中国药理学与毒理学杂志

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    2025, 39(3): 0.
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    次级视觉皮质N-甲基-D-天冬氨酸受体对甲基苯丙胺诱发情境关联学习记忆的影响
    孙 楚, 曹丹旎, 宋 睿, 李 锦
    2025, 39(3): 161. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2025.03.001
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    目的  研究次级视觉皮质（V2）脑区N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体对甲基苯丙胺情境关联学习记忆的影响。方法  以雄性C57BL/6J小鼠为研究对象，采用小鼠条件性位置偏爱（CPP）实验，分别观察形成期伴随V2脑区微注射、表达期测试前单次V2脑区微注射、小剂量甲基苯丙胺（0.5 mg∙kg-1，ip）或环境线索点燃期测试前单次V2脑区微注射NMDA 受体选择性拮抗剂 D-AP5（双侧各0.5 μg）后小鼠CPP得分，评价NMDA受体对甲基苯丙胺诱发CPP 效应形成、表达和唤起的影响。结果  与溶剂对照组相比，小鼠CPP形成期伴随甲基苯丙胺训练V2 脑区微注射D-AP5（双侧各0.5 μg）对CPP得分无显著抑制作用，表达期测试前单次V2脑区微注射D-AP5（双侧各0.5 μg）对CPP得分无明显抑制作用，小剂量甲基苯丙胺（0.5 mg∙kg-1，ip）点燃期测试前单次V2脑区微注射D-AP5（双侧各0.5 μg）对CPP得分无明显抑制作用，环境线索点燃期测试前单次V2脑区微注射D-AP5（双侧各0.5 μg）对CPP得分无明显抑制作用。结论  V2 脑区 NMDA 受体不参与甲基苯丙胺情境关联学习记忆的形成、表达和唤起。
  • 论著
    FOXA1敲除对苯并［a］芘恶性转化细胞THBEc1 miRNA表达谱的影响
    刘芷毓, 付于津, 林毅桐, 付娟玲, 姚碧云, 赵 鹏
    2025, 39(3): 169. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2025.03.002
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    目的  研究叉头框蛋白A1（FOXA1）基因敲除对苯并［a］芘（BaP）恶性转化细胞THBEc1微RNA（miRNA）表达谱的影响，建立FOXA1与miRNA及其靶基因之间的调控网络，探讨FOXA1在BaP致癌作用中的可能机制。方法  采用二代测序（NGS）技术检测FOXA1敲除细胞THBEc1-ΔFOXA1-c34和对照细胞THBEc1-ctrl间的差异表达miRNA，通过RT-qPCR对miRNA测序结果进行验证。利用ENCORI、miRDB、mirDIP、miRWalk和TargetScan 8.0数据库结合THBEc1-ΔFOXA1-c34和THBEc1-ctrl细胞间mRNA的NGS结果，综合预测差异表达miRNA调控的差异表达基因（DEG）。利用DAVID数据库对差异表达miRNA调控的DEG进行GO和KEGG通路富集分析。利用STRING 12.0数据库和Cytoscape 3.10.2软件对差异表达miRNA调控的DEG所编码的蛋白质进行网络分析。结果  miRNA表达谱差异分析检出33个miRNA在THBEc1-ΔFOXA1-c34和THBEc1-ctrl细胞间的表达差异倍数>2或<0.5（错误发现率<0.05），其中13个miRNA在THBEc1-ΔFOXA1-c34细胞中表达低于THBEc1-ctrl，20个miRNA在THBEc1-ΔFOXA1-c34细胞中表达高于THBEc1-ctrl。THBEc1-ΔFOXA1-c34细胞中11个表达下调的miRNA与32个表达上调的mRNA构成调控网络，16个表达上调的miRNA与56个表达下调的mRNA构成调控网络。上述27个差异表达miRNA通过对88个DEG的调控参与多种生物学过程，主要包括细胞生长、增殖、迁移、凋亡、血管生成、上皮-间充质转化和信号转导（TGF-β、Hippo、NF-κB和MAPK等通路）等。结论  FOXA1敲除后BaP恶性转化细胞THBEc1的miRNA表达谱发生改变。敲除FOXA1可能通过改变miRNA的表达水平影响TGF-β和MAPK等通路，从而抑制细胞增殖和迁移。
  • 论著
    羟基酪醇对H2O2诱导的小鼠软骨细胞损伤的改善作用及机制
    于海超, 王文超, 段君昭, 王 华, 张雪松
    2025, 39(3): 183. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2025.03.003
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    目的  探讨羟基酪醇（HT）对氧化应激诱导的小鼠软骨细胞损伤的改善作用及其机制。方法  将HT 0~400 μmol·L-1与小鼠软骨细胞共同孵育24 h，CCK-8法检测细胞存活率。用H2O2 200 μmol·L-1制备氧化应激软骨细胞模型，设细胞对照组、H2O2组及H2O2+HT 10、50和250 μmol·L-1组，共培养24 h后用实时荧光定量PCR检测小鼠软骨细胞中白细胞介素6（IL-6）、环氧合酶2（COX-2）、前列腺素E2（PGE2）、诱导型一氧化氮合酶（iNOS）、基质金属蛋白酶3（MMP-3）、MMP-13、含Ⅰ型血小板结合蛋白基序的解聚蛋白样金属蛋白酶4（ADAMTS-4）、ADAMTS-5、SRY-box转录因子9（SOX-9）和聚集蛋白聚糖（ACAN）mRNA表达水平，2，7-二氯荧光素二乙酸酯（DCFH-DA）染色检测小鼠软骨细胞内活性氧（ROS）水平，JC-1染色检测线粒体膜电位；或共培养48 h后用Western印迹法检测小鼠软骨细胞中iNOS、COX-2、MMP-13和Ⅱ型胶原（Col-2）蛋白表达水平。结果  HT浓度≤350 μmol·L-1时对小鼠软骨细胞存活率无明显影响。与细胞对照组相比，处理24 h后，H2O2组小鼠软骨细胞中IL-6、COX-2、PGE2、iNOS、MMP-3、MMP-13、ADAMTS-4和ADAMTS-5 mRNA水平显著升高，SOX-9和ACAN mRNA水平显著降低，ROS水平显著升高，线粒体膜电位显著降低。与H2O2组相比，H2O2+HT 10、50和250 μmol·L-1组IL-6、COX-2、PGE2、iNOS、MMP-3、MMP-13、ADAMTS-4和ADAMTS-5 mRNA水平显著降低，SOX-9和ACAN mRNA水平显著升高，ROS水平显著降低，H2O2+HT 50和250 μmol·L-1组线粒体膜电位显著升高。处理48 h后，与细胞对照组相比， H2O2组小鼠软骨细胞中iNOS、COX-2和MMP-13蛋白表达升高，Col-2蛋白表达降低；与H2O2组相比，H2O2+HT 10、50和250 μmol·L-1组小鼠软骨细胞中iNOS、COX-2和MMP-13蛋白表达降低，H2O2+HT 50和250 μmol·L-1组Col-2蛋白表达升高。结论  HT可改善H2O2诱导的软骨细胞损伤，其机制可能与降低软骨细胞内ROS水平、缓解线粒体膜电位降低、抑制炎症细胞因子表达并抑制促分解代谢、促进促合成代谢有关。
  • 论著
    熊果酸对四氯化碳致小鼠急性肝损伤的改善作用
    李汉伟, 赵 晖, 宋亚刚, 朱平生, 苗明三, 乔靖怡
    2025, 39(3): 191. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2025.03.004
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    目的  探索熊果酸对四氯化碳诱导小鼠急性肝损伤的改善作用及多光谱光声层析成像（MSOT）技术对肝组织进行特征结构和功能成像的可行性。方法  昆明小鼠随机分为正常对照组、模型组、模型+熊果酸30 和60 mg·kg-1组、模型+联苯双酯5.625 mg·kg-1组，每组14只。各给药组连续ig给予相应药物7 d，每天1次。末次给药后除正常对照组外，其他各组小鼠ip给予0.2 %四氯化碳橄榄油溶液制备急性肝损伤模型。于造模24 h后，各组取8只小鼠，称重，取血，取肝，并计算肝指数。制备肝组织匀浆，试剂盒微板法测定小鼠血清中谷丙转氨酶（GPT）、谷草转氨酶（GOT）水平以及肝组织超氧化物歧化酶（SOD）活性和丙二醛（MDA）含量；ELISA法检测血清中酶学指标α-谷胱甘肽S转移酶（α-GST）水平；HE染色观察小鼠肝组织病理变化。各组剩余6只小鼠采用MSOT技术对肝组织进行特征结构和功能成像，分析小鼠肝氧合血红蛋白（HbO2）和脱氧血红蛋白（Hb），计算血氧饱和度，并通过分析吲哚氰绿（ICG）肝内分布判断肝损伤程度。结果  与正常对照组相比，模型组小鼠血清中GPT、GOT和α-GST水平及肝组织中MDA含量以及肝指数显著升高，肝组织中SOD活性显著降低。与模型组相比，模型+熊果酸30和60 mg·kg-1组及模型+联苯双酯5.625 mg·kg-1组小鼠肝指数、GPT、GOT和α-GST水平及MDA 含量显著降低，SOD活性显著升高。模型组小鼠肝细胞出现明显的脂肪变性和肝细胞坏死以及炎症细胞浸润，熊果酸和BF可明显减轻小鼠肝细胞的病变程度，脂肪变性明显减轻。MSOT成像显示，模型组小鼠肝组织中HbO2水平及血氧饱和度显著降低，Hb水平显著升高，模型+熊果酸30 和60 mg·kg-1组及模型+联苯双酯5.625 mg·kg-1组小鼠HbO2水平显著升高，Hb水平显著降低，血氧饱和度显著升高，减轻肝细胞损伤后ICG染料探针肝内蓄积。结论  熊果酸对四氯化碳所致的小鼠肝损伤具有一定的保护作用，其机制可能与抑制氧化应激有关，MSOT成像分析发现熊果酸能够升高小鼠肝脏血氧饱和度，改善ICG代谢，减轻肝坏死。
  • 论著
    基于微透析技术的连续性肾脏替代治疗脓毒症兔模型美罗培南药代动力学/药效学研究
    邵 莹, 王 丹
    2025, 39(3): 199. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2025.03.005
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    目的  研究美罗培南在兔血浆、肺、肌肉和皮肤组织药代动力学/药效学（PK/PD），探讨脓毒症和连续性肾脏替代治疗（CRRT）对美罗培南PK/PD靶值达标率（PTA）的影响。方法  24只新西兰大白兔随机分为4组，分别为脓毒症行CRRT组、脓毒症组、正常行CRRT组和正常对照组，采用盲肠结扎穿刺法建立脓毒症模型，造模成功后6 h，模拟人体给药剂量1 g，换算为兔的给药剂量〔（1 000/60）×3.27〕为54.5 mg·kg-1，各组通过自动输液泵静脉输液给药0.5 h，行CRRT组在开始给药的同时行CRRT治疗，采用微透析技术分别收集各组4部位0~480 min的微透析样本，每隔30 min收集1次，采用液相色谱-串联质谱（LC-MS/MS）测定美罗培南浓度，绘制浓度-时间曲线，计算曲线下面积（AUC）、达峰时间（Tmax）、半衰期（t1/2）和最大药物浓度（Cmax）等。应用蒙特卡洛模拟（MCS）结合最低抑菌浓度（MIC）和PK参数分析美罗培南在不同组织的PTA。以给药间隔内游离药物浓度［f］超过4倍MIC的时间百分比>40%（%fT>4MIC>40%）和Cmax/MIC值>4为药效学目标进行研究。结果  与正常对照组比较，脓毒症组皮肤组织各项PK参数无显著性变化，其他组织Cmax均显著减低。与脓毒症组比较，脓毒症行CRRT组血浆和皮肤组织浓度-时间曲线AUC显著升高，肺和肌肉组织AUC显著降低（P<0.01）。以%fT>4MIC>40%为目标值，MIC=1 mg·L-1时，脓毒症行CRRT组血浆和皮肤，正常行CRRT组肌肉，以及正常对照组肺、肌肉和皮肤组织，PTA>90%；MIC=2 mg·L-1时，脓毒症行 CRRT组皮肤和正常对照组肺组织，PTA>90%；MIC=4 mg·L-1时，所有组织PTA均<90%。MIC为1、2或4 mg·L-1，所有组织Cmax/MIC>4的概率均>90%。正常对照组各组织PTA与Cmax和AUC大小无关联；除MIC=4 mg·L-1时皮肤组织，脓毒症组各组织PTA均随Cmax降低而降低；脓毒症行CRRT组血浆和皮肤组织PTA随AUC升高而升高，肌肉组织PTA随AUC降低而降低，肺组织除MIC=1 mg·L-1，PTA均随AUC降低而降低。结论  脓毒症对美罗培南在皮肤组织分布影响较小；脓毒症使美罗培南在各组织药效降低，脓毒症行CRRT可使血浆和皮肤组织药效提高；微透析探针采集样本的方法准确可靠，可用于辅助指导用药监测。
  • 论著
    牛奶外泌体负载利福霉素S衍生物的抗菌活性评价
    杨占群, 李 想, 刘成华, 郑梦竹, 樊士勇, 董玉超, 王子豪, 林 坚, 杨 光, 陈 龙
    2025, 39(3): 208. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2025.03.006
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    目的  设计合成3种利福霉素S衍生物，进行牛奶外泌体负载，并评价其体外抗菌活性。方法  合成利福霉素S衍生物，利用质谱和核磁进行化合物表征；使用稀释测定法测定3种利福霉素S衍生物对金黄色葡萄球菌（金葡菌）和铜绿假单胞菌的抑菌活性，并计算半抑制浓度（IC50）；选择抗菌活性优异的衍生物，采用超声法将其负载到牛奶外泌体内，制备牛奶外泌体负载的利福霉素S衍生物，并采用稀释测定法测定其抗金葡菌活性；采用平板菌落计数法检测其对巨噬细胞内驻留金葡菌的抑菌作用。结果  成功合成3种利福霉素S衍生物，相较于母体化合物，利福霉素S衍生物对金葡菌（母体化合物的抗菌活性仅为3种衍生物抗菌活性的1/20~1/80）和铜绿假单胞菌（母体化合物的抗菌活性分别为利福霉素S衍生物1和3的1/14和 1/9）的抑菌活性显著提高。成功实现牛奶外泌体对利福霉素S衍生物3的负载，负载率为10.9%。外泌体负载后的化合物对体外金葡菌和巨噬细胞内驻留的金葡菌的抗菌活性显著增强。结论  设计合成的利福霉素S衍生物具有更强抗菌活性，且外泌体负载后可增强其对胞外和胞内的抗菌活性。
  • 论著
    小鼠α1肾上腺素受体分布及其对右美托咪定急性毒性的介导作用
    史贝贝, 王 震, 王晓璇, 周培岚, 苏瑞斌
    2025, 39(3): 216. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2025.03.007
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    目的  探究α1肾上腺素受体（α1-AR）在小鼠组织器官中的分布及其对右美托咪定（DMED）急性毒性的介导作用。方法  ① 取正常C57BL/6J小鼠，采用实时荧光定量PCR检测小鼠心、心尖、肺、肺大叶尖部、肝、肾、腹主动脉及脑组织（前额叶皮质、海马、纹状体、脑干、丘脑、嗅球和其余脑组织）中α1A-AR、α1B-AR、α1D-AR、α2A-AR、α2B-AR和α2C-AR mRNA相对表达量，分析心、肺组织中基因表达差异。② C57BL/6J小鼠分为α2肾上腺素受体（α2-AR）拮抗剂阿替美唑（ATI 0.005、0.010、0.020、0.025、0.040和0.050 mg·kg-1，im）组及α1-AR拮抗剂哌唑嗪（1 mg·kg-1，im）组，给药15 min后，两组iv给予DMED 0.2 mg·kg-1，观察小鼠翻正反射消失率和诱导时间。③ C57BL/6J小鼠iv给予DMED（16.38、20.48、25.60、32.00、40.00和50.00 mg·kg-1），观察24 h内小鼠死亡率，并拟合致死率的剂量-效应曲线和计算半数致死剂量（LD50）。将C57BL/6J小鼠分为ATI （1、2、4和8 mg·kg-1，im）组和哌唑嗪（1 mg·kg-1，im）组，给药15 min后，两组iv给予DMED（25.60 mg·kg-1），记录小鼠24 h内死亡数，HE染色观察小鼠肺组织病理变化。结果  ① α1-AR的3种亚型在小鼠各组织器官中均较高表达，α2A-AR和α2C-AR基因在中枢神经系统表达较高，α2B-AR基因在脑干和外周组织中表达较高。完整心脏组织及心尖、肺大叶尖部组织中α1-AR各亚型 mRNA表达水平均高于α2-AR各亚型（P<0.05）。② ATI 0.005~0.050 mg·kg-1剂量依赖性拮抗DMED 0.2 mg·kg-1诱导的翻正反射消失，缩短小鼠的制动时间，哌唑嗪1 mg·kg-1不能对抗DMED 0.2 mg·kg-1的翻正反射消失效应。③ DMED使小鼠死亡的LD50为26.73 mg·kg-1，其95% CI为23.606~30.000 mg·kg-1，选择近LD50的25.60 mg·kg-1 DMED作为后续毒性对抗的模型剂量。ATI 1、2、4和8 mg·kg-1不能对抗DMED 25.60 mg·kg-1致死作用，且高剂量ATI会使小鼠死亡率升高，死亡速度加快，相反哌唑嗪1 mg·kg-1可显著降低DMED 25.60 mg·kg-1的一日致死率（P<0.01）。小鼠给予DMED 25.60 mg·kg-1后，肺部呈现明显淤血，HE染色显示，肺组织血管淤血明显，肺泡破裂，红细胞溢出，哌唑嗪能有效减轻肺组织损伤，但ATI可加重肺部出血。结论  小鼠α1-AR mRNA相对表达水平在心和肺组织中较高，且DMED的急性毒性作用可能与α1-AR过度激活相关。
    • 综述
  • 综述
    迷走神经在神经精神系统疾病治疗研究中的进展
    倪 寒, 贺杜鹃, 段婧瑶, 陈爱兵, 张黎明
    2025, 39(3): 224. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2025.03.008
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    迷走神经作为脑神经中行程最长、分布最广的一对神经，参与多个系统和器官功能的调节。近年来研究发现，迷走神经可能通过调节神经递质（如去甲肾上腺素、5-羟色胺、γ-氨基丁酸和乙酰胆碱等）释放、免疫系统和肠-脑轴等，参与多种神经精神系统疾病的发生。本文重点就迷走神经对神经递质、免疫系统功能和肠-脑轴等的调节机制以及迷走神经刺激在癫痫、抑郁症、焦虑障碍等神经精神系统疾病的治疗进展进行综述。
  • 综述
    肢端黑色素瘤免疫治疗现状及研究进展
    刘羽嘉, 邹征云
    2025, 39(3): 233. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2025.03.009
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    肢端黑色素瘤（AM）是黑色素瘤的一种特殊亚型，具有高度侵袭性、转移性和不良预后的特点。晚期AM的发病机制和治疗方法与其他亚型黑色素瘤存在很大差异，关注也相对较少。AM具有高度异质性和低肿瘤突变负荷。AM患者中鼠类肉瘤病毒同源基因B1（braf）、神经母细胞瘤RAS病毒同源基因（nras）和端粒酶逆转录酶（tert）启动子的突变发生率均远低于皮肤黑色素瘤、这使得大部分患者无法从原癌基因丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶抑制剂等治疗中获益。肿瘤浸润淋巴细胞减少导致的免疫原性降低，也导致抗程序性死亡受体1和抗细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4等检查点抑制剂对AM的疗效较差。随着受体酪氨酸激酶、细胞周期蛋白依赖性激酶等靶点的发现，以及V结构域免疫球蛋白抑制物、腺苷A2A受体、T细胞免疫球蛋白和ITIM结构域、T细胞免疫球蛋白和黏蛋白结构域3等新型免疫检查点走入视野，为未来提高部分AM患者的生存率带来了新的措施。目前多种治疗AM的方式在临床研究探索阶段，除小分子靶向药物、免疫检查点抑制剂和调节肿瘤微环境等药物外，结合新一代细胞疗法、溶瘤病毒疗法、治疗性疫苗的组合疗法成为当前研究主流。根据每位患者肿瘤独特设计的mRNA肿瘤疫苗的临床试验成功为患者带来了巨大的获益预期，抗体药物偶联物疗法和放射性核素偶联药物等也有望显著改善AM患者的预后。本文主要对AM的细胞免疫特征、突变图谱和肿瘤微环境及AM治疗现状和进展进行综述，以期使AM患者获得更多临床受益。