目的  研究小鼠骨髓移植后造血和免疫系统重建的动态过程，为优化造血干细胞移植治疗方案和药物研究提供支持。方法  60只CD45.2⁺雄性C57BL/6小鼠作为受体鼠，随机均分为正常对照组和移植组，移植组经致死剂量钴60射线全身照射后，经尾静脉输注移植CD45.1⁺雄性C57BL/6小鼠骨髓细胞，正常对照组尾静脉注射等体积PBS。移植后1，2，4，8和16周取2组受体鼠外周血、脾、淋巴结、胸腺和骨髓，外周血进行血常规检测，其他样本制备细胞悬液后利用自动细胞计数仪测定细胞总数，用荧光抗体染色，用流式细胞术分析髓系白细胞和红细胞祖细胞比例、巨核细胞及其祖细胞比例及造血干细胞比例。结果  骨髓移植后4周，移植组小鼠外周血白细胞和红细胞数量恢复至正常对照组同等或更高水平（P<0.05）；血小板数量虽有明显恢复，但直至16周仍低于正常对照组（P<0.05）。骨髓移植后4周，移植组小鼠外周血、脾、淋巴结和骨髓中髓系白细胞和B细胞及骨髓中巨核细胞和红细胞祖细胞的比例恢复至正常对照组同等水平，且髓系白细胞和B细胞均由自供体的CD45.1⁺ 细胞占据主导地位。骨髓移植后8周，移植组受体小鼠外周血、脾、淋巴结、胸腺和骨髓中T细胞的比例恢复至正常对照组相同水平，并以CD45.1⁺ T细胞占据主导地位。结论  骨髓移植后8周，受体小鼠的造血和免疫系统重建基本完成，但不同细胞的重建速度及同种细胞在不同部位的重建动态过程具有较大差异。

阿片类药物在疼痛治疗中发挥重要作用，但其在有效控制各类型急性和慢性疼痛的同时，也带来非医疗目的用药和药物成瘾的风险，造成阿片类药物危机。阿片受体在中枢神经系统广泛分布，介导复杂的生物学效应。阿片类镇痛药物的不良反应如呼吸抑制、依赖和成瘾等严重限制了其临床应用。目前，低成瘾性阿片类镇痛药物研发策略主要包括防滥用新制剂、靶向外周的阿片受体激动剂、阿片受体G蛋白信号通路偏向性激动剂、阿片受体异聚体激动剂和阿片受体多功能配体等，大部分正在进行非临床或临床研究，有一些新制剂药物已经上市。但这些措施在产生镇痛或其他治疗益处的同时，仍在一定程度上保留了传统阿片类镇痛药物的潜在滥用风险和其他不良反应，如何将镇痛作用与成瘾潜能完全分离面临重大挑战。因此，新型低成瘾性阿片类镇痛药物的研发仍需更多努力。

Hippo/YAP信号通路是一种进化上保守的蛋白质激酶级联反应，在多种生物过程如细胞增殖和分化、器官生长和组织再生中发挥重要作用。组织纤维化是一个持续且高度动态的过程，其特征是细胞外基质过度沉积造成不可逆的病理改变，最终导致多个组织器官衰竭。目前尚缺乏改善或逆转纤维化的靶向治疗策略。研究表明，异常激活的Hippo/YAP信号通路可通过调控胶原沉积、成纤维细胞过度增殖和上皮细胞分化等方式在纤维化发生发展过程中发挥作用，但具体作用机制尚未完全阐明。靶向Hippo/YAP信号通路主要涉及两方面机制：一是针对Hippo/YAP信号通路的上游分子进行靶向干预，主要通过抑制核心激酶活性或阻断与其他分子的相互作用而实现；二是针对Hippo/YAP信号通路下游YAP/TAZ的活性和YAP/TAZ-TEAD相互作用进行靶向干预。研究表明，当组织器官发生损伤时YAP/TAZ的磷酸化和亚细胞定位发生显著改变。本文对Hippo/YAP信号通路及其介导肺、心、肝、肾、胰腺和皮肤等纤维化的研究现状进行综述，以期为纤维化发病机制和靶向治疗药物研究提供新思路。

目的 基于调节单胺系统功能和神经免疫炎症研究新型5-羟色胺和去甲肾上腺素重摄取抑制剂（SNRI）ZBH2012001的抗抑郁作用机制。方法  ① 雄性ICR小鼠分为溶剂组（蒸馏水）、度洛西汀组（10或20 mg·kg^-1）、ZBH2012001组（5，10和20 mg·kg^-1），ig给药1 h后采用小鼠悬尾实验（TST）和强迫游泳实验（FST）2个行为绝望模型评价ZBH2012001的抗抑郁作用。② 采用放射性配体结合实验评价ZBH2012001与人源5-HT转运蛋白（hSERT）和NE转运蛋白（hNET）的靶标亲和力。③ 雄性ICR小鼠分为溶剂组（蒸馏水），度洛西汀组（10或20 mg·kg^-1）和ZBH2012001组（5，10和20 mg·kg^-1）；ig给药1 h后采用小鼠5-羟色氨酸（5-HTP）诱导甩头实验、育亨宾毒性增强实验初步评价ZBH2012001对5-羟色胺（5-HT）和去甲肾上腺素（NE）系统功能的影响。④ 雄性ICR小鼠分为溶剂组（蒸馏水+0.1%冰醋酸），利血平模型组（蒸馏水+利血平5 mg·kg^-1），度洛西汀（度洛西汀20 mg·kg^-1+利血平5 mg·kg^-1）组及ZBH2012001（ZBH2012001 5，10和20 mg·kg^-1+利血平5 mg·kg^-1）组，ig给予ZBH2012001 1 h后ip注射利血平：通过观察眼睑下垂、体温下降和运动不能行为评价ZBH2012001对利血平诱导的单胺系统功能下调的影响；采用TST评价ZBH2012001对利血平诱导的抑郁样行为的影响；采用高效液相色谱-电化学检测法（HPLC-ECD）检测利血平单胺耗竭模型小鼠海马组织中单胺递质及其代谢产物的含量；采用ELISA检测利血平诱导单胺耗竭模型小鼠海马组织中肿瘤坏死因子α（TNF-α）和白细胞介素6（IL-6）的含量；采用Western印迹法检测利血平诱导单胺耗竭模型小鼠海马组织中离子化钙结合适配分子1（Iba-1）和核因子κB（NF-κB）的表达。结果  ① 与溶剂组相比，BH2012001（5，10和20 mg·kg^-1）显著减少小鼠在TST中的不动时间（P<0.01），ZBH2012001 （20 mg·kg^-1）显著减少FST中的不动时间（P<0.05）。② ZBH2012001可竞争抑制［³H］-丙咪嗪与hSERT和［³H］-尼索西汀与hNET的结合，半抑制浓度（IC₅₀）值分别为84.95和712.90 nmol·L^-1。③ 与溶剂组相比，ZBH2012001（10和20 mg·kg^-1）可显著增加5-HTP诱导的小鼠甩头次数（P<0.01），提高育亨宾诱导的小鼠死亡率（P<0.05，P<0.01）。④ 在利血平诱导的小鼠抑郁模型上，与溶剂组相比，利血平模型组小鼠出现眼睑下垂，体温下降和运动不能（P<0.01），悬尾不动时间显著延长（P<0.01），海马NE，5-HT和DA水平显著下降（P<0.05，P<0.01），海马5-HT代谢转换率和DA代谢转换率显著升高（P<0.01），海马TNF-α和IL-6水平显著升高（P<0.05），海马Iba-1和NF-κB表达显著升高（P<0.05）；与模型组相比，ZBH2012001（5，10和20 mg·kg^-1）可显著拮抗利血平诱导的小鼠眼睑下垂和体温下降（P<0.01），ZBH2012001（10和20 mg·kg^-1）可显著缩短利血平小鼠的悬尾不动时间（P<0.05，P<0.01），ZBH2012001（20 mg·kg^-1）可显著增加利血平小鼠海马NE和5-HT的水平（P<0.05），降低5-HT代谢转换率（P<0.05），显著降低利血平小鼠海马TNF-α和IL-6的水平（P<0.05），ZBH2012001（5，10和20 mg·kg^-1）可显著降低利血平小鼠海马Iba-1表达（P<0.01），ZBH2012001（20 mg·kg^-1）可显著降低利血平小鼠海马NF-κB表达（P<0.05）。结论  ZBH2012001通过增强单胺系统功能以及抑制神经免疫炎症发挥抗抑郁作用。

灵芝被广泛应用于食品（保健）、药品和化妆品等领域。灵芝酸A是一种具有重要药理活性的灵芝三萜类化合物。现代药理研究表明，灵芝酸A具有抗肿瘤、抗神经精神系统疾病、肝保护作用、降血脂作用、抗炎和肾保护作用等多种药理作用。本文对灵芝酸A的药理学作用及其机制研究新进展进行梳理与总结，为其进一步开发和应用提供参考。

目的  研究2型糖尿病大鼠ig给予司美格鲁肽（Sem）胶囊的药效学与药动学。方法  将雄性SD大鼠分为正常对照组、2型糖尿病模型组及模型+Sem胶囊0.839，1.678和2.517 mg·kg^-1组。采用高糖高脂饮食喂养结合ip给予链脲佐菌素（STZ）诱导2型糖尿病大鼠模型。给予STZ 7 d后，模型+Sem胶囊组空腹ig给予Sem胶囊，每天1次，连续给药14 d。定期检测各组大鼠体重、空腹血糖（FBG）和糖化血红蛋白（HbA1c）水平。连续给药结束后不同时间点采集模型+Sem胶囊0.839，1.678和2.517 mg·kg^-1组大鼠血浆，采用液相色谱-串联质谱法测定血浆中Sem的含量，绘制浓度-时间曲线，用WinNonlin非房室模型拟合主要药动学参数。结果 与模型组相比，模型+Sem胶囊各剂量组大鼠体重在Sem胶囊干预7和14 d后均明显下降（P<0.05，P<0.01）；FBG和HbA1c水平在Sem胶囊干预14 d后明显降低（P<0.01）。与正常对照组相比，模型+Sem胶囊1.678和2.517 mg·kg^-1组大鼠FBG和HbA1c水平在Sem胶囊干预14 d后无显著差异，提示其FBG和HbA1c水平基本恢复到正常水平。药动学结果表明，大鼠ig 给予Sem胶囊0.839，1.678和2.517 mg·kg^-1 14 d后Sem在血浆中的消除半衰期（t_1/2）分别为7.40±1.34，7.48±0.33和（8.23±0.90） h；达峰浓度（C_max）分别为18±9，81±23和（256±53） μg·L^-1；达峰时间（T_max）分别为0.06±0.13，1.56±0.88和（1.50±1.00） h；曲线下面积（AUC_0-t）分别为158±76，858±310和（3795±1539） μg·h·L-1； 蓄积指数（RAC）分别为1.12±0.05，1.12±0.01和1.15±0.04。结论  Sem胶囊ig给药可有效降低2型糖尿病模型大鼠体重、FBG和HbA1c水平，具有降糖减重的作用。连续给药14 d后，Sem胶囊在0.839~2.517 mg·kg^-1剂量范围内Sem在大鼠体内无蓄积， 暴露量随剂量增加而增大。

目的  探讨基于人生长阻滞和DNA损伤诱导45α（GADD45α）基因的遗传毒性高通量筛选体系BlueScreen HC（BSHC）在食品接触材料多组分迁移物遗传毒性检测中的适用性。方法  将人GADD45α基因开放阅读框上游2000 bp序列作为启动子，采用分子克隆构建入嘌呤霉素和高斯荧光素酶（Gluc）双标记的慢病毒质粒pEZX-LvPG04中，并用慢病毒感染人淋巴母细胞TK6，获得稳转细胞系TK6-Gluc。以甲基磺酸甲酯（MMS，终浓度0，1.56，3.13，6.25，12.5，25.0和50.0 mg·L^-1）为非代谢活化条件下的阳性物质，环磷酰胺（CTX，终浓度0，0.78，1.56，3.13，6.25，12.5和25.0 mg·L^-1）为代谢活化条件下的阳性物质，二甲基亚砜（DMSO，终浓度0，0.35，0.69，1.38，2.75，5.5和11.0 g·L^-1）为阴性物质，分别在非活化和活化条件下验证构建的BSHC。将改性淀粉/聚对苯二甲酸-己二酸丁二醇酯（MS/PBAT）作为研究对象，采用体积分数4%乙酸及10%，20%，50%和95%乙醇作为食品模拟物， 40 ℃、浸泡24 h获得5份MS/PBAT多组分迁移物，并用DMSO作为溶剂复溶得到5份多组分迁移溶液作为受试物。以终浓度为0，0.38，0.76，1.53，3.05，6.10和12.20 g·L^-1的不同受试物在活化和非活化2种条件下处理TK6-Gluc细胞。非活化条件下作用48 h；活化条件下，在添加体积分数1%大鼠肝S9代谢活化系统的同时，作用3 h后更换新鲜培养基，继续培养至48 h。处理结束后，采用CCK-8法检测细胞活性，同时采用Secrete-PairTM Gaussia Luciferase Assay 试剂盒检测培养基中Gluc化学发光强度。另外，采用终浓度为3.05和12.20 g·L^-1的不同受试物对鼠伤寒沙门氏菌TA98和TA100进行微量波动Ames试验以及对体外培养的中国仓鼠肺细胞CHL进行体外哺乳细胞染色体畸变试验，检测受试物的致突变和染色体畸变作用，与BSHC遗传毒性结果进行对比分析。结果  采用BSHC法，将相对细胞活性80%定义为生长抑制的最低有效浓度阈值，实验组相对细胞活性低于溶剂对照组的80%提示化合物引起细胞生长抑制。将实验组相对细胞活性低于溶剂对照组的30%定义为出现细胞毒性，此时将不考虑遗传毒性。在无细胞毒性前提下，活化条件下实验组Gluc化学发光强度大于溶剂对照组的1.8倍时，非活化条件下实验组Gluc化学发光强度大于溶剂对照组的1.5倍时，判定为遗传毒性阳性；反之认为无遗传毒性。与溶剂对照组相比，阴性物质DMSO所有浓度均未产生遗传毒性。非活化条件下，MMS 12.5，25.0和50.0 mg·L^-1产生遗传毒性；活化条件下，CTX 6.25，12.5和25.0 mg·L^-1产生遗传毒性。非活化条件下，MS/PBAT的95%乙醇迁移物6.10和12.20 g·L^-1和MS/PBAT的50%乙醇迁移物12.20 g·L^-1组细胞生长抑制，所有处理组均未观察到相对细胞活性低于30%的细胞毒性，且未观察到Gluc高表达，表明5种MS/PBAT多组分迁移物在非活化条件下均未产生遗传毒性。活化条件下，MS/PBAT的95%乙醇迁移物12.20 g·L^-1和MS/PBAT的4%乙酸迁移物6.10，12.20 g·L^-1组细胞表现出显著的生长抑制，所有处理组均未观察到相对细胞活性低于30%的细胞毒性，且未观察到Gluc高表达，表明5种MS/PBAT多组分迁移物在活化条件下均未产生遗传毒性。微量波动Ames试验结果表明，在活化和非活化条件下，MS/PBAT的5种多组分迁移物3.05和12.20 g·L^-1作用于TA98和TA100 2种菌株，致突变阳性孔的数量均不超过溶剂对照组的2倍，即均未产生致突变作用；作用于CHL细胞后的细胞染色体畸变率亦均无显著变化。结论  初步建立了基于GADD45α基因的遗传毒性高通量筛选方法BSHC，提示可用于食品接触材料多组分迁移物的体外遗传毒性评价，但仍需进一步探索其最低有效浓度，并应用更多种类混合物进行进一步验证。

美国国家研究咨询委员会提出的“21世纪毒性测试——愿景与策略”对毒性评价和风险评估提出了新的要求和愿景，推动了新一代毒性测试方法和新一代风险评估方法学的发展。有害结局路径（AOP）作为一种先进的方法，具有较大应用潜力，近年来逐渐成为毒理学家关注的重点和新兴研究热点。定量AOP（qAOP）是在AOP理论上发展的新策略，其将定性AOP作为初始概念模型，通过数理模型描述剂量-响应和（或）响应-响应关系，提供了一种可定量预测体内毒性和风险的策略。本文就qAOP的概念和进展进行综述，介绍了2种构建qAOP的常用方法，贝叶斯网络模型和回归模型，并以实际案例展示qAOP在毒理学中的不同应用方向。

帕金森病、阿尔茨海默病和精神分裂症等神经精神疾病在发展过程中会出现幻觉、妄想等精神病症状，这些症状发病率高、治愈难，严重影响患者生活质量。尽管经典抗精神病药物氯丙嗪、舒必利和奋乃静等通过拮抗多巴胺2型（D₂）受体可治疗相关症状，但也会引发不可控的锥体外系反应和高泌乳素症等不良反应。近年来研究发现，奥氮平、氯氮平、利培酮和匹莫范色林等非经典抗精神病药物通过拮抗5-羟色胺2A（5-HT_2A）受体或同时拮抗5-HT2A受体（强）和D₂受体（弱）治疗神经精神疾病的幻觉症状。非临床研究结果表明，在多种因素诱导的幻觉模型上，非经典抗精神病药物均表现出良好的治疗作用；临床研究进一步证实，该类药物显著改善精神病症状（以幻觉和妄想为主），尤其是匹莫范色林，其对氯氮平、利培酮不敏感或耐受的患者仍能表现出良好的治疗效果。同时，非经典抗精神病药物不良反应的发生率和严重程度较低，总体耐受性较好。本文综述了5-HT_2A受体拮抗剂改善神经精神疾病伴随的幻觉症状的研究进展，为设计开发新型神经精神疾病治疗药物提供参考。

在人体药物代谢研究和肝病造模及药物筛选研究中，主要依赖于细胞培养做体外验证，实验动物模型做体内分析。然而离体环境下细胞状态不稳定；实验动物与人类之间存在种属差异，使得2种模型在预测体内药物代谢情况以及模拟人体肝病特征方面存在一定局限性。而人源化肝嵌合小鼠模型通过移植人肝细胞入活体小鼠的肝脏中并扩增，使其能发挥与人类肝脏相似的特异性功能。这一功能满足了多种研究需求，包括小鼠体内肝炎病毒的复制、肝脏代谢疾病的模拟、肝细胞靶点治疗药物的筛选，以及药物肝毒性评价等。因此，人源化肝嵌合小鼠是候选药物临床前药效验证和安全性评估的理想模型之一。本文针对三类代表性人源化肝嵌合小鼠模型，对其分类、构建原理、受限因素以及应用现状进行总结与展望，以期为人源化肝嵌合小鼠模型的选用提供一定参考。

钙激活氯离子通道（CaCC）是一类能通过胞内钙离子激活转运氯离子的通道蛋白，其主要在神经元和肌细胞中参与调节膜电位、细胞内钙平衡和细胞兴奋性等重要的生理作用。Anoctamin（Ano）家族中Ano1是最经典的CaCC，Ano1的靶向调节剂对癌症、囊性纤维化、高血压、腹泻和哮喘等疾病具有潜在治疗作用。自2008年Ano1首次被发现后，先后出现了多种CaCC特异性调节剂的筛选方法，主要包括基于荧光蛋白的高通量初级筛选、电生理膜片钳技术和虚拟筛选，进而发现了多种药理学作用不同的小分子调节剂。本文综述了目前较为主流的筛选方法的原理和优缺点，并对迄今发现的Ano1特异性调节剂的化学结构和潜在的应用进展进行综述。

目的  探讨环磷酰胺（CTX）及其活性代谢衍生物4-氢过氧环磷酰胺（4-HC）对人神经母细胞瘤SH-SY5Y细胞的损伤效应及其机制。方法  用CTX〔0（细胞对照），0.01，0.1，1,5，10，20，40和80 mmol·L^-1〕和4-HC〔0（细胞对照），0.01，0.1，1,5，10，20，40和80 μmol·L-1）〕处理SH-SY5Y细胞48 h，应用IncuCyte ZOOM系统记录细胞形态变化和生长曲线；CCK-8法检测细胞活力；乳酸脱氢酶（LDH）试剂盒检测细胞LDH释放率。CTX（0，1，5，10和20 mmol·L-1）和4-HC（0，1，5，10和20 μmol·L-1）处理SH-SY5Y细胞48 h，用5-乙炔基-2′-脱氧尿苷（EdU）染色法检测细胞增殖；免疫荧光法检测DNA双链断裂标志物γ-H2AX的含量和线粒体膜电位变化。CTX（0，1，5和10 mmol·L-1）和4-HC（0，1，5和10 μmol·L-1）处理SH-SY5Y细胞48 h，SeaHorse XF检测细胞糖酵解及线粒体氧化磷酸化水平。结果  与细胞对照组相比，CTX组和4-HC组的细胞融合率曲线逐渐下降；细胞活力显著下降（P<0.01），半数抑制浓度（IC₅₀）分别为4.44 mmol·L-1和4.78 μmol·L-1；LDH释放率显著增加（P<0.01）；EdU+细胞百分比显著降低（P<0.01）；γ-H2AX+细胞百分比显著升高（P<0.05）；线粒体膜电位显著降低（P<0.05）；CTX和4-HC处理导致最大糖酵解能力、酵解储备、最大呼吸速率和ATP产生速率显著降低（P<0.05）。结论  CTX和4-HC对SH-SY5Y细胞具有细胞毒性作用，可降低细胞活力，破坏细胞膜结构，抑制细胞增殖，其机制可能与导致细胞DNA损伤、能量代谢紊乱和线粒体功能障碍密切相关。

目的  探讨加味天王补心丹（JWBXD）对模拟高原暴露大鼠失眠的改善作用及其机制。方法  ① 将30只SD大鼠随机分为正常对照组、模型组、模型+JWBXD（9.6 mg·kg^-1）组、模型+天王补心丹（TWBXD，9.6 mg·kg^-1）组和模型+地西泮（DZP，3 mg·kg^-1）组。大鼠进行植入子手术，除正常对照组外，其余大鼠置入模拟5000 m海拔高原的低压低氧动物实验舱内，连续7 d。每天9∶00 ig给予相应药物，采用无线生理信号遥测系统进行信号采集和睡眠分析，观察药物对模拟高原暴露模型大鼠睡眠时间和睡眠结构的影响。② 将40只SD大鼠随机分为5组，分组、造模和给药同①，实验过程中每天观察大鼠一般状态并监测体重，造模第7天测试前肢抓力。采用ELISA检测血清促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）、促肾上腺皮质激素（ACTH）、皮质酮（CORT）和褪黑素（MLT）水平。Western印迹法检测大鼠下丘脑组织中昼夜节律基因节律周期调节蛋白2（Per2）、时钟节律调节蛋白（Clock）、隐花色素节律调节蛋白2（Cry2）、脑-肌肉Arnt样蛋白（Bmal1）、孤核受体REV-ERBα（NR1D1）和糖原合成酶激酶3（GSK-3β）以及松果体组织中褪黑素合成酶乙酰5-羟色胺O-甲基转移酶（ASMT）蛋白表达水平。结果  ① 与正常对照组比较，模型组大鼠睡眠总时间减少（P<0.01），觉醒时间增加（P<0.01），慢波睡眠显著减少（P<0.05），片段平均持续时间缩短（P<0.01）。与模型组比较，DZP，TWBXD和JWBXD均能延长低氧环境中大鼠睡眠时间（P<0.01），有效抑制觉醒（P<0.01）；DZP和JWBXD能够延长慢波睡眠时间（P<0.05，P<0.01），TWBXD无明显作用；JWBXD能够延长模型大鼠慢波睡眠片段平均持续时间（P<0.01），而DZP和TWBXD无此作用。② 与正常对照组比较，模型组大鼠前肢抓力显著下降（P<0.01）；血清ACTH，CRH和CORT水平升高（P<0.05，P<0.01），MLT水平降低（P<0.05）；下丘脑Per2，Cry2，GSK-3β和NR1D1表达水平均降低（P<0.05，P<0.01），Bmal1和Clock表达水平升高（P<0.05，P<0.01）；松果体内ASMT表达水平降低（P<0.05）。与模型组相比较，模型+JWBXD和模型+TWBXD组大鼠前肢抓力增加（P<0.01），模型+DZP组前肢抓力无显著变化；模型+JWBXD组血清CORT和ACTH含量减少（P<0.05），模型+JWBXD、模型+TWBXD和模型+DZP组血清CRH含量降低（P<0.01）而MLT水平升高（P<0.01）；模型+JWBXD组大鼠下丘脑Per2，Cry2，GSK-3β和NR1D1表达水平均升高（P<0.05，P<0.01）而Bmal1和Clock表达水平降低（P<0.05，P<0.01），模型+TWBXD组下丘脑Bmal1表达水平降低（P<0.01）而NR1D1表达水平增加（P<0.05），模型+DZP组下丘脑Per2，Cry2和NR1D1表达均显著增加（P<0.01）；模型+JWBXD组、模型+TWBXD组和模型+DZP组大鼠松果体内ASMT表达水平增加（P<0.05）。结论  JWBXD可改善模拟高原暴露模型大鼠睡眠结构，增加大鼠慢波睡眠持续时间，其机制可能与调节下丘脑核心时钟蛋白表达、促进MLT分泌及抑制下丘脑-垂体-肾上腺轴功能亢进相关。

糖酵解与病毒感染性疾病关系密切，且病毒和宿主糖酵解之间的相互作用是多种病毒中存在的共性机制。因此，糖酵解调控可能是重要的抗病毒策略。新型冠状病毒（SARS-CoV-2）感染的流行给人类带来了巨大的灾难，需要从更多不同角度去探寻有效的解决方案。SARS-CoV-2可诱导宿主糖酵解水平升高，而宿主糖酵解水平在 SARS-CoV-2复制和感染中起重要作用，且与病程进展和多种临床症状及并发症相关。对宿主糖酵解与SARS-CoV-2感染相互作用的研究有助于阐明SARS-CoV-2致病机制并促进相关药物研发。本文对SARS-CoV-2感染与宿主糖酵解之间的相互作用进行综述，以期为从代谢调控角度阐明病毒感染与疾病的关系及研究应对措施提供新视角。

可电离脂质构成的脂质纳米粒（LNP）是目前临床上最具应用前景的非病毒核酸药物递送载体之一，在递送基因治疗药物和疫苗等方面具有巨大潜力。LNP的主要成分可电离脂质对LNP的内涵体逃逸率、转染效率、器官靶向性和安全性等起决定性作用。可电离脂质的亲水头基含有叔胺基，可提高LNP缓冲能力，进而改变其pKa值，并含有咪唑，可增强mRNA-LNP的稳定性和转染活性；连接体含有酯基能够高效诱导基因沉默并可提高其降解速率和安全性；疏水尾数量在3～4个，具有1～2个不饱和度和8～18个碳链长度时，LNP能够高效诱导基因沉默，同时含有分支或不对称的疏水尾时可提高LNP的转染效率。本综述从可电离脂质的化学结构出发，总结了其结构对载核酸药物LNP的转染效率和安全性的影响，并总结归纳其构效关系，为新型可电离脂质的研究提供借鉴。

肾类器官是利用人多能干细胞或组织来源的成体干细胞诱导分化形成主要包含肾小管结构的类器官，由于缺乏血管网络的支持，其组织结构不成熟和生长受限，如何实现肾类器官的血管化是该领域亟待解决的难题。目前，免疫缺陷动物移植、改变诱导分化方案、微流控芯片及调整细胞外基质和氧气浓度等方法可促进肾类器官血管化，为肾类器官科学研究及其临床应用提供了新的研究视角。

动物模型是研究抑郁障碍机制、筛选抗抑郁活性药物的有力工具，但目前尚无理想的模拟临床患者状态的模型。本文首先简述经典抑郁障碍动物模型的研究进展，而后综述与应激相关的动物模型，尤其是身体应激源和社交心理应激源诱导的模型，并介绍评估动物抑郁样行为的测试，讨论各模型优缺点和应用中的注意事项，最后针对抑郁障碍的高度异质性，阐述难治性抑郁障碍、躁郁症、围产期抑郁和经前心境恶劣障碍4种抑郁障碍亚型的动物模型研究进展。

随着高通量技术的发展和海量毒理学数据的涌现，毒理学研究步入大数据时代。如何高效整合现有的毒理学数据、阐明化学物质毒作用规律并利用规律提示新信息，实现新化学物质毒性高效预测，是毒理学研究的前沿问题之一。鉴于传统化学物质毒性测试方法高成本、低通量且难以揭示机制信息，迫切需求高通量预测模型。机器学习方法已应用于毒性测试，如监督学习模型、无监督学习模型、深度学习模型、强化学习模型和迁移学习模型，其常用的化学物质特征数据主要包括化学物质结构数据、文本数据、毒理基因组数据和图像数据。将机器学习应用于毒性测试的研究潜力巨大，且取得一定进展，但目前研究主要集中于数据处理和模型开发，尚未形成应用度广、共识性强的方法。此外，机器学习模型的预测精度不仅取决于算法，亦受到数据质量的影响，算法与数据质量的相互促进发展亦是一大挑战。总之，毒理学领域的数据处理和模型构建需要跨学科的合作和技术创新，随毒理学数据库的日趋完善，各种模型算法的不断优化，基于机器学习模型开展新化学物质毒性预测将日益高效、准确，对保障人类健康和环境安全起到重要作用。

目的  探讨辛伐他汀对小鼠高血脂合并脑缺血再灌注损伤（CIRI）的预防作用及机制。方法  将60只C57BL/6J小鼠分为假手术组、CIRI组〔采用大脑中动脉阻塞再灌注法（MCAO/R）制备小鼠CIRI模型〕、高脂组（ip给予泊洛沙姆407）、高脂+CIRI组（ip给予泊洛沙姆407，24 h后MCAO/R造模）、高脂+CIRI+辛伐他汀5和10 mg·kg^-1组（先ig给予辛伐他汀连续7 d，后按照高脂+ CIRI组处理）。再灌注24 h后，对各组小鼠进行神经功能缺损评分；转棒实验测定掉落潜伏期；自主活动测试小鼠活动次数；TTC染色测定脑梗死体积；激光散斑血流成像检测小鼠脑血流量；取全血分离血清，并测定总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、丙二醛（MDA）和谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-PX）含量；实时荧光定量PCR和Westen 印迹法检测小鼠右脑皮质时钟基因Rev-erbα和Bmal1 mRNA及蛋白表达水平。 结果  与假手术组相比，CIRI组小鼠神经功能缺损评分升高（P<0.01），掉落潜伏期缩短（P<0.01），活动次数减少（P<0.01）。与CIRI组相比，高脂+CIRI组小鼠神经功能损伤加重（P<0.01）；脑梗死体积显著增加（P<0.01）；脑血流量显著降低（P<0.01）；血清中TC，TG，LDL-C及MDA含量显著升高（P<0.01），GSH-PX水平显著降低（P<0.01）；脑皮质Rev-erbα mRNA和蛋白表达水平显著下调（P<0.01）；Bmal1 mRNA和蛋白表达水平显著上调（P<0.01）。与高脂+CIRI组相比，高脂+CIRI+辛伐他汀5和10 mg·kg^-1组小鼠神经功能损伤减轻（P<0.01）；脑梗死体积显著减小（P<0.01）；脑血流量显著增加（P<0.01）；血清中TC，TG，LDL-C及MDA含量显著降低（P<0.01），GSH-PX水平显著升高（P<0.01）；脑皮质Rev-erbα mRNA和蛋白表达水平显著上调（P<0.01）；Bmal1 mRNA和蛋白表达水平显著下调（P<0.01）。结论  辛伐他汀预防性给药能有效减轻小鼠高脂血症合并CIRI，其机制与其降血脂及调节时钟基因表达有关。

目的  总结国家药物安全评价监测中心2013-2022年SD大鼠胚胎-胎仔发育毒性试验各指标的正常值范围，建立SD大鼠胚胎-胎仔发育毒性试验各指标的背景数据库，为药物胚胎-胎仔发育毒性评价提供参考。方法  对本中心2013-2022年11项SD大鼠胚胎-胎仔发育毒性试验中对照组共计205只孕鼠和3037只胎鼠各项胚胎发育和胎仔生长发育指标进行统计分析，计算其平均数、标准差、变异系数和95%置信区间。指标包括孕鼠妊娠期体重和体重增长幅度、孕鼠摄食量、妊娠结局（妊娠率、平均黄体数、平均着床数、平均活胎数、活胎率、吸收胎率、死胎率）、胎仔生长发育情况（胎仔重、胎盘重、性别比）、胎仔外观异常率、内脏异常率和骨骼异常率。结果  孕鼠妊娠期体重呈增长趋势，妊娠后期体重增长幅度明显增大。孕鼠摄食量随着妊娠时间的增加呈增长趋势。妊娠第20天进行剖腹产，妊娠率为93.2%，平均黄体数、着床数和活胎数分别为18.0±3.2，15.9±2.8和14.8±3.0，活胎率为93.4%，死胎率为6.6%；胎仔雄/雌性别比为0.94，平均体重为（3.6±0.3）g，胎盘平均重量为（0.6±0.3）g。胎仔外观异常发生率约为0.2%，内脏异常率约为0.8%。骨骼异常率约为1.2%，未骨化和骨化不全的发生率较高，主要发生于胸骨和舌骨等，胎仔的掌骨骨化数、跖骨骨化数和骶尾椎骨化数分别为7.0±0.7，8.0±0.1和7.4±0.5，第Ⅰ~ Ⅳ胸骨骨化率较高，平均为98.6%~99.9%，第Ⅴ胸骨骨化率为（68.0±28.4）%，第Ⅵ胸骨骨化率为（82.8±23.9）%。结论  初步建立了本GLP实验室SD大鼠胚胎-胎仔发育毒性试验中各指标背景数据库，为生殖毒性研究提供参考。

受环境、食品及药品中潜在污染因素等影响，人类不可避免地接触到有毒物质，使人体健康受到威胁，为有效筛查并预防此类物质的接触或摄入，极有必要发展体外测试技术用于有毒物质的检测及毒性评价。高内涵筛选（HCS）技术因其具高通量、自动化的优点被列为毒性测试及化合物风险评级的重要工具，并广泛应用于体外毒理学研究领域。本文描述了HCS的系统组成及其在毒性筛查和毒性评价方面的工作流程；重点举例阐释其在有毒物质检测和毒性评价研究中的应用，包括细胞毒性、肝毒性、肾毒性、基因毒性、神经毒性、心脏毒性及发育毒性等；此外阐述了机器学习在HCS中的应用和发展，探讨了监督式和无监督式机器学习策略用于高通量筛选及分析图像数据的优势；最后展望了毒性评价新模型和基因编辑新技术等在HCS毒性筛查评价中的应用前景。

随着工业和经济的快速发展，大量化学物质涌现，风险管理难度加大。传统的风险评估主要依赖于动物试验开展毒性测试，然而动物试验周期长，成本高，已无法满足风险评估的现实需求。毒性测试替代技术的日益成熟，标志着快速、灵敏、准确识别化学物质毒性成为可能。本文围绕毒性测试替代方法的研究与应用，综述毒性替代测试方法的背景、发展和国内外研究现状，及其在化妆品安全风险评估领域的应用进展，并对当前我国替代测试技术和风险评估发展过程中存在的问题进行了探讨，为我国化妆品健康风险评估体系建设提供参考。

目的  探讨严重急性呼吸综合征冠状病毒2（SARS-CoV-2）刺突糖蛋白（S蛋白）对人神经母细胞瘤细胞（SH-SY5Y）的损伤效应及其机制。方法  用S蛋白0（细胞对照组），25，50，75和100 mg·L^-1处理SH-SY5Y 24 h，CCK-8法检测细胞活力；比色法检测乳酸脱氢酶（LDH）释放率；EdU试剂盒检测细胞增殖；荧光素酶发光法检测细胞内ATP含量；JC-1荧光探针法检测细胞线粒体膜电位（MMP）；Seahorse XF检测细胞糖酵解及线粒体氧化磷酸化水平。结果  与细胞对照组相比，S蛋白25，50，75和100 mg·L^-1组细胞活力显著降低（P<0.01），半数抑制浓度（IC₅₀）为65.05 mg·L^-1；LDH释放率显著增加（P<0.01）;EdU阳性细胞比例显著降低（P<0.01）；S蛋白75和100 mg·L^-1组细胞内ATP含量显著降低（P<0.01）；S蛋白50和75 mg·L^-1组细胞内MMP显著降低（P<0.05，P<0.01）；S蛋白50 mg·L^-1组基础糖酵解水平和糖酵解能力的最大值显著升高（P<0.05，P<0.01），S蛋白25和50 mg·L^-1组呼吸能力最大值显著升高（P<0.05，P<0.01）。SH-SY5Y细胞活力与细胞内ATP含量和MMP均呈正相关（r²=0.9209，P=0.001; r²=0.6170，P=0.0025）；与反映细胞糖酵解水平的细胞基础糖酵解水平和糖酵解能力最大值呈负相关（r²=0.5194，P=0.0285; r²=0.6664，P=0.0073），与反映线粒体氧化磷酸化水平的ATP生成能力呈负相关（r²=0.8204，P=0.0008）。结论  S蛋白使SH-SY5Y细胞活力下降，抑制细胞增殖，其机制可能与干扰神经细胞内能量代谢密切相关。

目的  建立糖尿病（DM）合并新型冠状病毒（SARS-CoV-2）感染小鼠模型，研究DM合并SARS-CoV-2感染病程发展中的重要病理生理变化。方法  将野生型（WT）小鼠和由细胞角蛋白18基因启动子驱动的人血管紧张素转化酶2受体（K18-hACE2，简称hACE2）的转基因小鼠分别随机分为溶剂对照组、DM组、SARS-CoV-2病毒刺突蛋白感染（S）组以及DM合并S蛋白感染（DM+S）组，每组10~12只。除溶剂对照组及S组外，其余组通过10周高脂饮食后连续3 d  ip 给予链脲佐菌素（STZ）40 mg·kg-1诱导DM症状，溶剂对照组及S组给予等体积0.1 mol·L^-1柠檬酸钠缓冲液。在此基础上，S组及DM+S组小鼠经鼻腔滴入15 μg SARS-CoV-2 S蛋白与1 g·L^-1聚肌胞苷酸（Poly [I:C]）的混合溶液50 μL，溶剂对照组滴鼻给予等体积无菌水。在高脂喂养第6周和ip 给予STZ 1周后，以口服葡萄糖耐量实验评价小鼠糖耐量水平及胰岛β细胞功能。高脂喂养第6周至ip 给予STZ 2周后，每周用血糖仪检测小鼠随机血糖及空腹血糖。DM小鼠S蛋白感染前及感染24，48和120 h后，每组取3只小鼠颌下静脉取血后处死并取肺组织，采用苏木精-伊红染色法观察合并S蛋白感染前后的肺组织病理改变。S组小鼠在感染S蛋白前及感染6, 24, 48, 72和120 h后采血，Luminex液相芯片技术检测小鼠血浆细胞因子白细胞介素1β（IL-1β）、IL-2、IL-6、IL-10、IL-17、干扰素诱导蛋白10（IP-10）、干扰素γ（IFN-γ）、肿瘤坏死因子α（TNF-α）、单核细胞趋化蛋白1（MCP-1）和粒细胞集落刺激因子（G-CSF）水平，ELISA检测血浆硫酸乙酰肝素（HS）水平；将细胞因子水平、HS水平与小鼠感染S蛋白后的肺部病理损伤程度进行Spearman相关性分析。结果  STZ合并高脂饮食可诱导小鼠DM样表现，hACE2-DM组随机血糖（P<0.01）和1周后的空腹血糖（P<0.05）均显著高于WT-DM组，且hACE2-DM小鼠胰岛功能损伤程度显著高于WT-DM小鼠（P<0.05）。与DM组相比，DM+S组小鼠均表现出更严重的肺部病理变化，并伴有大量炎症浸润和肺间质增厚。与溶剂对照组相比，S蛋白感染6 h，WT-S组小鼠血浆中促炎细胞因子G-CSF，IL-6和IP-10均显著升高（P<0.01），S蛋白感染24 h，促炎细胞因子IL-17和抗炎细胞因子IL-10均显著升高（P<0.05）；S蛋白感染6 h，hACE2-S组血浆中促炎细胞因子IL-1β，IL-6，TNF-α，MCP-1，
G-CSF和IP-10均显著升高（P<0.05，P<0.01）；WT-DM+S组和hACE2-DM+S组IL-17分别在S蛋白感染24 和6 h显著升高（P<0.01，P<0.05），hACE2-DM+S组IFN-γ和IL-1β延迟至48 h显著升高（P<0.05，P<0.01），MCP-1延迟至72 h显著升高（P<0.05）。与溶剂对照组相比，S蛋白感染6和24 h后，WT-S组血浆中HS水平显著升高（P<0.05，P<0.01），48 h开始降低；同时，与WT-S组相比，感染6 h后，WT-DM+S组HS水平略升高，24 h出现降低；hACE2-S组HS水平于24 h显著升高（P<0.01），且在S蛋白感染24，48和120 h后与WT-S组基本持平；S蛋白感染6，24 和48 h后，hACE2-DM+S组血浆HS水平均显著升高（P<0.01，P<0.05），升高持续时间较其S组长。小鼠血浆中IL-1β，IL-10，MCP-1，IP-10，G-CSF以及HS水平与DM+S小鼠肺损伤程度呈正相关（P<0.05，P<0.01）。结论 本研究建立的DM合并SARS-CoV-2 S蛋白感染小鼠模型能成功模拟临床患者的部分病理生理特征，主要表现为较单纯感染免疫反应钝化，HS水平升高且持续时间较长。IL-1β，IL-10，MCP-1，IP-10，G-CSF以及HS可能有助于及时了解DM合并SARS-CoV-2感染患者的病程。

线粒体自噬是细胞通过自噬-溶酶体途径，在自噬相关蛋白的调控下，有选择地清除受损或功能障碍的线粒体以维持线粒体质量和细胞稳态的过程，与多种肿瘤的发生发展密切相关。越来越多研究表明，线粒体自噬在乳腺癌进展中发挥着双重作用。① 促进乳腺癌进展：线粒体自噬通过触发能量代谢重编，减少ROS蓄积和维持线粒体稳态来促进乳腺癌细胞的生存和侵袭；② 抑制乳腺癌进展：线粒体自噬通过减轻炎症反应和引发线粒体损伤，诱导乳腺癌细胞死亡或凋亡。其相关机制包括① PTEN诱导的激酶1/E3泛素蛋白连接酶（PINK1/Parkin）途径；② 线粒体自噬受体相关蛋白途径（包括BNIP3、BNIP3L和FUNDC1）；③ 线粒体分裂途径。本综述总结了线粒体自噬在乳腺癌中的作用、机制以及化疗耐药的研究现状，旨在为乳腺癌的研究和治疗提供参考。

整合测试与评估方法（IATA）是一种毒理学评估决策的新技术方法，它将化学物质现有的理化特性、动物测试和非动物测试等多种来源的信息源进行整合，通过一系列迭代策略的评估和分析，以获得风险评估结论，可为制定化学物质的风险管理决策提供依据。IATA已在皮肤致敏、眼刺激和遗传毒性等领域得到越来越广泛的应用。本综述简要介绍IATA相关的概念内涵，梳理框架要素和序贯流程，阐释常用的框架构建方法，分享多种暴露场景下的应用案例，并对IATA未来研究方向进行展望，以期为化学物质风险评估提供更好的方法学支撑。

目的  探讨牙髓干细胞（DPSC）对肺微血管内皮细胞（PMVEC）低氧损伤的修复作用及机制。方法  ① 建立PMVEC低氧损伤模型，用氯化钴0（细胞对照），10，25，50和100 μmol·L^-1处理PMVEC 72 h，CCK-8法检测细胞存活率，Western印迹法检测低氧诱导因子1α（HIF-1α）、闭锁小带蛋白1（ZO-1）和闭合蛋白（OCLN）的蛋白表达水平。② 设细胞对照组、模型组和模型+DPSC组，免疫荧光法检测细胞活性氧（ROS）水平；Western印迹法检测ZO-1和OCLN蛋白水平。③设模型组、模型+DPSC组和模型+DPSC敲低超氧化物歧化酶1（SOD1）组，Western印迹法检测ZO-1和OCLN蛋白水平。结果  ① 与细胞对照组相比，氯化钴100 μmol·L^-1处理PMVEC后细胞存活率>80%，HIF-1α蛋白水平升高（P<0.05），ZO-1和OCLN蛋白水平降低（P<0.01），PMVEC低氧损伤模型构建成功。② 与细胞对照组相比，模型组ZO-1和OCLN蛋白水平降低（P<0.01），ROS水平升高（P<0.01）；与模型组相比，ZO-1和OCLN蛋白水平升高（P<0.05），模型+DPSC组ROS水平降低（P<0.01）；③与模型组相比，模型+DPSC组ZO-1和OCLN蛋白水平升高（P<0.01）；与模型+DPSC组相比，模型+DPSC敲低SOD1组ZO-1和OCLN蛋白水平降低（P<0.01）。结论  DPSC通过调节氧化应激修复PMVEC低氧损伤。

基于食品毒理学的安全性评价和健康效应研究为食品安全风险评估提供了重要科学依据和技术支撑。然而，依靠动物试验的传统方法已难以适应对未来新型食品未知风险的识别和评估需求，国际上大力倡导发展基于非动物试验的新途径方法。新途径方法相关政策法规在欧盟、美国和中国逐步标准化，在我国食品毒理学研究中的应用亦取得一定进展。如在国家食品安全风险评估中心的“食品毒理学计划”中，以人源巨噬细胞、肝细胞、脂肪细胞、胚胎干细胞和斑马鱼等模式生物为载体的高内涵、高通量体外危害识别模型，毒理学关注阈值以及基于生理毒代动力学模型的定量体外体内外推等替代方法已逐步构建并予以应用。但毒理学危害识别新技术仍存在毒性机制阐述不充分、研究合力不足和应用转化低效等问题。

目的  探究硫化汞纳米颗粒（HgS-NP）暴露对秀丽隐杆线虫（简称线虫）不同神经递质类型神经元的影响。方法  采用野生型N2线虫以及绿色荧光蛋白特异性标记转运蛋白或生物合成酶的γ-氨基丁酸（GABA）能、谷氨酸（Glu）能、多巴胺（DA）能、乙酰胆碱（ACh）能和5-羟色胺（5-HT）能神经元的转基因线虫（EG1285，DA1240，BZ555，LX929和GR1366），通过固体暴露的方式，将同步化后的L4期线虫经不同浓度HgS-NP处理。① 5种转基因线虫暴露于HgS-NP 0（溶剂对照组），250，500和1000 mg·L^-1 72 h，采用荧光显微镜观察转基因线虫不同神经递质类型神经元绿色荧光的表达。② 野生型N2线虫暴露于HgS-NP 0（溶剂对照组）和1000 mg·L^-1 72 h，采用实时荧光定量PCR（RT-qPCR）检测33种GABA能和Glu能神经递质系统相关基因mRNA表达水平。结果  ① 与同基因型溶剂对照组线虫相比，暴露于不同浓度HgS-NP后，EG1285线虫出现GABA能神经元胞体缩小、树突断裂和神经元缺失，神经元相对荧光强度显著降低（P<0.05）；暴露于HgS-NP 1000 mg·L^-1后，DA1240线虫头部Glu能神经元缺失，相对荧光强度显著降低（P<0.01）；然而，暴露于不同浓度HgS-NP后，BZ555、LX929和GR1366线虫的DA能、ACh能和5-HT能神经元形态及相对荧光强度均无明显改变。② 与溶剂对照组相比，野生型N2线虫暴露于HgS-NP 1000 mg·L^-1后，仅编码非N-甲基-D-天冬氨酸类Glu受体的glr-7和glr-8的mRNA表达水平升高（P<0.05），其余31种GABA能和Glu能神经递质系统相关基因mRNA表达水平均无明显改变。结论  较高剂量的HgS-NP暴露72 h可损伤线虫的GABA能和Glu能神经元，而对DA能、ACh能和5-HT能神经元无明显影响。

目的  探究醛酮还原酶（AKR）对致癌物马兜铃酸Ⅰ（ AA-Ⅰ）的硝基还原酶活性及代谢活化反应。方法  ① AA-Ⅰ 0~5 μmol·L^-1处理人诱导肝实质细胞（hiHeps）和RT4细胞24 h，CCK-8法检测细胞活力，计算半数抑制浓度（IC₅₀），测量DNA加合物生成水平。② AKR抑制剂木犀草素（0，5，10和25 μmol·L^-1）+AA-Ⅰ0.2和1.0 μmol·L^-1分别处理hiHeps和RT4细胞24 h，液相色谱-串联质谱（LC-MS/MS）检测DNA加合物水平。③ AKR的小干扰RNA（siAKR） 80 nmol·L^-1孵育hiHeps细胞48 h后，加AA-Ⅰ 1.0 μmol·L^-1处理24 h，RT-qPCR检测AKR基因敲减效率，同时LC-MS/MS考察特定AKR基因敲低对DNA加合物水平的影响。④ 利用500 nmol·L^-1人源AKR重组蛋白AKR1A1和AA-Ⅰ在体外无氧条件下进行孵育，并检测AA-Ⅰ-DNA加合物生成。结果  ① AA-Ⅰ对hiHeps和RT4细胞的IC₅₀分别为1.90和0.42 μmol·L^-1。2个细胞系生成DNA加合物水平存在明显差异（P<0.05）。② 木犀草素≥5 μmol·L^-1能明显抑制2种细胞中AA-Ⅰ-DNA加合物的生成（P<0.05），且在hiHeps细胞中存在一定浓度依赖性（P<0.01，R=0.84）。③ 基因AKR1A1被敲减达80%时，抑制30%~40% AA-Ⅰ-DNA加合物的生成。④ 重组蛋白AKR1A1和AA-Ⅰ体外无氧条件下孵育检测到AA-Ⅰ-DNA加合物的生成，约为每1×107个核苷酸中1个加合物。结论  AKR1A1具有AA-Ⅰ硝基还原酶活性，可将AA-Ⅰ代谢活化并生成DNA加合物，为进一步阐明AA-Ⅰ的致癌机制提供参考。

目的  探究影响5-羟色胺（5-HT）能致幻剂麦司卡林诱导小鼠甩头反应（HTR）的神经元类型。方法 ① 成年雄性C57BL/6J小鼠随机分成正常对照组和麦司卡林（1.56，3.125，6.25，12.5，25和50 mg·kg^-1）组，每组15只，ip给予相应药物后观察30 min内小鼠HTR次数。② 将5-HT 2A受体（5-HT_2AR）基因双侧LoxP纯合子（5-HT_2A^flox/flox）小鼠分别与钙调蛋白依赖性蛋白激酶Ⅱα环化重组酶阳性（CaMKⅡα^cre/+）、小清蛋白（PV）^cre/+、生长抑素（SOM）^cre/+或血管活性肠肽（VIP）^cre/+小鼠杂交得到不同类型神经元的5-HT_2A受体条件性敲除（cKO）小鼠（5-HT_2A^ΔCaMKⅡα，5-HT_2A ^ΔPV，5-HT_2A^ΔSOM和5-HT_2A^ΔVIP），将每类cKO小鼠随机分为正常对照组和麦司卡林12.5 mg·kg^-1组，每组15只，ip给予相应药物后记录30 min内小鼠HTR次数。③ 将每类5-HT_2A R cKO小鼠随机分为正常对照组和麦司卡林12.5 mg·kg^-1组，每组12只，ip给予相应药物后记录
30 min内小鼠自发活动。结果  ① 与正常对照组相比，麦司卡林3.125，6.25，12.5和25 mg·kg^-1组小鼠HTR显著增加（P<0.05，P<0.01）。② 不同类型神经元的5-HT_2A R cKO小鼠中，只有5-HT_2A^ΔCaMKⅡα小鼠正常对照组与麦司卡林12.5 mg·kg^-1组间HTR次数无差异，而在5-HT_2A^ΔPV，5-HT_2A ^ΔSOM和5-HT_2A ^ΔVIP小鼠中，与正常对照组相比，麦司卡林12.5 mg·kg^-1组小鼠HTR均显著增加（P<0.01）。③ 所有cKO小鼠正常对照组与麦司卡林12.5 mg·kg^-1组间自发活动均无显著差异。结论  锥体神经元参与介导了麦司卡林对小鼠HTR的诱导作用。

膀胱结石是一种泌尿系统疾病，多源于地理环境、饮食习惯、种族遗传及各种尿路疾病等。为研究其发生机制、开发治疗药物并寻找防治措施，有必要建立或改进膀胱结石实验动物模型。膀胱结石实验动物模型的制备方法共有4类：物理诱导、化学诱导、微生物诱导和基因敲除。本综述对膀胱结石啮齿类实验动物模型制备方法、特征和优缺点进行归类总结，重点介绍模型的制备流程、周期和有效性，并比较其特点，指出现有模型在药物研发应用中存在的问题，以期为防治膀胱结石疾病药械的非临床有效性及安全性研究提供参考。

巨噬细胞加帽蛋白（CapG）作为凝溶胶蛋白超家族成员之一，是机体内普遍存在的多功能肌动蛋白结合蛋白，在乳腺癌、膀胱癌及前列腺癌等多种肿瘤中高表达，可促进肿瘤细胞的转移与侵袭。本文主要对CapG的结构、功能、及其在肿瘤侵袭和转移中的作用和相关信号通路进行综述。

目的  探索三氯异氰尿酸（TCCA）对小鼠睾丸精原细胞GC-1氧化应激和DNA甲基化的影响。方法  以TCCA 0（细胞对照），97，194和387 μmol·L^-1处理GC-1细胞24 h；CCK-8法检测细胞存活率；Hoechst 33342染色检测各组细胞形态和凋亡率；流式法检测细胞周期；实时荧光定量PCR（RT-qPCR）检测细胞凋亡相关基因Bax和Fas、氧化应激相关基因线粒体超氧化物歧化酶（SOD2）、铁死亡相关基因谷胱甘肽过氧化酶4（GPX4）、核因子红细胞2相关因子2（Nrf2）、溶质载体家族7成员11（SLC7A11）、二氢乳清酸脱氢酶（DHODH）、DNA甲基化转移酶3A（DNMT3A）和DNA甲基转移酶3L（DNMT3L）mRNA表达水平；Griess法测定GC-1细胞一氧化氮（NO）含量，比色法测定丙二醛（MDA）水平；DCFH-DA荧光探针法测定GC-1细胞活性氧（ROS）水平，DNTB比色法测定还原型谷胱甘肽（GSH）含量，WST-8法测定还原型辅酶Ⅱ（NADPH）含量。结果  与细胞对照组相比，TCCA 194和387 μmol·L^-1组细胞存活率降低（P<0.01），出现细胞核固缩及核碎裂，细胞凋亡率显著增加（P<0.01），细胞被阻滞在G₂/M期（P<0.05）；TCCA 387 μmol·L^-1组细胞NO和MDA含量增加（P<0.01），ROS水平升高（P<0.01），GSH和NADPH含量降低（P<0.01），SOD2，GPX4，Nrf2，SLC7A11和DHODH mRNA表达减少（P<0.05，P<0.01）；Bax，Fas，DNMT3L和DNMT3A mRNA表达增加（P<0.05，P<0.01）。结论  TCCA可降低GC-1细胞存活率，抑制细胞增殖，引起细胞凋亡。其机制可能与其破坏抗氧化系统、增强氧化应激、诱导铁死亡及干扰GC-1细胞甲基化有关。

过去30年，纳米药物递送系统（NDDS）成为与创新药物并驾齐驱且具有广泛应用前景的药物研发方向。然而，对NDDS体内过程基本认知的缺乏、有限的药动学相关研究手段及无法有效支持上游药物构建和下游药理毒理评价，成为了NDDS临床转化的技术瓶颈。脂质纳米药物（LND）具有良好生物相容性，是工业转化最为成功的NDDS。本文围绕LND理化性质（粒径、形状、表面电位）、LND进入体内后表面蛋白冠组成及免疫系统和病理状态等体内微环境对药物吸收、分布、释放的影响进行综述，总结LND体内过程调控机制，介绍基于先进的光谱和质谱技术对生物基质中LND的动态载体粒子/解聚分子比，动态游离/包裹态药物比进行时空分布的解析方法，最后对该研究领域目前存在的问题和未来发展方向进行概括，以期为NDDS体内过程解析研究提供参考。

目的  研究次级视觉皮质（V2）脑区N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体对甲基苯丙胺情境关联学习记忆的影响。方法  以雄性C57BL/6J小鼠为研究对象，采用小鼠条件性位置偏爱（CPP）实验，分别观察形成期伴随V2脑区微注射、表达期测试前单次V2脑区微注射、小剂量甲基苯丙胺（0.5 mg∙kg-1，ip）或环境线索点燃期测试前单次V2脑区微注射NMDA 受体选择性拮抗剂 D-AP5（双侧各0.5 μg）后小鼠CPP得分，评价NMDA受体对甲基苯丙胺诱发CPP 效应形成、表达和唤起的影响。结果  与溶剂对照组相比，小鼠CPP形成期伴随甲基苯丙胺训练V2 脑区微注射D-AP5（双侧各0.5 μg）对CPP得分无显著抑制作用，表达期测试前单次V2脑区微注射D-AP5（双侧各0.5 μg）对CPP得分无明显抑制作用，小剂量甲基苯丙胺（0.5 mg∙kg^-1，ip）点燃期测试前单次V2脑区微注射D-AP5（双侧各0.5 μg）对CPP得分无明显抑制作用，环境线索点燃期测试前单次V2脑区微注射D-AP5（双侧各0.5 μg）对CPP得分无明显抑制作用。结论  V2 脑区 NMDA 受体不参与甲基苯丙胺情境关联学习记忆的形成、表达和唤起。

目的  通过检测雷公藤有效成分（雷公藤红素、雷公藤甲素、雷公藤内酯酮、雷公藤内酯甲、雷公藤晋碱和雷公藤次碱）对人羧酸酯酶1（CES1）和CES2的抑制作用研究雷公藤药物-药物相互作用（HDI）机制。方法  以2-（2-苯甲酰基-3-甲氧基苯基）苯并噻唑（BMBT）和荧光素二乙酸酯（FD）分别作为CES1和CES2的特异性底物，在体外构建人肝微粒体催化反应孵育体系，采用超高效液相色谱（UPLC）法分别检测雷公藤红素、雷公藤甲素、雷公藤内酯酮、雷公藤内酯甲、雷公藤晋碱和雷公藤次碱（100 μmol·L^-1）对CES1和CES2的抑制作用，包括抑制率以及半抑制浓度（IC₅₀）、抑制类型和抑制动力学常数（K_i）等动力学参数。通过体外-体内外推法（IVIVE）预测雷公藤有效成分与CES代谢药物之间的HDI，并通过分子对接研究其分子间相互作用。结果  雷公藤的6个主要成分中，只有雷公藤红素100 μmol·L^-1对CES1和CES2均表现出强抑制作用，抑制率分别为97.45%（P<0.05）和 95.62%（P<0.05），IC₅₀分别为9.95和4.02 μmol·L^-1，抑制类型均为非竞争性抑制，K_i分别为5.10和10.55 μmol·L^-1。IVIVE结果表明，雷公藤红素可能在体内通过抑制CES1产生HDI。分子对接结果显示，雷公藤红素和CES通过氢键和疏水作用产生分子间相互作用。结论  雷公藤红素对CES1和CES2具强烈抑制作用，可能在体内通过影响CES相关药物的代谢产生HDI。

目的  通过空间转录组技术探索慢性社交挫败应激（CSDS）模型小鼠纹状体转录组的变化，揭示其在抑郁症发生发展中的作用。方法  应用CSDS实验范式建立抑郁样小鼠模型，通过悬尾、强迫游泳、糖水偏爱和社会交互实验分别检测行为绝望、快感缺乏和社交障碍抑郁样指标。选取正常对照小鼠和抑郁样行为明显的CSDS模型小鼠进行纹状体脑区的空间转录组测序，筛选高表达基因，采用DAVID数据库进行KEGG和GO富集分析。结果  CSDS模型小鼠行为绝望、快感缺乏和社交回避行为显著增加（P<0.05，P<0.01）。纹状体空间转录组测序结果显示，正常小鼠筛选得到193个纹状体高表达基因；KEGG和GO分析结果显示，高表达基因与纹状体发育、运动行为和药物成瘾行为调节相关，并与环磷酸腺苷信号通路、环磷酸鸟苷/蛋白激酶G信号通路、钙信号、Ras相关蛋白1和丝裂原活化蛋白激酶信号通路高度相关，同时与γ-氨基丁酸能神经元和多巴胺能神经元突触相关。与正常对照小鼠相比，抑郁样行为明显的CSDS模型小鼠纹状体差异基因298个，高度富集于亨廷顿病、阿尔茨海默病和帕金森病等多种神经退行性疾病相关信号通路。结论  空间转录组技术能够在空间水平揭示正常小鼠和CSDS模型小鼠纹状体脑区的转录组特征，纹状体可能与抑郁导致神经退行性疾病的病理过程相关。

毒理学数据的质量对于毒性评价和风险预测的科学性至关重要。整合多种证据流和提高毒理学数据的质量对于更有效、更准确地开展健康风险评估必不可少。目前，国际上常用的毒理学数据质量评价体系包括 Klimisch评级系统和ToxRTool评价工具及近年来发展起来的SciRAP 评价工具和综合风险信息系统工具。我国针对食品安全风险评估中的毒理学数据开发了TRAM可靠性评价工具。上述评价工具具有不同的应用背景和评价标准的适用性，各有优点和不足。

目的  探索熊果酸对四氯化碳诱导小鼠急性肝损伤的改善作用及多光谱光声层析成像（MSOT）技术对肝组织进行特征结构和功能成像的可行性。方法  昆明小鼠随机分为正常对照组、模型组、模型+熊果酸30 和60 mg·kg^-1组、模型+联苯双酯5.625 mg·kg^-1组，每组14只。各给药组连续ig给予相应药物7 d，每天1次。末次给药后除正常对照组外，其他各组小鼠ip给予0.2 %四氯化碳橄榄油溶液制备急性肝损伤模型。于造模24 h后，各组取8只小鼠，称重，取血，取肝，并计算肝指数。制备肝组织匀浆，试剂盒微板法测定小鼠血清中谷丙转氨酶（GPT）、谷草转氨酶（GOT）水平以及肝组织超氧化物歧化酶（SOD）活性和丙二醛（MDA）含量；ELISA法检测血清中酶学指标α-谷胱甘肽S转移酶（α-GST）水平；HE染色观察小鼠肝组织病理变化。各组剩余6只小鼠采用MSOT技术对肝组织进行特征结构和功能成像，分析小鼠肝氧合血红蛋白（HbO₂）和脱氧血红蛋白（Hb），计算血氧饱和度，并通过分析吲哚氰绿（ICG）肝内分布判断肝损伤程度。结果  与正常对照组相比，模型组小鼠血清中GPT、GOT和α-GST水平及肝组织中MDA含量以及肝指数显著升高，肝组织中SOD活性显著降低。与模型组相比，模型+熊果酸30和60 mg·kg^-1组及模型+联苯双酯5.625 mg·kg^-1组小鼠肝指数、GPT、GOT和α-GST水平及MDA 含量显著降低，SOD活性显著升高。模型组小鼠肝细胞出现明显的脂肪变性和肝细胞坏死以及炎症细胞浸润，熊果酸和BF可明显减轻小鼠肝细胞的病变程度，脂肪变性明显减轻。MSOT成像显示，模型组小鼠肝组织中HbO₂水平及血氧饱和度显著降低，Hb水平显著升高，模型+熊果酸30 和60 mg·kg^-1组及模型+联苯双酯5.625 mg·kg^-1组小鼠HbO₂水平显著升高，Hb水平显著降低，血氧饱和度显著升高，减轻肝细胞损伤后ICG染料探针肝内蓄积。结论  熊果酸对四氯化碳所致的小鼠肝损伤具有一定的保护作用，其机制可能与抑制氧化应激有关，MSOT成像分析发现熊果酸能够升高小鼠肝脏血氧饱和度，改善ICG代谢，减轻肝坏死。