随着肺纤维化机制研究的深入，抗肺纤维化药物的研发呈多元化趋势。近10年来，多个抗肺纤维化药物的Ⅱ/Ⅲ期临床试验因疗效不佳而终止，其中7种为单一靶点的单克隆抗体药物。而尼达尼布和吡非尼酮作为多靶点药物成功上市，并展现出良好的临床疗效。已有研究表明，直接靶向转化生长因子β的药物存在安全隐患。因此，目前正在Ⅲ期临床试验的并非直接作用于转化生长因子β信号通路的溶血磷脂酸受体1拮抗剂和磷酸二酯酶4B抑制剂有望成功上市。单一靶点药物亦可能存在疗效不足的风险，因此未来药物开发将更倾向于多靶点、多靶细胞策略，并探索协同作用的多药联合治疗方案。本文系统介绍了国内外抗纤维化药物临床试验进展，为新药研发提供参考。

代谢相关疾病是由遗传和环境等多种因素引起的一类慢性疾病，临床特征主要包括胰岛素抵抗、血糖血脂异常和血压升高等，已成为危害人体健康的主要因素，亟需寻找有效的治疗方法。晚期糖基化终末产物（AGE）是一组通过还原糖的羰基与蛋白质、脂质和核酸的游离氨基相互作用形成的复杂且异质的化合物。越来越多的研究表明，AGE与AGE受体（RAGE）参与高血压、糖尿病和动脉粥样硬化等多种代谢相关疾病的发生发展。AGE可通过非受体和受体介导的机制对组织产生不良影响，在受体介导的机制中，AGE与RAGE相互作用增加氧自由基的产生，激活NF-κB，进而增加促炎细胞因子的表达和释放，导致细胞损伤。本文从代谢角度综述AGE和RAGE在高血压、糖尿病和动脉粥样硬化等疾病中的作用机制和干预措施，旨在探讨AGE和RAGE作为代谢相关疾病治疗靶点的潜力，为防治代谢相关疾病提供理论参考。

Hippo/YAP信号通路是一种进化上保守的蛋白质激酶级联反应，在多种生物过程如细胞增殖和分化、器官生长和组织再生中发挥重要作用。组织纤维化是一个持续且高度动态的过程，其特征是细胞外基质过度沉积造成不可逆的病理改变，最终导致多个组织器官衰竭。目前尚缺乏改善或逆转纤维化的靶向治疗策略。研究表明，异常激活的Hippo/YAP信号通路可通过调控胶原沉积、成纤维细胞过度增殖和上皮细胞分化等方式在纤维化发生发展过程中发挥作用，但具体作用机制尚未完全阐明。靶向Hippo/YAP信号通路主要涉及两方面机制：一是针对Hippo/YAP信号通路的上游分子进行靶向干预，主要通过抑制核心激酶活性或阻断与其他分子的相互作用而实现；二是针对Hippo/YAP信号通路下游YAP/TAZ的活性和YAP/TAZ-TEAD相互作用进行靶向干预。研究表明，当组织器官发生损伤时YAP/TAZ的磷酸化和亚细胞定位发生显著改变。本文对Hippo/YAP信号通路及其介导肺、心、肝、肾、胰腺和皮肤等纤维化的研究现状进行综述，以期为纤维化发病机制和靶向治疗药物研究提供新思路。

甲基苯丙胺（METH）是一种极易上瘾的合成精神活性药物，常作为精神兴奋剂被滥用。METH长期暴露可导致氧化应激、线粒体功能损伤、星形胶质细胞和小胶质细胞的激活及氨基酸兴奋性毒性等，造成神经毒性。METH滥用可增加神经退行性疾病风险，如阿尔茨海默病、帕金森病和亨廷顿病。然而METH诱导神经毒性的机制尚不清楚，且无治疗METH所致神经毒性的方法。本文综述了近年来METH通过诱导神经毒性进而诱发多种神经退行性疾病的相关机制，如神经炎症、谷氨酸兴奋性毒性、氧化应激和线粒体毒性等，并讨论了相关治疗策略。

临床常用的镇静催眠麻醉类药物（阿片类、苯二氮[草]　[卓]类、氯胺酮、丙泊酚等）普遍存在诱发呼吸抑制的风险，其多靶点作用机制呈现显著异质性。阿片类药物通过激活μ阿片受体抑制延髓呼吸中枢（如前包钦复合体和臂旁核）的节律性活动，并激活G蛋白门控内向整流钾通道及β-抑制蛋白（β-arrestin）信号通路，导致呼吸频率和振幅降低；苯二氮[草]　[卓]类药物通过增强γ-氨基丁酸（GABA）受体介导的抑制性神经传递，降低化学感受器对动脉血二氧化碳分压和动脉血氧分压的敏感性，引发潮气量减少和上气道阻塞；氯胺酮则通过阻断N-甲基-D天冬氨酸受体及间接影响μ阿片受体，抑制呼吸驱动和呼吸肌功能；丙泊酚通过激动GABA_A受体β₃亚基，抑制呼气前神经元活动并松弛上呼吸道肌肉。目前临床上选择使用对应药物的特异性拮抗剂（纳洛酮和氟马西尼）和呼吸兴奋剂（多沙普仑）治疗呼吸抑制，但存在作用时效短、特异性不足等缺陷。针对偏向性μ阿片受体激动剂、靶向星形胶质细胞D-丝氨酸释放通路的新型兴奋剂，以及基于“分子牢笼”技术广谱解毒剂的开发，即在保留镇痛镇静效果的同时精准逆转呼吸抑制成为新研究方向。本文综述镇静催眠麻醉类药物引起呼吸抑制的生物学机制，探讨现有治疗方法的优缺点，并提出未来改善呼吸抑制的新型治疗策略。

近年来，纳米材料在食品、化工和生物医药等领域广泛应用。纳米材料可通过多种途径暴露于人体，其毒性效应值得高度关注。体内研究证实，纳米材料暴露可导致心、肝、肾、皮肤和神经等多个靶器官毒性，其毒性机制与内质网、溶酶体和线粒体等细胞器改变有关。越来越多研究表明，线粒体是纳米材料毒作用的重要靶位。线粒体生物合成作为维持线粒体稳态的重要机制，在纳米材料诱导细胞毒性的过程中发挥重要作用。本文重点综述了纳米材料对线粒体生物合成影响的研究现状，及其通过诱发氧化应激、破坏钙离子稳态、扰动毒性通路等导致线粒体生物合成功能障碍作用机制，为纳米材料的毒性测试和风险评估提供参考。

抗体药物作为肿瘤靶向治疗的重要手段之一，能够通过特异性结合肿瘤细胞表面抗原，精准杀伤肿瘤细胞，但因脱靶毒性等问题限制其在实体瘤治疗中的广泛应用。随着抗体工程技术的不断发展，新型肿瘤靶向性遮蔽抗体被开发，减少了抗体药物的脱靶不良反应。遮蔽抗体主要由抗体单元、遮蔽单元和连接子组成，具有在肿瘤组织中选择性激活等特点，目前已研发多种具有不同特点的遮蔽抗体技术。动物实验结果表明，遮蔽抗体均具有较好的药物安全性。本文对肿瘤靶向性遮蔽抗体的结构和特性、常见遮蔽抗体技术及其药物研发现状进行综述，以期为研发新型抗肿瘤靶向药物提供思路。

睡眠障碍日益成为严重危害人类健康、阻碍经济发展的社会和民生问题。褪黑素作为内源性激素，在调控昼夜节律中发挥重要作用。研究表明，外源性褪黑素用于治疗失眠障碍前景良好，值得深入研究和开发。由于药动学性质与药效和毒性密切相关，本文对褪黑素及其主要代谢产物的定量分析方法，特别是生物样品前处理方法以及相关液相色谱-串联质谱定量分析方法，外源性褪黑素在体内外的吸收、分布、代谢、排泄及药物-药物相互作用相关研究，以及内源性褪黑素的水平和种属差异展开系统综述，并初步探讨褪黑素的成药性问题与解决策略，旨在为将外源性褪黑素开发成新型调节睡眠药物提供科学依据。

目的  探讨丹酚酸A（Sal A）对氧糖剥夺/再灌注（OGD/R）损伤的BV2细胞炎症反应和氧化应激的影响及可能机制。方法  用含Na₂S₂O₄ 10 mmol·L^-1的无糖Earle′s平衡盐缓冲液建立BV2细胞的OGD/R损伤模型，加入Na₂S₂O₄无糖Earle′s平衡盐缓冲液，置培养箱（37 ℃，5%CO₂）中培养1.5 h（氧糖剥夺）后换为正常培养基培养24 h（再灌注）。随后实验分为细胞对照组、OGD/R组、OGD/R+Sal A 1，5和10 μmol·L-1组、OGD/R+ML385组、OGD/R+ML385+Sal A 1，5和10 μmol·L^-1组及OGD/R+依达拉奉（Eda，50 μmol·L^-1）组，继续培养24 h。① CCK8法测定细胞存活率。② ELISA检测细胞上清中白细胞介素1β（IL-1β）、IL-6、肿瘤坏死因子α（TNF-α）、IL-10、IL-4、转化生长因子β（TGF-β）含量； 化学荧光法检测细胞活性氧（ROS）含量；比色法测定细胞丙二醛（MDA）含量及超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-Px）和氯霉素乙酰转移酶（CAT）活性。③ Western印迹法检测Kelch样环氧氯丙烷相关蛋白1（Keap1）、核因子红系2相关因子（Nrf2）、血红素加氧酶1（HO-1）、前醌氧化还原酶1（NQO1）蛋白表达水平及核因子κB p65蛋白磷酸化（p-NF-κB p65）水平。结果  ① 与细胞对照组相比，OGD/R组细胞存活率显著降低（P<0.01）；与OGD/R组相比，OGD/R+Sal A 1，5和10 μmol·L^-1组细胞存活率显著升高（P<0.05，P<0.01）。② 与细胞对照组相比，OGD/R组IL-1β，IL-6和TNF-α含量显著升高，IL-10，IL-4和TGF-β含量显著降低，ROS和MDA含量显著升高，SOD，CAT和GSH-Px活性显著降低（P<0.01）；与OGD/R组相比，OGD/R+Sal A 1，5和10 μmol·L^-1和OGD/R+Eda组IL-6含量显著降低，IL-10，IL-4和TGF-β含量显著增加，ROS和MDA含量显著降低，SOD，CAT和GSH-Px活性显著升高（P<0.05，P<0.01）。③ 与细胞对照组相比，OGD/R组p-NF-κB p65蛋白表达显著升高（P<0.01）；与OGD/R组相比，OGD/R+Sal A 5和10 μmol·L^-1和OGD/R+Eda组
Keap1和胞浆Nrf2蛋白表达显著降低，胞核Nrf2，HO-1和NQO1蛋白表达显著升高，p-NF-κB p65蛋白表达显著降低（P<0.05，P<0.01）。OGD/R+ML385组与OGD/R组相比，OGD/R+ML385+Sal A 1，5和10 μmol·L^-1组分别与OGD/R+Sal A 1，5和10 μmol·L^-1组相比，Keap1蛋白表达显著升高，Nrf2胞浆和胞核、HO-1和NQO1蛋白表达显著降低，p-NF-κB p65蛋白表达显著升高P<0.01）。结论  Sal A减轻OGD/R损伤的BV2细胞炎症反应和氧化应激，其作用机制可能是激活Keap1/Nrf2通路和抑制NF-κB通路。

老年人、孕产妇、儿童和肝肾功能受损患者等特殊人群在药物治疗中具有与其他患者不同的生理特点和药物体内代谢过程，因此，在联合用药时易发生药物相互作用，增加药物治疗方案优化和新药开发难度。生理药动学（PBPK）模型通过改变代谢酶、转运体活性和清除率等代谢相关生理参数，可以较好地预测特殊人群的药物相互作用。基因多态性，肠道代谢等因素也影响PBPK模型预测结果的准确性。本综述旨在为特殊人群的临床用药方案优化和新药开发提供参考。

随着抗生素耐药性问题日益严重，抗菌肽作为一种新型抗生素替代药物引起广泛关注，然而抗菌肽较低的抗酶解稳定性严重限制了其临床应用。为提高抗菌肽的抗酶解稳定性，目前已开发多种结构修饰策略。本文综述了其中3种修饰策略——引入非天然氨基酸、肽链环化和化学基团修饰的基本原理及应用实例，分析其优缺点和潜在的优化方向，同时对抗菌肽酶稳定性增强策略的发展趋势和潜在挑战进行展望，旨在为抗菌肽的进一步研究和开发提供有效策略。

目的  探讨百灵龙枣安神方（BLLZ）对环境应激诱导失眠模型大鼠睡眠的改善作用及其机制。方法  （1） 成分分析：采用超高效液相色谱-质谱法（UPLC-MS）分析BLLZ提取物成分。（2） 镇静催眠作用评价：① 小鼠实验：50只ICR小鼠随机分为：正常对照组、BLLZ组（5 、10和20 g·kg^-1）和地西泮组（DZP，3 mg·kg^-1），连续ig给药5 d后，进行戊巴比妥钠翻正反射和自发活动实验；② 大鼠实验：8只SD大鼠植入电极恢复7 d后，采集24 h基线数据。随后采用交叉设计（间隔7 d洗脱期），将大鼠随机分为BLLZ 20 g·kg^-1组和DZP 3 mg·kg^-1组，连续ig给药5 d后采集24 h脑电数据。（3）失眠模型及干预：8只SD大鼠术后恢复7 d，采集6 h（14：00～20：00）基线数据，随后采用3×3交叉设计分为环境应激诱导失眠模型组、模型+BLLZ 20 g·kg^-1组和模型+DZP 3 mg·kg^-1组，连续ig给药5 d后，通过更换笼具（14：00、16：00和18：00）建立环境应激诱导的睡眠障碍模型并监测脑电变化。（4）机制研究：32只SD大鼠随机分为：正常对照组、模型组、模型+BLLZ 20 g·kg^-1组和模型+DZP 3 mg·kg^-1组，连续给药5 d，制备模型后取组织样本，生化试剂盒检测下丘脑中γ-氨基丁酸（GABA）、谷氨酸（Glu）和多巴胺（DA）含量。Western印迹法检测下丘脑中GABAA型受体α1亚基（GABAA1）、节律周期调节蛋白2（PER2）和时钟节律调节蛋白（CLOCK）表达水平。结果  ① 与正常对照组相比，BLLZ组10和20 g·kg^-1和DZP组小鼠睡眠潜伏期显著缩短，BLLZ 20 g·kg^-1组和DZP组小鼠自主活动显著降低；BLLZ 20 g·kg^-1显著增加了正常大鼠总睡眠时间及慢波睡眠时间和平均长度，显著减少清醒时间；② 与基线相比，模型组大鼠总睡眠时间和慢波睡眠时间显著减少，清醒时间显著增加。③ 与模型组相比，模型+BLLZ组和模型+DZP组总睡眠和慢波睡眠时间显著增加，清醒时间显著缩短。④ 与正常对照组相比，模型组Glu/GABA比值、DA含量和CLOCK蛋白表达显著增加，GABAA1和PER2蛋白表达显著降低；与模型组相比，模型+BLLZ组和模型+DZP组 Glu/GABA比值、DA含量和CLOCK蛋白表达显著降低，GABAA1和PER2表达均显著增加。结论  BLLZ具有镇静催眠作用，通过增加慢波睡眠平均时间来延长慢波睡眠总时间，进一步增加总睡眠时间，达到改善环境应激诱导失眠的目的，其机制可能与下调Glu/GABA比值及DA含量，增强GABAA1表达及调节下丘脑核心时钟蛋白表达有关。

肢端黑色素瘤（AM）是黑色素瘤的一种特殊亚型，具有高度侵袭性、转移性和不良预后的特点。晚期AM的发病机制和治疗方法与其他亚型黑色素瘤存在很大差异，关注也相对较少。AM具有高度异质性和低肿瘤突变负荷。AM患者中鼠类肉瘤病毒同源基因B1（braf）、神经母细胞瘤RAS病毒同源基因（nras）和端粒酶逆转录酶（tert）启动子的突变发生率均远低于皮肤黑色素瘤、这使得大部分患者无法从原癌基因丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶抑制剂等治疗中获益。肿瘤浸润淋巴细胞减少导致的免疫原性降低，也导致抗程序性死亡受体1和抗细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4等检查点抑制剂对AM的疗效较差。随着受体酪氨酸激酶、细胞周期蛋白依赖性激酶等靶点的发现，以及V结构域免疫球蛋白抑制物、腺苷A2A受体、T细胞免疫球蛋白和ITIM结构域、T细胞免疫球蛋白和黏蛋白结构域3等新型免疫检查点走入视野，为未来提高部分AM患者的生存率带来了新的措施。目前多种治疗AM的方式在临床研究探索阶段，除小分子靶向药物、免疫检查点抑制剂和调节肿瘤微环境等药物外，结合新一代细胞疗法、溶瘤病毒疗法、治疗性疫苗的组合疗法成为当前研究主流。根据每位患者肿瘤独特设计的mRNA肿瘤疫苗的临床试验成功为患者带来了巨大的获益预期，抗体药物偶联物疗法和放射性核素偶联药物等也有望显著改善AM患者的预后。本文主要对AM的细胞免疫特征、突变图谱和肿瘤微环境及AM治疗现状和进展进行综述，以期使AM患者获得更多临床受益。

多肽纳米药物因其稳定性强、靶向性高和生物利用度高等优点在肿瘤治疗和新药研发领域得以迅速发展。多肽纳米药物的给药方式包括静脉注射、口服给药、呼吸道给药和透皮给药等，其中以静脉注射给药最为多见。进入体内的多肽纳米药物可随血液循环转运到全身，并在靶部位大量蓄积。有效的药物追踪分析方法有助于获得精确的药代动力学数据，同时，了解多肽纳米药物的体内分布特点及其药代动力学特征，有助于指导新药研发并促进癌症治疗领域的进步。本文综述了多肽纳米药物体内分析方法的优缺点及其相关代谢转运的研究进展，为多肽纳米药物的进一步发展提供参考和依据。

目的  探索熊果酸对四氯化碳诱导小鼠急性肝损伤的改善作用及多光谱光声层析成像（MSOT）技术对肝组织进行特征结构和功能成像的可行性。方法  昆明小鼠随机分为正常对照组、模型组、模型+熊果酸30 和60 mg·kg^-1组、模型+联苯双酯5.625 mg·kg^-1组，每组14只。各给药组连续ig给予相应药物7 d，每天1次。末次给药后除正常对照组外，其他各组小鼠ip给予0.2 %四氯化碳橄榄油溶液制备急性肝损伤模型。于造模24 h后，各组取8只小鼠，称重，取血，取肝，并计算肝指数。制备肝组织匀浆，试剂盒微板法测定小鼠血清中谷丙转氨酶（GPT）、谷草转氨酶（GOT）水平以及肝组织超氧化物歧化酶（SOD）活性和丙二醛（MDA）含量；ELISA法检测血清中酶学指标α-谷胱甘肽S转移酶（α-GST）水平；HE染色观察小鼠肝组织病理变化。各组剩余6只小鼠采用MSOT技术对肝组织进行特征结构和功能成像，分析小鼠肝氧合血红蛋白（HbO₂）和脱氧血红蛋白（Hb），计算血氧饱和度，并通过分析吲哚氰绿（ICG）肝内分布判断肝损伤程度。结果  与正常对照组相比，模型组小鼠血清中GPT、GOT和α-GST水平及肝组织中MDA含量以及肝指数显著升高，肝组织中SOD活性显著降低。与模型组相比，模型+熊果酸30和60 mg·kg^-1组及模型+联苯双酯5.625 mg·kg^-1组小鼠肝指数、GPT、GOT和α-GST水平及MDA 含量显著降低，SOD活性显著升高。模型组小鼠肝细胞出现明显的脂肪变性和肝细胞坏死以及炎症细胞浸润，熊果酸和BF可明显减轻小鼠肝细胞的病变程度，脂肪变性明显减轻。MSOT成像显示，模型组小鼠肝组织中HbO₂水平及血氧饱和度显著降低，Hb水平显著升高，模型+熊果酸30 和60 mg·kg^-1组及模型+联苯双酯5.625 mg·kg^-1组小鼠HbO₂水平显著升高，Hb水平显著降低，血氧饱和度显著升高，减轻肝细胞损伤后ICG染料探针肝内蓄积。结论  熊果酸对四氯化碳所致的小鼠肝损伤具有一定的保护作用，其机制可能与抑制氧化应激有关，MSOT成像分析发现熊果酸能够升高小鼠肝脏血氧饱和度，改善ICG代谢，减轻肝坏死。

目的   探讨人参皂苷类P糖蛋白（P-gp）底物与紫杉醇联用对结肠癌Caco-2细胞增殖和迁移能力的影响。方法  采用生物层干涉技术检测人参皂苷与P-gp的亲和力常数；采用网络分子对接预测人参皂苷与P-gp的亲合力；Caco-2细胞分为紫杉醇（0，6.25，12.5，25，50，100和200 mg·L^-1）组、人参皂苷Rg3 （0，6.25，12.5，25，50，100和200 mg·L^-1）组及紫杉醇（5 mg·L^-1）+人参皂苷Rg3（0，25，50，100和200 mg·L^-1）组，分别与相应浓度化合物于37 ℃孵育48 h后，MTT法检测Caco-2细胞增殖抑制率，用“一带一线”法定量评价两药联用的相互作用；Caco-2细胞分为细胞对照组、紫杉醇 5 mg·L^-1 组、人参皂苷Rg3 50和100 mg·L^-1组及紫杉醇 5 mg·L^-1+人参皂苷Rg3 50和100 mg·L^-1组，分别与相应浓度化合物于37 ℃孵育24 h后，分别采用集落实验及Transwell迁移实验检测细胞增殖和迁移能力；Caco-2细胞分为细胞对照组、奎尼丁12.5 mg·L^-1组及人参皂苷Rg3 6.25和12.5 mg·L^-1组，分别与相应浓度化合物于37 ℃孵育4 h后，采用 ELISA检测P-gp及总蛋白表达量。结果  人参皂苷Rb1，Rg3和Rg5与P-gp的亲和力常数均小于10^-3  mol·L^-1，人参皂苷CK与P-gp的亲和力常数是10^-2  mol·L^-1，人参皂苷Re与P-gp没有典型的结合解离曲线；人参皂苷Rg3，Rg5与P-gp的亲合力绝对值分别为8.5 和7.6 kcal·mol^-1；人参皂苷Rg3与紫杉醇（5 mg·L^-1）联用通过协同及相加的方式抑制结肠癌细胞增殖，其中协同效应的剂量范围是[0+5， 43.15+5] mg·L^-1和[164.51+5，200+5] mg·L^-1，相加效应剂量的范围是[43.15+5，164.51+5] mg·L^-1；与紫杉醇单用相比，两药联用后Caco-2细胞的增殖与迁移能力显著降低（均P<0.01）；与细胞对照组相比，人参皂苷Rg3 6.25和12.5 mg·L^-1组及奎尼丁12.5 mg·L^-1组细胞总蛋白和P-gp表达量均显著降低（P<0.05）。结论  人参皂苷通过与P-gp结合并抑制其活性，与紫杉醇协同降低Caco-2细胞的增殖和迁移能力。人参皂苷与紫杉醇联用增强了紫杉醇抑制Caco-2细胞的敏感性。两物质联合使用有望达到比单用紫杉醇更好的抗癌效果。

目的  研究次级视觉皮质（V2）脑区N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体对甲基苯丙胺情境关联学习记忆的影响。方法  以雄性C57BL/6J小鼠为研究对象，采用小鼠条件性位置偏爱（CPP）实验，分别观察形成期伴随V2脑区微注射、表达期测试前单次V2脑区微注射、小剂量甲基苯丙胺（0.5 mg∙kg-1，ip）或环境线索点燃期测试前单次V2脑区微注射NMDA 受体选择性拮抗剂 D-AP5（双侧各0.5 μg）后小鼠CPP得分，评价NMDA受体对甲基苯丙胺诱发CPP 效应形成、表达和唤起的影响。结果  与溶剂对照组相比，小鼠CPP形成期伴随甲基苯丙胺训练V2 脑区微注射D-AP5（双侧各0.5 μg）对CPP得分无显著抑制作用，表达期测试前单次V2脑区微注射D-AP5（双侧各0.5 μg）对CPP得分无明显抑制作用，小剂量甲基苯丙胺（0.5 mg∙kg^-1，ip）点燃期测试前单次V2脑区微注射D-AP5（双侧各0.5 μg）对CPP得分无明显抑制作用，环境线索点燃期测试前单次V2脑区微注射D-AP5（双侧各0.5 μg）对CPP得分无明显抑制作用。结论  V2 脑区 NMDA 受体不参与甲基苯丙胺情境关联学习记忆的形成、表达和唤起。

目的  探讨脂质纳米粒（LNP）递送白细胞介素35（IL-35）mRNA（IL-35 mRNA-LNP）对脂多糖（LPS）诱导小鼠急性肺损伤（ALI）的保护作用。 方法  将56只小鼠随机分成7组，每组8只，分别为正常对照组、IL-35 mRNA-LNP（250 μg·kg^-1）组、LPS组、LPS+IL-35 mRNA-LNP（50，125和250 μg·kg^-1）组及LPS+地塞米松（DXM）组。IL-35 mRNA-LNP（250 μg·kg^-1）组、LPS+IL-35 mRNA-LNP（50，125和250 μg·kg^-1）组小鼠iv给予相应剂量的LNP包载IL-35 mRNA复合物，LPS+DXM组小鼠iv给予DXM （5 mg·kg^-1），随后除正常对照组和IL-35 mRNA-LNP（250 μg·kg^-1）组外，其他组均采用气管滴注LPS （5 mg·kg^-1）建立ALI模型，造模24 h后处死小鼠，记录肺系数和肺组织湿/干重比（W/D）；乳酸脱氢酶（LDH）试剂盒检测肺组织LDH活性；实时荧光定量PCR检测肺组织肿瘤坏死因子α（TNF-α）、IL-6和IL-1β mRNA水平；ELISA法检测肺组织IL-35，TNF-α，IL-6和IL-1β蛋白水平；苏木精-伊红（HE）染色观察肺组织病理变化；免疫荧光法检测肺组织淋巴细胞抗原6G（Ly6G）表达水平。 结果  与正常对照组、LPS组和LPS+DXM组相比，LPS+IL-35 mRNA-LNP（50，125和250 μg·kg^-1）组肺组织均显著表达IL-35蛋白（P<0.01）。与正常对照组相比，LPS组肺系数、肺组织W/D、LDH活性及TNF-α，IL-6和IL-1β mRNA水平以及蛋白水平均显著升高（P<0.01），出现肺泡出血、肺泡壁增厚和中性粒细胞浸润。与LPS组相比，LPS+IL-35 mRNA-LNP（50，125和250 μg·kg^-1）组肺系数、肺组织W/D、LDH活性及TNF-α，IL-6和IL-1β mRNA水平以及蛋白水平均显著降低（P<0.01），同时肺泡出血、肺泡壁增厚和中性粒细胞浸润明显改善。结论  IL-35 mRNA-LNP可在小鼠肺组织中表达IL-35蛋白，并通过抑制促炎因子表达，有效改善LPS诱导的小鼠ALI。

目的  探究γ-银环蛇毒素（γ-BGT）致小鼠呼吸障碍作用及其可能机制。方法  ① 6只雄性昆明小鼠麻醉后行气管插管术，记录呼吸频率，呼吸稳定后iv给予γ-BGT 6 mg·kg^-1，出现呼吸频率降低后iv给予尼可刹米12.5 mg·kg^-1。采用BL420信号采集与处理系统检测小鼠呼吸频率。② 雄性昆明小鼠随机分为正常对照组 （生理盐水，ip）、γ-BGT 组（6 mg·kg^-1，ip）、γ-BGT+尼可刹米组（ip给予 γ-BGT 6 mg·kg^-1，当小鼠出现呼吸浅慢和腹式呼吸加强时，ip给予尼可刹米12.5 mg·kg^-1）。ELISA法检测延髓组织中谷氨酸（Glu）、γ-氨基丁酸（GABA）含量。Western 印迹法检测延髓组织中谷氨酸脱羧酶65（GAD65）、GAD67蛋白表达水平。③ 体外培养原代小鼠延髓神经元，并分为细胞对照组、γ-BGT 组、氯贝胆碱组、加拉碘铵组、γ-BGT+H-89组、γ-BGT+Y-27632组。γ-BGT 组、氯贝胆碱组、加拉碘铵组分别用γ-BGT40 mg·L^-1、氯贝胆碱100 mmol·L^-1、加拉碘铵 100 mmol·L^-1孵育4 h，γ-BGT+H-89组、γ-BGT+Y-27632组加入γ-BGT 40 mg·L^-1预处理4 h后，分别更换蛋白激酶A（PKA）抑制剂 H-89 50 mmol·L^-1、Ca²⁺通道抑制剂Y-27632 50 mmol·L^-1继续孵育2 h。ELISA检测原代小鼠延髓神经元内Glu、GABA、环磷酸腺苷（cAMP）含量和钙蛋白酶水平。Western印迹法检测原代小鼠延髓神经元内GAD65、GAD67蛋白表达水平及 PKA磷酸化水平。Fluo-4 荧光探针检测原代小鼠延髓神经元内Ca²⁺水平。结果  ① 与正常对照组比较，γ-BGT组小鼠呼吸频率显著降低（P<0.05），γ-BGT+尼可刹米组呼吸频率显著回升（P<0.05）。② 与正常对照组比较，γ-BGT组Glu含量显著降低（P<0.05），GABA含量显著升高（P<0.05），Glu/GABA 比值显著降低；GAD65和GAD67蛋白表达水平显著升高（P<0.05）。与γ-BGT组比较，γ-BGT+尼可刹米组Glu含量显著升高（P<0.05）、GABA含量显著降低（P<0.05），Glu/GABA 比值显著升高；GAD65和GAD67蛋白表达水平显著降低（P<0.05）。③与细胞对照组比较，γ-BGT组Glu含量显著降低（P<0.05），GABA含量显著升高（P<0.05），Glu/GABA 比值显著降低；GAD65和GAD67蛋白表达水平显著升高（P<0.05）；cAMP含量显著升高（P<0.05），PKA磷酸化水平显著升高（P<0.05），Ca²⁺水平和钙蛋白酶活性显著升高（P<0.05）。与γ-BGT组比较，加拉碘铵组Glu，GABA，Glu/GABA比值和GAD表达水平等方面均呈现相似的变化趋势；γ-BGT+Y-27632组钙蛋白酶活性显著降低（P<0.05），GAD65和GAD67蛋白表达显著降低（P<0.05）；γ-BGT+H-89组Ca²⁺水平和钙蛋白酶活性显著降低（P<0.05）。结论  γ-BGT中毒可导致小鼠呼吸障碍，其机制与γ-BGT通过拮抗延髓神经元M2毒蕈碱乙酰胆碱受体激活cAMP/PKA信号通路，引起细胞内Ca²⁺水平升高，使GAD表达增加和活性增强，导致延髓Glu和GABA含量失衡有关。

目的  探讨羟基酪醇（HT）对氧化应激诱导的小鼠软骨细胞损伤的改善作用及其机制。方法  将HT 0~400 μmol·L^-1与小鼠软骨细胞共同孵育24 h，CCK-8法检测细胞存活率。用H₂O₂ 200 μmol·L-1制备氧化应激软骨细胞模型，设细胞对照组、H₂O₂组及H₂O₂+HT 10、50和250 μmol·L^-1组，共培养24 h后用实时荧光定量PCR检测小鼠软骨细胞中白细胞介素6（IL-6）、环氧合酶2（COX-2）、前列腺素E₂（PGE₂）、诱导型一氧化氮合酶（iNOS）、基质金属蛋白酶3（MMP-3）、MMP-13、含Ⅰ型血小板结合蛋白基序的解聚蛋白样金属蛋白酶4（ADAMTS-4）、ADAMTS-5、SRY-box转录因子9（SOX-9）和聚集蛋白聚糖（ACAN）mRNA表达水平，2，7-二氯荧光素二乙酸酯（DCFH-DA）染色检测小鼠软骨细胞内活性氧（ROS）水平，JC-1染色检测线粒体膜电位；或共培养48 h后用Western印迹法检测小鼠软骨细胞中iNOS、COX-2、MMP-13和Ⅱ型胶原（Col-2）蛋白表达水平。结果  HT浓度≤350 μmol·L^-1时对小鼠软骨细胞存活率无明显影响。与细胞对照组相比，处理24 h后，H₂O₂组小鼠软骨细胞中IL-6、COX-2、PGE2、iNOS、MMP-3、MMP-13、ADAMTS-4和ADAMTS-5 mRNA水平显著升高，SOX-9和ACAN mRNA水平显著降低，ROS水平显著升高，线粒体膜电位显著降低。与H₂O₂组相比，H₂O₂+HT 10、50和250 μmol·L^-1组IL-6、COX-2、PGE2、iNOS、MMP-3、MMP-13、ADAMTS-4和ADAMTS-5 mRNA水平显著降低，SOX-9和ACAN mRNA水平显著升高，ROS水平显著降低，H₂O₂+HT 50和250 μmol·L^-1组线粒体膜电位显著升高。处理48 h后，与细胞对照组相比， H₂O₂组小鼠软骨细胞中iNOS、COX-2和MMP-13蛋白表达升高，Col-2蛋白表达降低；与H₂O₂组相比，H₂O₂+HT 10、50和250 μmol·L^-1组小鼠软骨细胞中iNOS、COX-2和MMP-13蛋白表达降低，H₂O₂+HT 50和250 μmol·L^-1组Col-2蛋白表达升高。结论  HT可改善H₂O₂诱导的软骨细胞损伤，其机制可能与降低软骨细胞内ROS水平、缓解线粒体膜电位降低、抑制炎症细胞因子表达并抑制促分解代谢、促进促合成代谢有关。

目的  采用新型程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）单抗（GLS-010）在食蟹猴体内的药动学（PK）数据构建群体药动学（PopPK）模型，预测GLS-010在人体的PK特征。方法  食蟹猴58只，其中18只食蟹猴随机分为3组，分别单次静脉滴注GLS-010 2，6和18 mg·kg^-1，其余40只食蟹猴随机分为4组，分别多次静脉滴注给予GLS-010 0，5，25和100 mg·kg^-1，每周1次（qw），连续5次。分别于给药前和给药后进行血样采集，采用ELISA检测食蟹猴血清GLS-010浓度，超敏电化学发光法测定食蟹猴血清中抗药抗体（ADA）浓度，获得GLS-010在食蟹猴体内的PK数据，绘制GLS-010在食蟹猴体内的药-时曲线，并通过非房室分析进行PopPK模型的构建，通过拟合优度图和可视化预测检验进行评价，运用构建的PopPK模型进行人体PK特征的预测，最后与实际Ⅰ期临床研究结果进行比较验证。结果  构建的PopPK模型预测PK的结果与实际Ⅰ期临床研究结果具有较高的一致性，能较好地预测 GLS-010在1 mg·kg^-1每2周1次（q2w），4 mg·kg^-1（q2w），240 mg （q2w），240 mg 每3周1次（q3w）和10 mg·kg^-1（q2w）给药模式下的人体PK特征，预测的GLS-010最大血药浓度（C_max）分别为24.8，99.1，85.0，85.0和247.8 mg·L^-1，药物浓度-时间曲线下面积AUC_0-336 h分别为4 902.0，20 060.0，17 147.7，22 145.7 （AUC_0-504 h）和50 817.6 mg·h·L^-1。相应给药模式下的安全范围比分别为47.3，11.6，13.5，10.5和4.6。在预测的C_max、平均血药浓度（C_avg）和最小血药浓度（C_min）下稳态受体占有率（RO_ss）分别为38.8%，72.7%，69.4%，64.1%，87.2%；29.1%，63.8%，60.0%，49.8%，82.1%；21.9%，55.5%，51.3%，36.3%，76.7%。结论  该PopPK模型能较好预测不同给药模式下GLS-010的人体PK特征，与实际Ⅰ期临床研究结果一致性较高，可为首次人体研究安全有效剂量的选择提供参考依据。

目的  研究美罗培南在兔血浆、肺、肌肉和皮肤组织药代动力学/药效学（PK/PD），探讨脓毒症和连续性肾脏替代治疗（CRRT）对美罗培南PK/PD靶值达标率（PTA）的影响。方法  24只新西兰大白兔随机分为4组，分别为脓毒症行CRRT组、脓毒症组、正常行CRRT组和正常对照组，采用盲肠结扎穿刺法建立脓毒症模型，造模成功后6 h，模拟人体给药剂量1 g，换算为兔的给药剂量〔（1 000/60）×3.27〕为54.5 mg·kg^-1，各组通过自动输液泵静脉输液给药0.5 h，行CRRT组在开始给药的同时行CRRT治疗，采用微透析技术分别收集各组4部位0~480 min的微透析样本，每隔30 min收集1次，采用液相色谱-串联质谱（LC-MS/MS）测定美罗培南浓度，绘制浓度-时间曲线，计算曲线下面积（AUC）、达峰时间（T_max）、半衰期（t_1/2）和最大药物浓度（C_max）等。应用蒙特卡洛模拟（MCS）结合最低抑菌浓度（MIC）和PK参数分析美罗培南在不同组织的PTA。以给药间隔内游离药物浓度［f］超过4倍MIC的时间百分比>40%（%fT>4MIC>40%）和C_max/MIC值>4为药效学目标进行研究。结果  与正常对照组比较，脓毒症组皮肤组织各项PK参数无显著性变化，其他组织C_max均显著减低。与脓毒症组比较，脓毒症行CRRT组血浆和皮肤组织浓度-时间曲线AUC显著升高，肺和肌肉组织AUC显著降低（P<0.01）。以%fT>4MIC>40%为目标值，MIC=1 mg·L^-1时，脓毒症行CRRT组血浆和皮肤，正常行CRRT组肌肉，以及正常对照组肺、肌肉和皮肤组织，PTA>90%；MIC=2 mg·L^-1时，脓毒症行 CRRT组皮肤和正常对照组肺组织，PTA>90%；MIC=4 mg·L^-1时，所有组织PTA均<90%。MIC为1、2或4 mg·L^-1，所有组织C_max/MIC>4的概率均>90%。正常对照组各组织PTA与C_max和AUC大小无关联；除MIC=4 mg·L^-1时皮肤组织，脓毒症组各组织PTA均随C_max降低而降低；脓毒症行CRRT组血浆和皮肤组织PTA随AUC升高而升高，肌肉组织PTA随AUC降低而降低，肺组织除MIC=1 mg·L^-1，PTA均随AUC降低而降低。结论  脓毒症对美罗培南在皮肤组织分布影响较小；脓毒症使美罗培南在各组织药效降低，脓毒症行CRRT可使血浆和皮肤组织药效提高；微透析探针采集样本的方法准确可靠，可用于辅助指导用药监测。

人间充质干细胞因具有来源广泛、无伦理限制、免疫豁免等优势和治疗潜力，成为细胞类产品开发的热点方向，但真正成药过程中存在诸多挑战。基于当下中国监管法规框架，在药品研发和审评方面，间充质干细胞治疗产品从“干细胞移植技术”向“干细胞治疗药品”转化中面临许多问题，特别是来源异质性、差异化生产工艺、质量表征等使研发和监管面临挑战。本文聚焦MSC治疗产品成药性相关研究进展，针对MSC治疗产品在国内外的注册申报现状以及成药性面临的风险与挑战进行综述，并基于技术审评角度探讨克服这些障碍和转化应用的策略，提出相关建议和对策，以期促进此类产品的研发和申报。

目的  研究盐酸羟哌吡酮（代号：YL-0919）对缺血性脑卒中（IS）模型大鼠运动功能的改善作用及铁死亡相关机制。方法  选用成年雄性SD大鼠，通过大脑中动脉闭塞（MCAO）手术构建IS模型。实验随机分为假手术组、MCAO组、MCAO+YL-0919（5 mg∙kg^-1）组和MCAO+YL-0919（5 mg∙kg^-1）+铁死亡诱导剂埃拉斯汀（Era，15 mg∙kg^-1）组。给药组造模6 h后首次ip给药，此后每天给药1次。连续给药7~10 d后，通过神经功能评分、粘附物移除实验、平衡木实验、旋转棒实验、旷场实验评价YL-0919对IS后运动功能的影响；连续给药7 d后，通过TTC染色检测脑梗死面积，比色法检测大脑皮质半暗带组织中谷胱甘肽（GSH）、丙二醛（MDA）和亚铁离子（Fe²⁺）的含量，Western印迹法检测大脑皮质半暗带中谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）、溶质载体家族7成员11（xCT）、酰基辅酶A合成酶长链家族成员4（ACSL4）和转铁蛋白受体1（TFR1）蛋白表达水平。结果  与假手术组相比，MCAO组大鼠神经功能评分显著升高（P<0.01），移除时间和首次接触右前爪时间明显延长（P<0.01），通过平衡木时间明显延长（P<0.01），在旋转棒上停留时间显著缩短（P<0.01），在旷场中运动距离明显缩短（P<0.01）；脑梗死面积显著增大（P<0.01）；皮质半暗带组织中GSH含量显著降低（P<0.01），而MDA和Fe²⁺含量显著上升（P<0.01），GPX4和xCT蛋白表达水平显著降低（P<0.05），ACSL4和TFR1蛋白表达水平明显升高（P<0.05）。与MCAO组相比，给予YL-0919后上述变化显著逆转，而同时给予Era和YL-0919时，YL-0919的逆转作用被明显削弱。结论  YL-0919能改善大鼠IS后的运动功能损伤、减少脑梗死面积，其机制可能与抑制大脑皮质细胞铁死亡有关。

目的  研究多巴胺3型受体（D₃R）对强烈电击诱发恐惧记忆的影响及其可能的神经生物学机制。方法  ① 以野生型（WT）和D₃R敲除（D₃R^-/-）小鼠为研究对象，用足底热辐射法以缩足反应潜伏期（PWL）为观察指标评价WT和D₃R^-/-小鼠足底基础痛阈值，以排除痛阈值差别对强烈电击效果的影响。② 将WT和D₃R^-/-小鼠分别分为对照组和模型组，第1天模型组施予不可逃避性足底电击（1.5 mA，持续10 s，间隔10 s，共15次），对照组不施予电击。于第2，7，10，14和16天进行情景恐惧测试，通过计算僵住时间（FT）百分率反映环境线索诱发的恐惧记忆形成；于环境线索诱发的恐惧反应消退后（第17天）再次给予模型组低强度电流（0.5 mA， 持续10 s，间隔10 s，共15次）刺激进行恐惧记忆唤起，对照组不施予电击，第18天进行情景恐惧测试，通过观察FT百分率反映环境线索诱发的恐惧记忆唤起。③ 另一批WT和D₃R^-/-小鼠，分组和处理同②，运用光纤记录技术检测电击时WT和D₃R^-/-小鼠中脑腹侧被盖区（VTA）多巴胺（DA）能神经元钙荧光信号实时动力学变化，以曲线下面积（AUC）为指标量化DA能神经元兴奋性。结果 ① 与WT小鼠相比，D₃R^-/-小鼠PWL无显著变化。② 与WT对照组相比，WT模型组在电击后第2，7，10和14天FT百分率均显著增加（P<0.05）；与D₃R^-/-对照组相比，D₃R^-/-模型组仅在电击后第2和7天FT百分率显著增加（P<0.01）。与WT模型组小鼠相比，D₃R^-/-模型组小鼠在电击后第2，7，10和14天FT百分率均显著减少（P<0.05，P<0.01）。在唤起阶段（第18天），与各自对照组相比，WT模型组和D₃R^-/-模型组（P<0.05）小鼠FT百分率均显著增加（P<0.05，P<0.01），而D₃R^-/-模型组FT百分率显著低于WT模型组小鼠（P<0.01）。③ 在电击过程中，WT模型组和D₃R^-/-模型组小鼠VTA中DA 能神经元钙信号在电击前2 s内均迅速升高，在电击2~10 s时间段内钙信号均缓慢下降，而D₃R^-/-模型组小鼠在2~10 s时间段内的AUC显著低于WT模型组（P<0.05）。结论  D3R敲除抑制小鼠长期恐惧记忆的形成和唤起，其神经生物学机制可能与电击时DA能神经元兴奋性降低相关。

迷走神经作为脑神经中行程最长、分布最广的一对神经，参与多个系统和器官功能的调节。近年来研究发现，迷走神经可能通过调节神经递质（如去甲肾上腺素、5-羟色胺、γ-氨基丁酸和乙酰胆碱等）释放、免疫系统和肠-脑轴等，参与多种神经精神系统疾病的发生。本文重点就迷走神经对神经递质、免疫系统功能和肠-脑轴等的调节机制以及迷走神经刺激在癫痫、抑郁症、焦虑障碍等神经精神系统疾病的治疗进展进行综述。

目的  探讨杜鹃素对脂多糖（LPS）诱导小鼠急性肺损伤（ALI）的保护作用及机制。方法  ① ICR雄性小鼠随机分为正常对照组、模型组、模型+杜鹃素组。模型+杜鹃素组ig给予杜鹃素20和40 mg·kg^-1，连续预处理4 d，第5 d模型组和模型+杜鹃素组均气管滴注LPS 3 mg·kg^-1，诱导24 h制备ALI小鼠模型。正常对照组气管滴注等体积生理盐水。苏木精-伊红染色（HE）观察肺部病理变化；湿干重比（W/D）评估肺水肿；伊文思蓝染色法（EBD）检测肺血管通透性；比色法检测肺组织中髓过氧化物酶（MPO）活性；血球计数板计数肺泡灌洗液（BALF）中白细胞数量；酶联免疫吸附法（ELISA）检测肺组织和BALF中白细胞介素1β（IL-1β）、IL-6、IL-10和肿瘤坏死因子α（TNF-α）含量；Western印迹法检测肺组织中诱导型一氧化氮合酶（iNOS）、精氨酸酶1（ARG1）、NOD样受体蛋白3（NLRP3）、胱天蛋白酶1（caspase1）和gasdermin家族成员（GSDMD-N）蛋白表达水平及NF-κB p65磷酸化水平。② 将小鼠肺泡巨噬细胞（MH-S）随机分为细胞对照组、模型组、模型+杜鹃素组。模型组用LPS 100 μg·L-1和IFN-γ 40 μg·L^-1 共孵育24 h，模型+杜鹃素组用杜鹃素5，10和20 μmol·L^-1预处理24 h，然后用LPS 100 μg·L^-1和IFN-γ 40 μg·L^-1 共孵育24 h，建立体外炎症细胞模型。CCK-8测定细胞存活率；ELISA法检测细胞上清液中IL-1β，IL-6，IL-10和TNF-α含量；Western 印迹法检测MH-S细胞中iNOS，ARG1，NLRP3，caspase1和GSDMD-N蛋白表达水平及NF-κB p65磷酸化水平。结果  ①与正常对照组相比，模型组小鼠肺组织病理损伤评分、W/D比值、肺血管通透性、MPO活性、白细胞数量和促炎因子IL-1β，TNF-α，IL-6含量及肺组织中iNOS，NLRP3，caspase1，GSDMD-N蛋白表达水平以及NF-κB p65磷酸化水平显著升高（P<0.05，P<0.01），抗炎因子IL-10和ARG1表达水平显著降低（P<0.05，P<0.01）。与模型组相比，模型+杜鹃素组小鼠肺组织病理损伤评分、W/D比值、肺血管通透性、白细胞数量、MPO活性和IL-1β，TNF-α，IL-6含量及肺组织中iNOS，NLRP3，caspase1，GSDMD-N蛋白表达水平以及NF-κB p65磷酸化水平显著降低（P<0.05，P<0.01）；IL-10和ARG1表达水平显著升高（P<0.05，P<0.01）。② 与细胞对照组相比，模型组IL-1β，TNF-α和IL-6含量和iNOS，NLRP3，caspase1，GSDMD-N蛋白表达水平及NF-κB p65磷酸化水平显著升高（P<0.05，P<0.01），IL-10和ARG1表达水平显著降低（P<0.01）。与模型组相比，模型+杜鹃素组IL-1β，TNF-α和IL-6含量和iNOS，NLRP3，caspase1，GSDMD-N蛋白表达水平及NF-κB p65磷酸化水平显著降低（P<0.05，P<0.01），IL-10和ARG1表达水平升高（P<0.05，P<0.01）。结论  杜鹃素对LPS诱导小鼠ALI具有保护作用，其作用机制可能与抑制NF-κB p65磷酸化、抑制NLRP3炎症小体的激活和减轻细胞焦亡及调节巨噬细胞极化有关。

目的  探讨杏仁核细胞黏附分子1（CADM1）参与急性睡眠剥夺诱导焦虑情绪的可能分子机制。方法  将16只8周龄C57BL/6J小鼠随机分为对照组和对氯苯丙氨酸（PCPA）诱导急性睡眠剥夺组（PCPA组），PCPA组小鼠连续2 d在8∶00~9∶00 am ip给予PCPA（300 mg∙kg ^-1悬浊液），对照组小鼠ip给予等量生理盐水。翻正反射实验检测小鼠睡眠潜伏期和睡眠时间，旷场实验和高架十字迷宫实验检测小鼠的焦虑样行为；Western印迹法和免疫荧光法检测CADM1 在小鼠杏仁核中的表达水平；利用GeneNetwork 数据库进行小鼠杏仁核Cadm1 基因-基因表达关联分析，筛选关键候选调控基因，并构建Cadm1-焦虑行为表型网络；qPCR实验检测关键候选调控基因的mRNA表达水平。结果  与对照组小鼠相比，PCPA 组小鼠睡眠潜伏期显著延长（P<0.01），睡眠时间显著缩短（P<0.01），提示PCPA诱导急性睡眠剥夺小鼠模型构建成功。旷场实验中，PCPA 组小鼠在旷场中心区域的活动时间和活动距离均显著低于对照组小鼠（P<0.05）。高架十字迷宫实验中，PCPA组小鼠进入开放臂次数百分比和在开放臂停留时间百分比均显著低于对照组小鼠（P<0.05）。Western 印迹法和免疫荧光实验结果显示，PCPA 组小鼠杏仁核CADM1蛋白表达水平显著低于对照组（P<0.05）。基于基因-行为学关联网络分析表明，Cadm1与25个焦虑样行为相关基因显著相关。Cadm1共表达基因富集分析表明，Cadm1与γ-氨基丁酸（GABA）能突触信号通路相关（P =4.31e-09），经基因-表型相关联分析筛选获得关键候选基因为亨廷顿蛋白相关蛋白1（Hap1） （r =0.705，P=1.09e-08）、肌醇1，4，5-三磷酸受体1（Itpr1）（r =-0.751，P=3.34e-10）、γ-氨基丁酸A型受体δ亚基（Gabrd）（r =-0.836，P=3.93e-14）、γ-氨基丁酸受体β1亚基（Gabrb1）（r =0.732，P=1.50e-09）和肾上腺素能受体α2A（Adra2a）（r =0.759，P=1.73e-10）。qPCR结果显示，Cadm1可能的关键调控基因Hap1，Gabrb1和Adra2a mRNA水平明显上调（P<0.05，P<0.01），Itpr1和Gabrd mRNA水平明显下调（P<0.01）。结论  急性睡眠剥夺导致杏仁核中Cadm1表达水平下调，并通过影响GABA 能突触信号通路Hap1，Gabrb1，Adra2a，Itpr1和Gabrd 基因表达，诱导焦虑样行为的发生。

目的  探究microRNA-125b（miR-125b）对心肌肥厚模型小鼠离子通道相关蛋白表达的作用及机制。方法  ① 动物实验：制备miR-125b过表达及敲减慢病毒小鼠，将雄性C57BL/6小鼠分为LV-miR-125b组（mmu-miR-125b mimic）、LV-miR-125b抑制组（mmu-miR-125b-inhibitor）以及阴性对照组（LV-NC），正常饲养4周；通过透射电镜观察LV-miR-125b小鼠心肌组织切片超微结构的变化。将雄性C57BL/6小鼠分为4组：假手术组（开胸后不进行主动脉弓结扎）、 TAC模型组（主动脉弓缩窄法制备小鼠心肌肥厚模型）、LV-miR-125b抑制+TAC组以及 LV-NC+TAC组，通过超声心动图检测小鼠射血分数（EF）以及短轴缩短率（FS），计算小鼠的心重体重比值（HW/BW）、心重胫骨长度比值（HW/TL）以及心肌肥厚标记物β肌球蛋白重链（β-MHC）表达水平，以评价TAC诱导肥厚模型是否构建成功；Western印迹法检测心脏钠离子通道蛋白（Nav1.5）和心脏钙离子通道蛋白（Cav1.2）的蛋白表达水平；RT-qPCR检测miR-125b以及心肌肥厚标记物心钠肽（ANP）、脑钠肽（BNP）和β-MHC的mRNA水平。② 细胞实验：原代培养昆明乳鼠心肌细胞分为4组：细胞对照组（不做任何处理）、miR-125b过表达组（miR-125b mimic）、miR-125b抑制组（miR-125b mimic+miR-125b inhibitor）以及阴性对照组（NC，转染空质粒）；RT-qPCR检测miR-125b以及ANP，BNP和β-MHC的mRNA水平；Western印迹法和免疫荧光法检测细胞中的Nav1.5和Cav1.2的表达水平；荧光素酶报告基因技术检测miR-125b对靶蛋白Nav1.5和Cav1.2的直接作用。结果  ① 与假手术组相比，TAC模型小鼠的HW/BW和HW/TL显著增加（P<0.05）以及心肌肥厚标记物β-MHC mRNA水平升高（P<0.05），TAC模型制备成功；TAC模型组小鼠miR-125b显著升高（P<0.01）。与LV-NC相比，LV-miR-125b组心肌肥厚标记物ANP，BNP和β-MHC mRNA水平显著升高（P<0.05，P<0.01）；小鼠EF和FS值均降低（P<0.01）；心肌组织超微结构受损。与LV-NC+TAC组相比，LV-miR-125b抑制+TAC组小鼠EF和FS显著升高（P<0.05）；与LV-NC+TAC组相比，LV-miR-125b抑制+TAC组心肌组织中Nav1.5与Cav1.2水平升高（P<0.05）。② 与NC组相比，miR-125b过表达组细胞的miR-125b表达水平显著升高（P<0.01），且ANP，BNP和β-MHC mRNA水平显著升高（P<0.05，P<0.01），而miR-125b抑制后显著逆转了ANP，BNP和β-MHC的升高（P<0.05，P<0.01）。与NC组相比，miR-125b过表达组细胞的Nav1.5和Cav1.2水平显著降低（P<0.01），而miR-125b抑制使Nav1.5和Cav1.2水平升高。荧光素酶报告基因检测结果显示，miR-125b与Nav1.5和Cav1.2离子通道蛋白编码基因SCN5A和CACNA1C直接结合。结论  miR-125b通过抑制Nav1.5和Cav1.2电压门控离子通道蛋白而促进心肌肥厚发生；抑制miR-125b表达改善心肌肥厚。

 纳米氧化锌具有多项优异性能，已逐步进入人们的生活。在日常接触中，纳米氧化锌能通过多种途径进入人体，并残留在组织器官中。吸入是纳米氧化锌进入人体并在肺部沉积的一条重要途径，肺部暴露于纳米氧化锌后将引发一系列毒效应。纳米氧化锌导致肺毒性的机制与Zn2+释放、氧化应激、DNA损伤、自噬、炎症和肺表面活性物质功能异常等有关。本文综述了纳米氧化锌的肺毒性作用及机制，并总结防治策略，可为安全使用纳米材料提供科学依据，也为防治纳米毒性提供潜在干预策略。

配体门控离子通道通过与特定配体结合，将化学信号转变为离子电流，进而参与信号传递与细胞间通讯，已成为治疗多种疾病的重要靶点。人参皂苷是人参属药材中的三萜类皂苷，具有广泛的生物学活性。人参皂苷及其代谢产物对烟碱型乙酰胆碱受体、5-羟色胺3型受体、γ-氨基丁酸A型受体、甘氨酸受体、离子型谷氨酸受体和ATP门控P2X通道等配体门控离子通道以及瞬时受体电位通道的功能具有调节作用，从而在抗炎、镇痛、免疫调节、抗癫痫、改善认知功能和神经保护等方面发挥重要作用。进一步研究人参皂苷调节配体门控离子通道的作用及其机制，将为其临床应用和新药研发提供科学依据。

目的  探究丹酚酸C对心肌梗死后心肌细胞铜死亡水平及炎症损伤的作用及机制。方法  ① C57BL/6小鼠分为假手术组、心肌梗死模型组、模型+丹酚酸C 5、10和20 mg·kg^-1组，每组10只。模型+丹酚酸C组小鼠预先ig给药1周，假手术组和模型组小鼠预先ig给予与等体积生理盐水1周。1周后，模型组和模型+丹酚酸C组均采用冠状动脉前降支结扎法构建心肌梗死模型，假手术组开胸后不进行冠状动脉前降支结扎。氯化三苯基四氮唑（TTC）染色法评估心肌梗死面积，TUNEL染色评估心肌细胞凋亡率，透射电镜检测小鼠心肌细胞线粒体超微结构。② 将小鼠心肌细胞HL-1分为细胞对照组、氧糖剥夺（OGD）模型组、OGD+丹酚酸C 1、5和10 μmol·L^-1组和OGD+丹酚酸C （5 μmol·L^-1）+核因子E2相关因子2（Nrf2）抑制剂ML385 （2 μmol·L^-1）组。OGD+丹酚酸C 1、5和10 μmol·L^-1组用丹酚酸C预处理细胞24 h，OGD+丹酚酸C+ML385组同时用相应浓度丹酚酸C和ML385预处理细胞24 h。除细胞对照组外，其余各组HL-1细胞制备OGD模型。ELISA检测小鼠血清和HL-1细胞培养上清液中肿瘤坏死因子α（TNF-α）、白细胞介素6（IL-6）和IL-1β水平，亚铜离子（Cu⁺）检测试剂盒检测心肌组织和HL-1细胞中Cu⁺水平，CCK-8试剂盒检测HL-1细胞存活率，流式细胞仪检测HL-1细胞凋亡率，活性氧（ROS）试剂盒检测HL-1细胞ROS水平。Western印迹法检测心肌组织和HL-1细胞中Nrf2、血红素加氧酶1（HO-1）和铜死亡标志物铁氧化还原蛋白1（FDX1）和溶质载体家族31成员1（SLC31A1）蛋白表达水平。结果  ① 与假手术组比较，模型组小鼠心肌梗死面积扩大，心肌细胞凋亡率显著升高，心肌细胞线粒体出现肿胀、空泡化和嵴断裂，血清TNF-α、IL-6和IL-1β水平显著升高，心肌组织Cu⁺水平、FDX1和SLC31A1表达水平显著升高，Nrf2和HO-1表达水平显著降低。与模型组比较，模型+丹酚酸C 5、10和20 mg·kg^-1组小鼠心肌梗死面积显著缩小，心肌细胞凋亡率显著降低，心肌细胞线粒体肿胀、空泡化和嵴断裂程度减轻，血清TNF-α、IL-6和IL-1β水平、心肌组织Cu⁺水平、FDX1和SLC31A1表达水平显著降低，Nrf2和HO-1表达水平显著增加。② 与细胞对照组相比，OGD模型组HL-1细胞存活率显著降低，细胞凋亡率显著升高，细胞内Cu⁺和ROS水平、FDX1和SLC31A1表达水平显著升高，Nrf2和HO-1表达水平显著降低，细胞培养上清液中TNF-α、IL-6和IL-1β水平显著升高。与OGD模型组比较，OGD+丹酚酸C 1、5和10 μmol·L^-1组HL-1细胞存活率显著升高，细胞凋亡率显著降低，细胞内Cu⁺和ROS水平、FDX1和SLC31A1表达水平显著降低，Nrf2和HO-1表达水平显著升高，细胞培养上清液中TNF-α、IL-6和IL-1β水平显著降低。与OGD+丹酚酸C 5 μmol·L^-1组相比，OGD+丹酚酸C+ML385组细胞存活率显著降低，细胞凋亡率显著升高，细胞内Cu⁺和ROS水平、FDX1和SLC31A1表达水平显著升高，Nrf2和HO-1表达水平显著降低，细胞培养上清液中TNF-α、IL-6和IL-1β水平显著升高。结论  丹酚酸C激活Nrf2/HO-1信号通路，减轻心肌梗死后心肌细胞铜死亡水平，降低炎症损伤。

药物成瘾是全球性的重大医学生物学和社会问题，目前临床上尚缺乏理想的治疗药物。胰高血糖素样肽1（GLP-1）作为一种关键的肠脑肽，其受体激动剂目前已被批准用于治疗2型糖尿病和肥胖症。近年来，GLP-1受体（GLP-1R）激动剂在对抗药物成瘾中的作用受到越来越多的关注。本文将在概述GLP-1系统及GLP-1R激动剂的基础上，以成瘾性精神活性物质（包括酒精、烟草、可卡因、阿片类和苯丙胺类）为主线，从非临床和临床2个水平对GLP-1R激动剂在药物成瘾中的作用进行综述，同时展望其未来发展方向，以期为药物成瘾机制的阐明和治疗药物的研发提供新的线索。

目的  探讨钾通道Kv1.3敲除对C57BL/6小鼠创伤性脑损伤（TBI）后神经功能障碍及神经炎症的影响。方法  C57BL/6小鼠和纯合Kv1.3基因敲除（Kv1.3 KO）C57BL/6小鼠采用经典的控制性皮质撞击模型构建小鼠TBI模型，设置假手术组、C57BL/6小鼠TBI模型组（TBI组）和Kv1.3 KO C57BL/6小鼠TBI模型组（TBI+Kv1.3 KO 组）。造模1、2和3周，实时荧光定量PCR测定海马组织Kv1.3、白细胞介素1β（IL-1β）、IL-6、肿瘤坏死因子α（TNF-α）和IL-10 mRNA表达水平。造模1和3周，Western印迹检测海马组织Kv1.3蛋白表达水平；造模3周，Western印迹检测海马组织IL-1β、IL-6、TNF-α和IL-10蛋白表达水平；造模3周，免疫荧光法测定海马区小胶质细胞标志物离子钙结合衔接蛋白1（IBA1）分别与Kv1.3、IL-1β和TNF-α共标的细胞数；造模3周，膜片钳记录原代小胶质细胞Kv1.3通道电流。造模1和3周，通过行为学神经功能损伤评分（NSS）、爬杆和滚轮实验考察TBI小鼠的运动功能；造模3周，开放场、Morris水迷宫和Y迷宫实验考察TBI小鼠的认知功能。结果  与假手术组比较，造模1、2和3周，TBI组海马组织Kv1.3和IL-1β mRNA表达水平显著升高，TNF-α mRNA的表达水平仅在造模2和3周后明显升高，而IL-6和IL-10 mRNA表达水平无明显变化；造模1和3周，TBI组海马组织Kv1.3蛋白表达水平显著升高；造模3周，TBI组海马组织IL-1β和TNF-α蛋白表达水平显著升高，IL-6和IL-10蛋白表达水平无明显变化；造模3周，TBI组原代小胶质细胞Kv1.3电流密度显著升高。造模3周，TBI组海马区小胶质细胞标志物IBA1分别与Kv1.3、IL-1β和TNF-α共标细胞数均显著高于假手术组。与假手术组相比，造模1和3周，TBI组小鼠NSS得分显著升高、小鼠完全掉头成功率显著降低及爬至杆底的时间显著增加；造模3周，TBI组小鼠在开放场中活动的总距离、在开放场中间区域的活动时间、穿越平台次数、在目标象限活动的时间以及自发交替率均显著减少。与TBI组相比，造模1和3周，TBI+Kv1.3 KO组小鼠NSS得分显著降低、小鼠完全掉头成功率显著升高及爬至杆底的时间明显降低；造模3周，TBI+Kv1.3 KO组小鼠在滚轴上持续跑动所坚持的时间、在开放场中活动的总距离、在中央区域停留时间、穿越平台次数、在目标象限活动时间以及自发交替率均显著增加。造模1和3周，与TBI组相比，TBI+Kv1.3 KO组小鼠海马组织中炎症因子IL-1β和TNF-α的mRNA表达水平显著降低。结论  钾通道Kv1.3敲除可缓解TBI后C57BL/6小鼠的神经功能障碍和神经炎症。

目的  研究生物钟分子核受体亚家族1组D成员（REV-ERB）激动剂SR9009和LXH0225对过度训练致情感障碍和认知损伤的影响。方法  将雄性C57BL/6J 小鼠随机分为正常对照组、过度训练模型组、模型+氟西汀（15 mg∙kg^-1）组、模型+SR9009（100 mg∙kg^-1）组和模型+LXH0225（50 mg∙kg^-1）组。正常对照组小鼠不给任何应激，ip 给予15%蓖麻油；模型组和模型+药物处理组小鼠持续18 d每天置19~21 ℃水中强迫游泳20 min（即应激处理），应激前30 min分别ip 给予15%蓖麻油或相应药物。于给药后第15~18天，依次检测小鼠自主活动能力，采用转棒疲劳实验和负重游泳实验检测体能，采用旷场实验和爬梯实验检测焦虑样行为，采用悬尾实验和强迫游泳实验检测抑郁样行为，采用新物体识别实验和Y迷宫实验检测认知功能，采用ELISA检测血清皮质酮含量。结果  与正常对照组相比，模型组小鼠自主活动显著增加（P<0.01），出现爬梯实验爬梯次数和直立次数显著增加（P<0.01）的焦虑样行为、强迫游泳不动时间显著延长（P<0.01）的抑郁样行为和Y迷宫自发交替反应正确率下降（P<0.01）的认知损伤表现，血清皮质酮含量显著增加（P<0.01）。与模型组相比，模型+氟西汀组小鼠Y迷宫自发交替反应正确率显著增加（P<0.01），血清皮质酮含量显著降低（P<0.01）；模型+SR9009组小鼠强迫游泳不动时间显著缩短（P<0.01），Y迷宫自发交替反应正确率显著增加（P<0.05），血清皮质酮含量显著减少（P<0.01）；模型+LXH0225组小鼠转棒疲劳实验落棒潜伏期显著延长（P<0.05），强迫游泳不动时间显著缩短（P<0.01），血清皮质酮含量显著减少（P<0.01）。结论  REV-ERB激动剂SR9009和LXH0225可能对强迫游泳过度训练所致情感障碍和认知损伤具有改善作用。 

目的  研究可溶性鸟苷酸环化酶刺激剂sGC003F改善慢性心力衰竭（CHF）小鼠心功能的作用及机制。方法  C57BL/6J雄性小鼠随机分为假手术组、主动脉弓缩窄诱导CHF模型组、模型+维立西呱（Ver，3 mg·kg-1）组（阳性对照）及模型+sGC003F（3和10 mg·kg^-1）组。造模后4周开始ig给药，每天1次，持续28 d。采用超声系统测量小鼠心功能变化；ELISA检测血清N端前脑钠肽（NT-pro-BNP）、N端心房利钠肽前体（NT-pro-ANP）、可溶性鸟苷酸环化酶（sGC）和环鸟苷酸（cGMP）含量及炎症因子白细胞介素6（IL-6）、肿瘤坏死因子α（TNF-α）和IL-1β水平；HE和Masson染色法分别观察左心心肌组织病理改变和纤维化，并使用Image分析心肌纤维化面积；生化检测试剂盒检测心肌组织中超氧化物歧化酶（SOD）活性、丙二醛（MDA）含量及血清中一氧化氮（NO）含量；Western印迹法检测心肌组织磷酸化哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（p-mTOR）、磷酸化蛋白激酶B（p-Akt）、TNF-α和IL-6蛋白表达水平。结果  与假手术组相比，模型组小鼠左室射血分数（LVEF）和左室短轴缩短率（LVFs）显著下降（P<0.01），心功能显著改变，心肌纤维化面积显著增加（P<0.05），血清NT-pro-BNP和NT-pro-ANP含量显著升高（P<0.01）；与模型组相比，模型+Ver组和模型+sGC003F 3 mg·kg^-1组上述指标均显著改善（P<0.05，P<0.01），模型+sGC003F 10 mg·kg^-1组仅LVEF，LVFs和NT-pro-BNP有显著改善（P<0.01）。与假手术组相比，模型组血清中NO，sGC和cGMP含量显著下降（P<0.05，P<0.01），模型+sGC003F 3 mg·kg^-1组血清中NO，sGC和cGMP含量显著升高（P<0.01），模型+Ver和模型+sGC003F 10 mg·kg^-1组血清仅cGMP含量显著提高（P<0.01）。与假手术组相比，模型组小鼠血清TNF-α，IL-1β和IL-6水平显著升高（P<0.05，P<0.01）；与模型组相比，模型+sGC003F 3 mg·kg^-1组血清TNF-α，IL-1β和IL-6水平显著降低（P<0.05，P<0.01），模型+sGC003F 10 mg·kg^-1组仅TNF-α水平显著降低（P<0.01）。与假手术组相比，模型组SOD活性明显降低（P<0.01），MDA含量显著升高（P<0.01）；与模型组相比，模型+sGC003F 3 mg·kg^-1组SOD和MDA显著改善（P<0.05，P<0.01），模型+Ver组仅SOD活性显著升高（P<0.05），而模型+sGC003F 10 mg·kg^-1组均无显著差异。Western印迹结果表明，模型组心肌组织p-mTOR，p-Akt，TNF-α和IL-6蛋白表达较假手术组显著升高（P<0.05）；与模型组比较，模型+sGC003F 3 mg·kg^-1组上述蛋白表达均显著下降（P<0.05，P<0.01），模型+sGC003F 10 mg·kg^-1组和模型+Ver组TNF-α蛋白表达显著下降（P<0.01）。结论  sGC003F可改善CHF模型小鼠心功能和心肌纤维化，其作用机制可能与抑制心肌氧化应激和炎症反应、调节NO/sGC/cGMP和Akt/mTOR信号通路有关。