）、WT（%）、RVID、RVFWT和肺血管纤维化水平显著降低，LA（%）水平显著升高。与正常对照组相比，模型组大鼠肺组织中α-SMA、ACE、AT1R和AngⅡ的蛋白表达水平显著升高，ACE2和Mas的蛋白表达水平及Ang（1-7）含量显著降低。紫苏醇和西地那非干预后，HPH大鼠肺组织中ACE和AngⅡ的蛋白表达水平较模型组显著下降，ACE2和Mas的蛋白表达水平及Ang（1-7）的含量较模型组显著升高。紫苏醇显著降低了AT1R的蛋白表达水平，而西地那非则对AT1R蛋白表达水平无显著影响。结论紫苏醇可通过抑制HPH大鼠的肺血管重构、减少肺血管纤维化，从而降低大鼠的mPAP水平。其作用机制可能与调节ACE-AngⅡ-AT1R轴和 ACE2-Ang（1-7）-Mas轴的平衡相关。

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论著

乙醇诱导胃黏膜损伤模型小鼠胃干细胞的分化作用研究

张林丽, 田书婷, 刘芮希, 刘莉

中国药理学与毒理学杂志. 2025, 39(6): 444. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2025.08282

摘要 (149) PDF全文 (158)

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目的探讨乙醇对小鼠胃腺体中干细胞及上皮细胞标志物表达的影响，揭示胃损伤模型中影响胃干细胞分化的信号通路。方法雄性C57BL/6J小鼠随机分为正常对照组和乙醇组，乙醇组第1 d（D1） ig给予50%（V/V）乙醇溶液（10 mL·kg^-1）1次，D2~D9给予含10%（V/V ）乙醇饮用水，正常对照组正常饮水。第10 d取胃组织，HE染色观察胃组织病理改变，免疫组织化学观察胃上皮细胞标志物黏蛋白5AC（MUC5AC）、H+/K+ATPase β、胃蛋白酶 C（PEP C）表达变化，免疫荧光法观察H⁺/K⁺ATPase β、PEP C、胃泌素表达变化。ELISA测定胃组织匀浆上清液中胃泌素、生长抑素和白细胞介素1β（IL-1β）浓度。流式细胞术测定胃腺体中富含亮氨酸重复序列的G蛋白偶联受体5阳性（LGR5⁺）干细胞数量。通过类器官建立成功与否表征胃腺体中干细胞活性变化。RNA测序和生物信息学分析表征乙醇造模引发组织中的炎症信号通路和分化信号通路改变。结果与正常对照组相比，HE染色结果显示乙醇组胃黏膜层呈现多灶性坏死，黏膜上皮细胞和胃腺细胞出现胞核固缩、溶解、脱落；免疫组织化学结果显示乙醇组胃组织上皮MUC5AC表达减少，H⁺/K⁺ATPase β、PEP C表达增多；免疫荧光染色结果显示乙醇组胃组织上皮H⁺/K⁺ATPase β、PEP C、胃泌素表达增多；ELISA结果显示乙醇组胃组织胃必素、生长抑素、IL-1β含量显著增高；流式结果显示乙醇组胃体组织LGR5+干细胞数量显著减少；乙醇组未能形成胃类器官。测序及生物信息分析结果表明，炎症通路TNF信号通路、NF-κB信号通路和分化信号Notch通路富集。结论 50%乙醇溶液单次给予伴随10%持续给予8 d可引发小鼠胃腺体结构损伤，干细胞受损，分化细胞代偿性增加。上述改变可能与乙醇引起的炎性通路及Notch信号通路上调有关。

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