中国药理学与毒理学杂志

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2025, 39(10): 0.

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论著

孤啡肽受体激动剂调节腹侧被盖区CREB/BDNF抑制大鼠海洛因复吸

陈杉珊, 赖苗军, 周漪颖, 刘慧珍, 王方敏, 王雨婷, 周文华

2025, 39(10): 721. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2025.08466

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目的探究孤啡肽受体（NOPR）激动剂Ro 64-6198对大鼠海洛因奖赏效应、奖赏动机和复吸行为的影响。方法采用大鼠海洛因自身给药模型，进行海洛因奖赏效应、奖赏动机测试、线索诱导复吸、海洛因引燃诱导的复吸测试。成年雄性SD大鼠采用固定比率1强化程序训练海洛因0.05 mg·kg^-1自身给药，建立稳定海洛因自身给药模型后，将大鼠随机分为溶剂组（1% DMSO，sc）和Ro 64-6198（0.3、1和3 mg·kg^-1，sc）处理组，每组6只，分别sc给予相应药物，30 min后进行奖赏效应测试，恢复1 d训练后再次随机分组，在累进比率程序下进行奖赏动机测试，处理同奖赏效应测试。在完成奖赏效应和动机测试后，大鼠戒断14 d，并进行连续3 d消退训练。第31天进行条件性线索（CS）诱导的复吸测试，将大鼠随机分为溶剂组（1% DMSO，sc）、Ro 64-6198（0.3、1和3 mg·kg^-1，sc）处理组，每组6只，测试前30 min sc给予溶剂或相应药物。第32天，大鼠随机分为溶剂组（1% DMSO，sc），海洛因引燃组，Ro 64-6198（0.3、1和3 mg·kg^-1，sc）处理组，每组6只。除溶剂组外，各组在测试前10 min ip给予海洛因0.5 mg·kg^-1，进行海洛因引燃诱导（0.5 mg·kg^-1，ip）的复吸测试。在另一组CS诱导的复吸测试中，将大鼠随机分成溶剂组（1% DMSO，sc）和Ro 64-6198 1 mg·kg^-1单独处理组、SB-612111 1 mg·kg^-1单独处理组、Ro 64-6198和SB-612111联合处理组（各1 mg·kg^-1，sc），每组6只，分别sc给予溶剂或相应药物，30 min后进行CS诱导的复吸测试。复吸测试结束后，取腹侧被盖区（VTA）组织，将组织分为空白组、溶剂组（1% DMSO，sc）和Ro 64-6198 1 mg·kg^-1处理组，每组3只，应用Western印迹法检测环磷酸腺苷反应元件结合蛋白（CREB）的磷酸化水平和脑源性神经营养因子（BDNF）的表达水平。应用免疫荧光实验检测VTA中NOPR及磷酸化CREB（p-CREB）的定位与表达水平，分组及处理同Western印迹法实验。结果急性给予Ro 64-6198 3 mg·kg^-1可降低海洛因摄入量及动机断点值，Ro 64-6198 0.3、1和3 mg·kg^-1能显著降低完成最后一针的有效鼻触数。在复吸行为测试中，Ro 64-6198 1和3 mg·kg^-1显著抑制CS和海洛因引燃诱导的复吸行为，Ro 64-6198 1 mg·kg^-1的抑制效应在联合给予NOPR 1 mg·kg^-1拮抗剂SB-612111后消失。Western印迹法结果显示，与溶剂组相比，Ro 64-6198 1 mg·kg^-1处理使线索暴露后VTA中p-CREB及BDNF蛋白表达水平显著升高。免疫荧光结果显示，与溶剂组相比，Ro 64-6198 1 mg·kg^-1处理使酪氨酸羟化酶阳性多巴胺能神经元中NOPR及p-CREB表达水平升高，而小清蛋白阳性γ-氨基丁酸能神经元中NOPR表达无显著变化。结论 NOPR激动剂抑制海洛因奖赏效应、奖赏动机及由条件性线索或海洛因引燃所诱导的复吸行为。NOPR激活可能通过调节VTA的CREB/BDNF信号通路，介导海洛因复吸行为。

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论著

羟基酪醇羟丁酸酯对急性睡眠剥夺致小鼠认知能力下降的改善作用及机制

王罡贻, 王志媛, 曹丹旎, 吴宁

2025, 39(10): 731. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2025.08501

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目的探讨羟基酪醇羟丁酸酯（HTHB）对急性睡眠剥夺致小鼠认知能力下降的改善作用及机制。方法将雄性 C57BL/6J小鼠分为正常对照组、正常+HTHB 30、60和120 mg·kg^-1组、正常+HT 19.25、38.5和 77 mg·kg^-1组、睡眠剥夺（SD）模型组、SD+HTHB 30、60和120 mg·kg^-1组及SD+HT 19.25、38.5和77 mg·kg^-1组。除正常对照组和正常给药组外，其余各组均采用转棒睡眠剥夺仪建立72~96 h急性睡眠剥夺模型。在Y迷宫与新物体识别实验中评估多剂量效应后，选取有效剂量HTHB 60 mg·kg^-1和HT 38.5 mg·kg^-1，在视觉辨别任务中对正常对照组、正常+HTHB 60 mg·kg^-1组、正常+HT 38.5 mg·kg^-1组、SD 模型组、SD+HTHB 60 mg·kg^-1组和SD+HT 38.5 mg·kg^-1组进行测试。小鼠的认知行为学检测包括：采用Y迷宫自发交替实验检测空间工作记忆，采用新物体识别实验检测物体识别记忆，采用两项选择视觉辨别实验检测视觉辨别认知加工能力；生化指标检测包括：采用ELISA检测海马组织活性氧（ROS）水平，采用萤火虫荧光素酶法检测海马组织ATP含量。结果 HTHB及羟基酪醇对正常状态小鼠的活动水平和空间工作记忆、物体识别记忆、视觉辨别认知加工能力均无显著影响。与对照组相比，模型组小鼠出现自发交替率显著降低、新物体识别指数显著降低、视觉辨别正确率在睡眠剥夺48和96 h时间点显著降低，海马组织ROS水平显著升高、ATP 含量显著减少。与模型组相比，模型+羟基酪醇38.5和77 mg·kg^-1组小鼠自发交替率显著升高，而其他检测指标均无显著性差异；模型+HTHB 60和120 mg·kg^-1组小鼠自发交替率显著升高、新物体识别指数显著升高，模型+HTHB 60 mg·kg^-1组视觉辨别正确率在48和96 h时间点显著升高、海马组织ROS水平显著降低、 ATP含量显著增加。结论 HTHB能够改善急性睡眠剥夺所致小鼠空间工作记忆、物体识别记忆、视觉辨别认知加工能力下降，增强线粒体抗氧化及能量代谢可能是其发挥药理作用的机制之一。

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论著

菊苣多糖对低压低氧暴露小鼠的抗疲劳作用及机制

石英贤, 李硕, 黄雨龙, 成昕, 单定夺, 张有志, 王恒林

2025, 39(10): 742. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2025.08337

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目的探究菊苣多糖对低压低氧暴露小鼠的抗疲劳作用及机制。方法雄性C57BL/6J小鼠随机分为正常对照组、模型组、模型+菊苣多糖 150、300和600 mg·kg^-1组。每天ig给药1次，正常对照组和模型组给予生理盐水，模型+菊苣多糖组给予相应药物。预给药14 d后，除正常对照组外，其余组小鼠放置在低压低氧动物实验舱（模拟7 000 m海拔高度）中建立低压低氧模型，期间继续给药，每天记录小鼠体重。造模7 d后，通过跑步机疲劳实验评估运动耐力；HE染色观察肺、肝和骨骼肌组织的病理改变；采用试剂盒测定血清中乳酸和尿素氮及肝和骨骼肌中糖原、超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-Px）和丙二醛（MDA）含量；Western印迹法检测小鼠骨骼肌组织磷酸化腺苷酸活化蛋白激酶（p-AMPK）、过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活因子1α（PGC-1α）和细胞色素c氧化酶Ⅳ（COXⅣ）的蛋白表达水平。结果与模型组相比，模型+菊苣多糖 600 mg·kg^-1组低压低氧暴露小鼠运动耐力显著提升，小鼠体重和脏器指数明显恢复，肺、肝和骨骼肌组织的病理损伤减轻，血清中乳酸和尿素氮含量显著降低，肝和骨骼肌中糖原含量、SOD和GSH-Px活性显著升高，MDA含量显著降低，骨骼肌中p-AMPK、PGC-1α和COXⅣ的表达显著升高。结论菊苣多糖通过减少小鼠代谢产物累积、增加糖原储备及降低氧化应激水平显著缓解高原低氧导致的疲劳，其作用机制可能与激活AMPK/PGC-1α信号通路有关。

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论著

肺组织磷脂及其磷脂酶A2分解产物溶血磷脂和脂肪酸致小鼠急性肺损伤研究

王建宇, 林芮汁, 赵欣然, 魏雅婧, 王淋, 赵秀丽, 杨军, 王永安

2025, 39(10): 751. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2025.08314

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目的探究肺组织磷脂及其磷脂酶A2（PLA2）分解产物溶血磷脂和脂肪酸对小鼠的急性肺损伤效应。方法将小鼠随机分为① 溶剂对照组和PLA2组；② 溶剂对照组、甘油磷脂二油酰基磷脂酰丝氨酸（DOPS）组、二棕榈酰基磷脂酰丝氨酸（DPPS）组、二油酰基磷脂酰乙醇胺（DOPE）组、二棕榈酰基磷脂酰乙醇胺（DPPE）组、二棕榈酰磷脂酰胆碱（DPPC）组和1-硬脂酰基-2-油酰基磷脂酰胆碱（SOPC）组；③ 溶剂对照组、脂肪酸棕榈酸组和油酸组；④ 溶剂对照组、溶血磷脂1-油酰基-sn-甘油-3-磷酸丝氨酸（18∶1 LysoPS）组、1-十八烷酰基-sn-甘油-3-磷酸丝氨酸（18∶0 LysoPS）组、1-十六烷酰基-sn-甘油-3-磷酸丝氨酸（16∶0 LysoPS）组、1-十六烷酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺（16∶0 LysoPE）组和1-十六烷酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱（16∶0 LysoPC）组；⑤ 溶剂对照组、PLA2组、DPPC组、棕榈酸组、16∶0 LysoPC组、16∶0 LysoPS组和18∶1 LysoPS组。小鼠麻醉后，溶剂对照组、PLA2组和其他实验组分别雾化给予PBS、2.1 μg·kg^-1 PLA2 PBS溶液和2.5 mg·kg^-1相应物质的PBS溶液50 μL。记录分组①小鼠的死亡时间，绘制生存曲线；于给药后1 h取分组①②③④小鼠肺组织，HE染色观察组织病理学改变；于处理后2 h采用激光散斑血流成像系统检测分组⑤小鼠肺组织血流量，采用血气分析仪检测小鼠血气，采用全身体积描记系统检测小鼠肺功能；于处理后6 h采用血常规分析仪检测分组⑤小鼠血细胞。结果与溶剂对照组相比，PLA2组肺组织表现出严重病理变化，并伴有大量炎症浸润和肺间质增厚，240 min内小鼠全部死亡；各甘油磷脂组小鼠肺泡结构清晰，肺泡壁完整且连续，肺泡腔透亮，肺泡间隔偶可见少量炎症细胞浸润；各脂肪酸组小鼠肺组织未见明显病理改变；溶血磷脂16∶0 LysoPE和16∶0 LysoPC组可见少量炎症细胞浸润，但18∶1 LysoPS、18∶0 LysoPS和16∶0 LysoPS组肺组织出现斑块状出血、肺泡间质性水肿、肺泡壁厚度增加、中性粒细胞数量增多等病理改变。与溶剂对照组相比，16∶0 LysoPS组和18∶1 LysoPS组HE结果病理评分增加；16∶0 LysoPS组肺损伤面积百分比显著升高。与溶剂对照组相比，16∶0 LysoPS组血流平均荧光强度显著下降；PLA2组动脉血氧分压显著下降；16∶0 LysoPS组和18∶1 LysoPS组动脉二氧化碳分压显著上升；16∶0 LysoPS 组呼气时间、呼吸末压力和增强呼气间歇显著上升，潮气量、呼气量和分钟潮气量显著下降； 18∶1 LysoPS 组分钟潮气量显著下降；各脂质和PLA2雾化后小鼠血中，除16∶0 LysoPS组的中性粒细胞浓度与对照组相比有显著差异（但仍处于正常范围）外，其余炎症细胞浓度均无显著性变化。结论肺组织磷脂及其PLA2分解产物脂肪酸均不引发小鼠严重肺损伤，而分解产物溶血磷脂，尤其溶血磷脂酰丝氨酸，能引发较为明显的肺损伤。

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论著

可溶性鸟苷酸环化酶刺激剂sGC003改善小鼠高原肺水肿作用及机制

黄雨龙, 李硕, 石英贤, 苏贵新, 张金水, 郑志兵, 邓云, 张有志

2025, 39(10): 761. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2025.08328

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目的探究可溶性鸟苷酸环化酶（sGC）刺激剂sGC003改善小鼠高原肺水肿（HAPE）的作用及机制。方法将小鼠随机分为正常对照组、模型组、模型+地塞米松4 mg·kg^-1组（前6 d ig给予生理盐水，第7和第8天 ig给予地塞米松4 mg·kg^-1）、模型+利奥西呱10 mg·kg^-1组（造模前ig给药，每天1次，连续7 d）、模型+sGC003 5和10 mg·kg^-1组（造模前 ig给药，每天1次，连续7 d）。除正常对照组外，其余各组第7天给药1 h后，气管滴注脂多糖 4 mg·kg^-1，置于低氧环境诱导HAPE模型。造模24 h后，测定小鼠呼气时间、吸气末间隙，以及增强呼气间歇和呼吸频率；HE染色观察肺组织病理变化并计算肺组织湿/干重比（W/D）；免疫荧光染色检测肺组织中白细胞介素1β（IL-1β）水平；Western印迹法检测肺组织中血管扩张刺激磷蛋白（VASP）磷酸化水平；ELISA检测血清中sGC、缺氧诱导因子1α（HIF-1α）、环磷酸鸟苷（cGMP）、IL-6和IL-1β含量。结果与正常对照组相比，模型组肺组织W/D和IL-1β水平及呼气时间、吸气末间隙、增强呼气间歇，以及血清IL-1β、HIF-1α和IL-6水平均显著升高，呼吸频率、血清sGC和cGMP水平显著降低。与模型组相比，模型+地塞米松4 mg·kg^-1组和模型+sGC003 10 mg·kg^-1组呼气时间、吸气末间隙、增强呼气间歇、肺组织W/D和IL-1β水平及血清中IL-1β、HIF-1α和IL-6水平均显著降低；模型+地塞米松4 mg·kg^-1组呼吸频率和血清sGC水平显著升高；模型+sGC003 10 mg·kg^-1组呼吸频率、血清sGC和cGMP水平及肺组织VASP蛋白磷酸化水平显著升高；模型+利奥西呱10 mg·kg^-1组肺组织W/D、血清IL-1β和HIF-1α水平显著降低，血清sGC水平显著升高。结论 sGC003可改善HAPE小鼠模型肺功能，通过激活sGC/cGMP通路抑制肺组织炎症，降低肺水肿程度。

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论著

Lamp2b修饰的工程化外泌体SARS-CoV2疫苗增强呼吸道黏膜免疫

孟繁, 任梦杨, 邢昊楠, 高秀丽, 郑爱萍

2025, 39(10): 770. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2025.08185

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目的探究溶酶体相关膜蛋白2b（Lamp2b）修饰对工程化外泌体疫苗黏膜免疫效果的影响。方法体外实验：构建Lamp2b-新型冠状病毒S蛋白受体结合域（RBD）融合蛋白质粒，并转染小鼠树突状细胞系DC2.4细胞，采用实时荧光定量PCR和Western印迹法检测细胞中Lamp2b-RBD表达水平，流式细胞术评价Lamp2b-RBD细胞阳性率，免疫荧光染色观察Lamp2b-RBD细胞定位；超速离心法提取外泌体，透射电镜和纳米粒子示踪分析仪分别测定外泌体的形态和粒径分布；Western印迹法验证外泌体中标志蛋白〔分化群抗原9（CD9）、CD63、程序性细胞死亡6相互作用蛋白（Alix）、高尔基体蛋白亚家族A成员2（GM130）〕和Lamp2b-RBD重组蛋白表达。体内实验：①将雌性BALB/c小鼠分为Lamp2b-RBD-Exo组和脂质纳米粒（LNPs）组，通过气管给药进行黏膜免疫，免疫荧光染色评估肺组织滞留能力；②将雌性BALB/c 小鼠分为安慰剂组（PBS组）、Lamp2b-RBD-Exo气管给药组、Lamp2b-RBD-Exo肌肉注射组，于第0和第14天进行接种，第7和第21天通过酶联免疫吸附试验测定血清中RBD 特异性免疫球蛋白G（IgG）、肺泡灌洗液中RBD 特异性IgA和IgG 抗体的滴度。结果体外实验：Lamp2b-RBD的阳性细胞率为71.16%，Lamp2b-RBD基因表达量较细胞对照组上调1 979倍，且Lamp2b-RBD重组蛋白成功表达在细胞膜；提取的工程化外泌体形态规整，粒径大小约124 nm，高表达阳性标记物CD9、CD63和Alix，不表达阴性标记物GM130，每109个外泌体携带3 009 pg RBD蛋白。体内实验：给药4 h后，Lamp2b-RBD-Exo组和LNPs组小鼠肺组织均出现荧光信号，24 h后LNPs组荧光信号转移至肝，Lamp2b-RBD-Exo组荧光信号由气管向细支气管及肺组织扩散，分布与滞留能力显著优于LNPs组；免疫7 d后，Lamp2b-RBD-Exo气管给药组和Lamp2b-RBD-Exo肌肉注射组均能诱导RBD特异性的IgG抗体滴度，免疫21 d后，Lamp2b-RBD-Exo引起更高水平的RBD特异性免疫应答，其血清中IgG滴度达1∶8 100，肺泡灌洗液IgA滴度达1∶300；Lamp2b-RBD-Exo肌肉注射组未在肺泡灌洗液中未检测到RBD特异性的IgA抗体滴度。结论 Lamp2b-RBD修饰可成功负载RBD蛋白并增加工程化外泌体在肺实质部位的滞留能力，诱导抗原特异性黏膜免疫应答。

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综述

靶向NLRP3炎症小体的神经系统疾病候选新药研究进展

张宝丹, 唐婧姝, 彭英

2025, 39(10): 780. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2025.08493

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神经炎症通过NOD样受体热蛋白结构域相关蛋白3（NLRP3）炎症小体过度激活在阿尔茨海默病、缺血性脑卒中、创伤性脑损伤等神经系统疾病中驱动神经元损伤。NLRP3炎症小体由NLRP3受体蛋白、凋亡相关斑点样蛋白和胱天蛋白酶1组成，经经典途径或非经典途径活化后会释放白细胞介素1β和白细胞介素18并诱导细胞焦亡。临床证据表明，阿尔茨海默病患者脑内凋亡相关斑点样蛋白与β淀粉样蛋白共定位，多发性硬化症患者单核细胞NLRP3特异性上调，脑卒中患者血清NLRP3水平与梗死体积正相关，提示其可作为关键治疗靶点。本文对NLRP3炎症小体在神经系统疾病中的作用和靶向NLRP3炎症小体的神经系统疾病候选新药研究进展进行总结，其靶向策略包括直接抑制剂、上游调控剂和下游阻断剂。但由于血脑屏障、模型局限性和脱靶毒性等挑战，靶向NLRP3炎症小体小分子抑制剂的临床转化仍存在局限性，而纳米载体、AI辅助设计及新靶点探索目前研发的突破方向。未来需结合类器官模型与精准分型，推动其临床转化。

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综述

腺苷、腺苷受体和腺苷衍生物在肺部疾病中的作用机制研究进展

钱冰露, 袁铖, 刘明睿, 董佳豪, 吴昊, 刘应蛟

2025, 39(10): 790. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2025.08345

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腺苷作为一种广泛存在于生物体内的嘌呤核苷，在血管舒张、炎症调节、纤维化和病毒感染等生理病理过程中发挥重要作用。在肺动脉高压状态下，腺苷通过多靶点发挥扩张血管作用；在支原体肺炎、哮喘、慢性阻塞性肺病及特发性肺纤维化等疾病中，腺苷主要通过腺苷A2A和A2B受体介导炎症进程，发挥双重调节作用，提示调控腺苷受体是治疗肺部疾病的潜在关键靶点。多种腺苷衍生物，如具有抗病毒作用的单磷酸阿糖腺苷、可缓解气道狭窄的环磷酸腺苷，以及参与调控纤毛稳态和抗肺纤维化的N-6甲基腺苷，均与肺部疾病的发生发展密切相关。靶向激动腺苷A2A受体或拮抗腺苷A2B受体可精准干预特定肺部疾病；联合用药、调控腺苷代谢及基因编辑技术可为肺部疾病治疗提供新方向。本文系统综述腺苷及其受体和衍生物在肺部疾病发生发展中的作用，旨在为肺部疾病的治疗提供科学依据。

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稿约

《中国药理学与毒理学杂志》稿约(2025)

2025, 39(10): 799.

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