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• 2014年, 第28卷, 第2期
  刊出日期：2014-04-25

    

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特邀主编寄语
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  特邀主编寄语

  特邀主编寄语

  付立杰

  2014, 28(2): 143-144.

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  基于风险评估的国家化学品管理体系——机遇与挑战

  Ralph G STAHL Jr, 殷征宇

  2014, 28(2): 145-153. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2014.02.001

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  尽管主要发达国家的化学品管理体系已经运行了30多年，但诸多不完善使这些体系仍然不断面临挑战。这些因素包括数据的质量和数量，对监管工作人员与资源的需求增长，危害和暴露评估方法的演变，以及化学品管理究竟是应该基于风险（危害和暴露）还是基于危害的争鸣。新兴国家和发展中国家在建立各自的化学品管理体系的过程中，迫切希望借鉴发达国家的经验，减少或避免已往失误和现存的缺陷。即使如此，正在新建或完善的国家管理体系，也还会面临着相同的命题或者新的挑战。本文着重以个人的亲身经验，评述了美国和欧洲已有的管理体系和正在完善的中国的化学品管理体系，这些体系的一些关键元素，以及危害、暴露与风险评估方法演变所带来的挑战，并就如何进一步改进和完善化学品管理体系提出了个人的见解和建议。
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  物理损伤——纳米毒性的根源

  梅兴国, 杨臻博, 李明媛, 谢向阳, 高广宇

  2014, 28(2): 154-160. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2014.02.002

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  尽管针对纳米毒性已经进行大量的研究分析，但纳米材料产生毒性的机制仍然未被系统的阐明。本文依据生物学、化学与物理学原理以及大量实验研究数据资料，基于纳米毒性的特点并且从新的视角来审视纳米毒性产生的机制。首先指出纳米毒理学目前面临的3个困惑：（1）纳米毒性评价缺乏明确的剂量与毒性的相关性，对同一种纳米粒的毒性评价难以重现；（2）尺寸效应导致毒性的观点证据不足；（3）由不同材料制成的、不同尺度的纳米粒会产生具有相同的基于氧化应激性反应的毒性效应。然后，从生物体的结构与功能特点出发，阐述了生物体是由大大小小的各种生物分子构成的分子建筑工程，是一类特殊的物质结构形式。生物体内的所有物质交换、能量传递以及新陈代谢过程都是基于分子水平的相互作用和转化来实现的。另一方面，不可生物降解的纳米微粒属于非法进入生物体的外源物，不能被合法转运或参与代谢。因此，纳米粒在体内基于物理粒子的特性与生物系统发生相互作用，或聚集堵塞微循环、或破坏性穿越细胞膜及嵌入生物大分子空穴等引起生物结构破坏，进而引发急慢性炎症和功能异常。由纳米粒引起的物理损伤可以分为三类：黏附、膜损坏以及大分子卡钳。并对纳米粒的成分、形状及大小等因素对毒性作用的影响进行了分析。综上所述，提出物理损伤是纳米毒性根源的新观点。
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  论著

  发育期双酚A暴露通过Wnt信号通路影响海马齿状回区突触形成

  刘志华, 汪惠丽, 吴圣, 刘阳, 陈向涛

  2014, 28(2): 161-167. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2014.02.003

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  目的 探讨发育关键期双酚A(BPA)暴露对海马齿状回(DG)区突触形成和树突棘的影响及其机制。方法 出生7 d的SD大鼠,腹腔注射BPA 50, 250和500 μg·kg^-1·d^-1,连续7 d。Golgi-Cox染色分析海马DG区树突棘密度和树突棘头形态大小,Western blotting检测β联蛋白,Wnt7a及Wnt5a蛋白表达。结果 BPA 50, 250和500 μg·kg^-1组海马DG区树突棘密度依次为9.67±0.17, 8.97±0.13, (8.71±0.15)/10 μm,相对于正常对照组的(10.21±0.17)/10 μm,BPA 50, 250和500 μg·kg^-1·d^-1组树突棘密度显著下降(P<0.05)。正常对照组树突棘头为(0.67±0.03)μm²,BPA 50, 250和500 μg·kg^-1组树突棘头依次为0.53±0.03,0.51±0.03和(0.50±0.03)μm²,显著低于正常对照组(P<0.05)。BPA 50, 250和500 μg·kg^-1·d^-1组磷酸化的β联蛋白占总体β联蛋白的百分比分别提高了18.28%, 32.22%和57.01%,而Wnt7a表达显著降低(P<0.05),Wnt5a表达显著提高(P<0.05)。结论 在BPA所引起的突触形成和树突棘的损伤中,Wnt信号通路可能起关键作用。
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  论著

  长链非编码RNA-AK017233在乌拉坦诱导的小鼠肺癌组织中低表达

  杨倜, 李远奇, 李勋, 蒋义国

  2014, 28(2): 168-174. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2014.02.004

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  目的 探寻乌拉坦诱导肺癌形成过程中lncRNA表达的动态变化过程。方法 BALB/c小鼠每周ip给予乌拉坦1 g·kg^-1，连续4周，分别在处理后第12周或第24周处死。分离小鼠肺组织，提取RNA。通过长链非编码RNA芯片和定量PCR的方法分析长链非编码RNA-AK017233表达。结果 与对照组相比，乌拉坦染毒12周后的小鼠肺肿瘤的发生率为85%，每只小鼠平均肿瘤数为2.81±2.04，肿瘤的平均大小为（0.68±0.20）mm；乌拉坦染毒24周后的小鼠肺肿瘤的发生率为100%，每只小鼠平均肿瘤数为6.00±2.07，肿瘤的平均大小为（1.76±1.34）mm。病理检查显示均为肺腺癌。乌拉坦处理的确可以影响小鼠肺组织内的长链非编码RNA表达情况。通过芯片分析，发现以长链非编码RNA-AK017233为代表的26个表达下调的长链非编码RNA，随后通过定量PCR确认长链非编码RNA-AK017233在乌拉坦处理12周诱发的肺腺癌组织中表达水平下调33%，在乌拉坦处理24周诱发的肺腺癌组织中表达水平下调22%。结论 长链非编码RNA-AK017233在乌拉坦诱导的肺癌形成过程中始终处于低表达状态。
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  论著

  双酚A抑制大鼠胚胎中脑微团细胞的存活和分化与Notch-Hes通路有关

  刘然, 蒋建军, 尚兰琴, 魏雪涛, 吴双, 郝卫东

  2014, 28(2): 175-181. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2014.02.005

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  目的 探讨雌激素受体（ER）途径在双酚A（BPA）诱导的大鼠胚胎中脑微团细胞存活和分化抑制效应中的作用。方法 制备的胎龄13 d大鼠胚胎中脑微团细胞，以BPA 10^-4，10^-6，10^-8，10^-10和10^-12 mol·L^-1染毒5 d，中性红摄取实验检测细胞存活，苏木精染色检测中脑细胞集落分化总面积。BPA 0.1 mmol·L^-1+雌激素受体抑制剂ICI182780 0.1 nmol·L^-1 、BPA 0.1 mmol·L^-1+雌激素受体抑制剂他莫西芬1 nmol·L^-1共同培养5 d，检测中脑微团细胞存活和集落分化总面积。Western blot法检测胎龄18 d大鼠胚胎脑组织、成年大鼠的睾丸和未染毒中脑微团细胞ER蛋白的表达。实时定量PCR法检测胎龄13和18 d胎鼠脑组织、成年大鼠的睾丸及卵巢、未染毒中脑微团细胞中ER mRNA的表达水平。采用实时定量PCR法检测BPA 0.1 mmol·L^-1染毒5 d的中脑微团细胞中Notch1和Hes1 mRNA表达水平。结果BPA 0.1 mmol·L^-1可以明显的抑制原代培养中脑微团细胞的存活和集落分化，但此效应不能被ICI182780和他莫西芬逆转。正常的胎鼠脑组织和未染BPA中脑细胞中ER蛋白和mRNA的表达水平较低。BPA 0.1 mmol·L^-1可以明显增加Notch1和Hes1 mRNA表达水平。结论 BPA可抑制中脑微团细胞的的存活和分化，ER途径在此效应中不发挥主要作用，Notch-Hes信号通路可能参与了这一效应。
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  论著

  铅暴露对神经胶质瘤细胞铜代谢的影响及其机制

  张洁琼, 于海波, 宋晗, 陈景元, 骆文静, 郑刚

  2014, 28(2): 182-187. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2014.02.006

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  目的 研究铜转运蛋白1（CTR1）、铜转运ATP酶α多肽（ATP7A）在铅暴露诱导大鼠C6胶质瘤细胞铜离子代谢紊乱及氧化应激反应中的作用。方法 采用噻唑蓝法（MTT），通过C6细胞暴露于醋酸铅0~100 μmol·L^-1 24和48 h筛选适合剂量。C6细胞用醋酸铅10 μmol·L^-1分别处理24和48 h后，分别采用黄嘌呤氧化酶法和硫代巴比妥酸比色法（TBA）检测铅对细胞SOD活性和MDA含量；原子吸收分光光度法观察铅对细胞内铜水平；荧光实时定量PCR和Western blot分别检测铅暴露后细胞CTR1和ATP7A的mRNA和蛋白表达水平的变化。结果 醋酸铅浓度高于10 μmol·L^-1时，细胞活力受到显著抑制，故选择铅10 μmol·L^-1为铅暴露浓度。与正常对照组相比，单独铅或铜处理组SOD活性下降，MDA含量增高，而铅与铜联合处理组SOD活性下降及MDA含量增高的程度更加显著（P<0.01）。与正常对照组比较，醋酸铅10 μmol·L^-1处理C6细胞24和48 h后，细胞对铜的吸收量分别增加1.2倍和2.5倍（P<0.01），CTR1 mRNA水平分别增高23.2%和58.7%（P<0.01），而ATP7A mRNA水平分别下调58.1%和50.0%（P<0.01）。与正常对照组比较，醋酸铅10 μmol·L^-1暴露组CTR1蛋白水平显著增高，而ATP7A蛋白表达降低（P<0.01）。结论 铅暴露可以导致细胞中铜的蓄积和氧化应激反应的增强，其分子机制可能与影响C6细胞CTR1和ATP7A的表达水平有关。
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  论著

  铅暴露对大鼠血脑脊液屏障通透性、分泌及转运功能的影响

  王苗苗, 董亚楠, 闫立成, 曹福源, 吕志伟, 李清钊, 张艳淑

  2014, 28(2): 188-193. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2014.02.007

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  目的 探讨铅暴露对血脑脊液屏障通透、分泌和转运功能的影响，为铅神经毒性机制研究提供依据。方法 SD大鼠分别饮用含有0.05%，0.1%和0.2%醋酸铅饮水8周（相当于醋酸铅80，160 和320 mg·kg^-1）。应用激光共聚焦免疫荧光法检测血清、脉络丛和脑脊液中铅含量；Morris 迷宫测试潜伏期延长和穿台次数。股动脉灌注伊文氏蓝（EB）和荧光索钠（NaFI），检测脑脊液中EB和NaFI含量；应用激光共聚焦法进行脉络丛中紧密连接黏附分子（JAM）、闭合蛋白的表达分布；ELISA方法检测血清和脑脊液中甲状腺素运载蛋白和瘦素含量。结果 染铅大鼠血清、脉络丛和脑脊液中的铅含量明显上升，尤其以CSF中铅含量的增加尤为显著。水迷宫数据显示，醋酸铅160和320 mg·kg^-1染毒组大鼠的潜伏期分别为52±12和（89±19）s，显著高于正常对照组的（28±7）s（P<0.05）；穿台次数显著低于正常对照组（P<0.05）。3个醋酸铅染毒组大鼠脑脊液中NaFI含量分别为0.94±0.09，1.02±0.03和（1.08±0.18）mg·L^-1，均显著高于正常对照组（P<0.05）。与正常对照组比较，醋酸铅160和320 mg·kg^-1染毒组大鼠脑脊液中EB含量明显增加，差异有统计学意义（P<0.05）。激光共聚焦免疫荧光检测结果显示，醋酸铅160和320 mg·kg^-1染毒组大鼠脉络丛紧密连接蛋白JAM表达分别为正常对照组的44.9%和42.9%；且闭合蛋白表达也呈下降趋势。醋酸铅320 mg·kg^-1染毒组大鼠脑脊液中转甲状腺素蛋白含量为（32.3±11.7）ng·g^-1蛋白，显著低于正常对照组（P<0.05）。醋酸铅160和320 mg·kg^-1组大鼠脑脊液瘦素含量显著下降（P<0.05）。结论 铅染毒可导致血脑脊液屏障通透性增加、分泌和转运功能下降，这可能是铅致中枢神经系统损伤的机制之一。
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  论著

  纳米氧化铝亚慢性染毒致小鼠神经细胞线粒体损伤机制

  郭卫伟, 常丽俊, 丁勇, 李欢, 葛翠翠, 王海洋, 张勤丽, 牛侨

  2014, 28(2): 194-198. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2014.02.008

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  目的 探讨纳米氧化铝对ICR小鼠神经细胞线粒体形态及功能的损伤作用。方法 健康成年ICR小鼠分别滴鼻暴露纳米氧化铝（<50 nm）25，50 和75 mg·kg^-1，连续1个月。电镜观察海马CA3区神经细胞线粒体的超微结构，并测量线粒体直径；采用定磷法测定脑皮质Na⁺-K⁺-ATPase与Ca²⁺-Mg²⁺-ATPase活力；Western蛋白质印迹法检测细胞色素c氧化酶亚单位Ⅳ（COXⅣ），Bcl-2结合蛋白1（Beclin 1）和微管相关蛋白1轻链3Ι蛋白（LC3Ι）和LC3Ⅱ蛋白的表达。结果 与正常对照组相比，50 mg·kg^-1组海马CA3区神经元线粒体明显肿胀，内嵴结构排列稀疏，核周线粒体呈空泡化；线粒体平均直径明显增加（（0.49±0.02）μm，P<0.05）；75 mg·kg^-1组线粒体大多呈微球形，嵴结构排列紧密，线粒体平均直径显著降低（（0.36±0.02）μm，P<0.05）。脑皮质线粒体酶活力随着染毒剂量的增加而降低，与正常对照相比，50和75 mg·kg^-1组的Na⁺-K⁺-ATPase与Ca²⁺-Mg²⁺-ATPase活力显著降低，分别为6.37±0.22，5.48±1.53和3.21±0.99，（3.28±0.15）kU·g^-1蛋白（P<0.05）；50和75 mg·kg^-1组的Ca²⁺-Mg²⁺-ATPase活力显著降低（P<0.05）。75 mg·kg^-1组COXⅣ蛋白表达量为1.35±0.66，显著低于其他2个剂量组（P<0.05）。与正常对照相比，75 mg·kg^-1组Beclin表达量为2.23±0.20，自噬特异蛋白LC3Ⅱ/LC3Ⅰ的比例为0.45±0.10，均显著高于正常对照组（P<0.05）。结论 线粒体功能紊乱可能是纳米氧化铝神经毒性机制之一，而神经细胞可能通过自噬清除受损线粒体。
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  论著

  焦炉逸散物致支气管上皮细胞Th17细胞因子改变

  李红丽, 解秋艳, 刘秀玲, 牛勇, 戴宇飞, 郑玉新, 姚林, 段化伟

  2014, 28(2): 199-204. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2014.02.009

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  目的 检测焦炉逸散物（COE）致Th17细胞因子谱表达改变，探讨其致炎性损伤过程中的生物标志物。方法 焦化厂炉顶采集COE，COE 5，10和20 mg·L^-1处理人支气管上皮细胞（16HBE），分别为24 h和连续染毒5 d。MTT方法检测细胞存活率，乳酸脱氢酶释放实验检测细胞炎性损伤，高通量悬浮芯片测定细胞上清中Th17细胞相关多种因子的改变情况。结果 染毒24 h模型，COE 20 mg·L^-1组出现明显的炎性损伤改变，未检测到IL-17F和IL-1β的表达；IL-10在COE 5，10和20 mg·L^-1组的表达量依次为1.25±0.54，1.39±0.13和（1.90±0.73）pg·mL^-1，呈较好的剂量-效应关系（r=0.98，P<0.05）；IL-23只在COE 10和20 mg·L^-1组表达，表达量依次为3.38±3.90和（1.74±2.00）pg·mL^-1，其他细胞因子未发现明显剂量依赖性改变。染毒5 d模型中，IL-17A在COE 5和10 mg·L^-1组的表达量升高，且在COE 10 mg·L^-1组有统计学意义（P<0.05）。IL-17F仅在COE 5和10 mg·L^-1组表达，分别为10.2±11.78和（6.79±7.84）pg·mL^-1；IL-10在COE 5，10和20 mg·L^-1组的表达量依次为1.71±0.02，1.49±0.25和（2.82±0.33）pg·mL^-1；COE 5，10和20 mg·L^-1组IL-1β表达量分别为2.72±0.62，2.25±0.33和（0.93±0.21）pg·mL^-1，与处理剂量负相关；COE染毒组TNF-α表达量均高于染毒24 h组，但无剂量相关性。结论 COE可以影响16HBE细胞中Th17细胞因子的表达改变，其中IL-23和IL-1β可以分别反映COE早期和长期作用的炎性损伤；IL-10可以作为COE致炎性损伤生物标志物。
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  论著

  酸性鞘磷脂酶在二氧化硅致小鼠胚肺成纤维细胞纤维化体外模型中的作用

  金丰, 蒋盛威, 曾明, 何兴轩, Edward H SCHUCHMAN, 王安, 罗磊, 王傅, 肖芳, 关岚, 刘新民, 钟才高

  2014, 28(2): 205-209. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2014.02.010

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  目的 观察酸性鞘磷脂酶（ASM）在二氧化硅（SiO₂）粉尘致小鼠胚肺成纤维细胞（NIH3T3）纤维化过程中的变化及规律，探讨ASM在硅尘致肺纤维化体外模型中的作用。方法 收集SiO₂ 200 mg·L^-1刺激小鼠原代肺泡巨噬细胞（PAM）12 h的培养上清再刺激小鼠胚胎成纤维细胞（NIH3T3）6，12，18，24，36和48 h，ELISA法测定PAM培养上清中白细胞介素8（IL-8）、肿瘤坏死因子ɑ（TNF-ɑ）及转化生长因子β1（TGF-β1）的含量；高效液相色谱法测定NIH3T3细胞内的ASM活性；Western蛋白质印迹法测定NIH3T3细胞内Ⅲ型胶原蛋白质的表达。结果 SiO₂ 200 mg·L^-1刺激PAM 12 h，培养上清中IL-8，TNF-ɑ及TGF-β1的分泌中明显增加（P<0.01）。PAM上清刺激NIH3T3细胞24，36 和48 h，细胞ASM活性明显升高（P<0.05），在36 h达到峰值，加入地昔帕明1.25 μmol·L^-1细胞ASM活性随着时间延长而显著降低。Western蛋白质印迹法结果显示，PAM上清刺激NIH3T3细胞24，36 及48 h，细胞内Ⅲ型胶原蛋白表达明显增加（P<0.05），在36 h达到峰值，加入地昔帕明1.25 μmol·L^-1组Ⅲ型胶原蛋白表达随着时间延长而降低。结论 抑制ASM活性可能对改善肺纤维化有一定的作用。
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  论著

  p53介导的线粒体凋亡通路在燃煤型砷中毒大鼠肝损伤中的作用

  谢婷婷, 张爱华

  2014, 28(2): 210-215. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2014.02.011

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  目的 了解燃煤型砷中毒大鼠肝细胞凋亡情况及p53介导的线粒体凋亡通路在砷致肝损伤中的作用。方法 Wistar大鼠喂饲含砷量分别为0，25，50和100 mg·kg^-1的饲料，连续90 d。采用氢化物发生-电感耦合等离子发射光谱法检测尿砷、毛发砷含量；采用末端脱氧核糖核苷酸转移酶介导的缺口末端标记法检测肝细胞凋亡情况；采用实时荧光定量PCR检测外周血和肝组织p53，Bax，Bcl2 mRNA表达水平；采用Western blot 检测肝组织p53，Bax，Bcl2蛋白水平。结果 随染砷剂量增加，大鼠尿砷、毛发砷含量逐渐增高，与正常对照组比较，差异有统计学意义。砷50，100 mg·kg^-1组肝细胞凋亡率（分别为16.49±2.06，15.83±1.28）高于砷0，25 mg·kg^-1组（分别为9.00±0.59，9.27±0.36），差异有统计学意义（P<0.05）。砷100 mg·kg^-1组外周血p53 mRNA相对表达量（2.69±1.84）和砷25，50，100 mg·kg^-1组肝组织p53 mRNA相对表达量（分别为1.63±0.28，1.91±0.38，1.71±0.18）均高于正常对照组（分别为0.86±0.15，1.22±0.12）；砷50，100 mg·kg^-1组外周血Bax mRNA相对表达量（分别为1.36±0.30，1.94±0.65）和砷100 mg·kg^-1组肝组织Bax mRNA相对表达量（1.34±0.23）均高于正常对照组（分别为0.77±0.15，0.84±0.34）；砷100 mg·kg^-1组肝组织Bcl2 mRNA相对表达量（0.98±0.50）低于正常对照组（2.14±1.15），差异有统计学意义（P<0.05）。砷25，50和100 mg·kg^-1组肝组织p53蛋白相对表达量（分别为1.06±0.56，1.15±0.77和0.74±0.27），砷50和100 mg·kg^-1组肝组织Bax蛋白相对表达量（分别为0.74±0.43和0.69±0.37），均高于正常对照组（分别为0.36±0.19和0.25±0.09），差异均有统计学意义（P<0.05）。结论 燃煤砷暴露所致肝损伤可能与砷通过p53调控Bax和Bcl2的表达水平诱导肝细胞凋亡机制有关。
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  论著

  砷暴露致人8-羟基鸟嘌呤DNA糖苷酶1基因甲基化及DNA氧化损伤

  陈黎媛, 张爱华, 于春, 董学新, 黄晓欣

  2014, 28(2): 216-220. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2014.02.012

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  目的 了解人8-羟基鸟嘌呤DNA糖苷酶（hOGG1）基因DNA甲基化水平和机体氧化应激及DNA氧化损伤情况与砷中毒的关系。方法 以贵州省兴仁县燃煤型砷中毒病区207名砷暴露者为砷暴露组（包括病区非患者46名、砷中毒轻度46名、中度60名、重度组55名），在非砷暴露村选择64名健康村民作为对照组。采集观察对象的外周血，应用甲基化特异性PCR（MSP）法检测其hOGG1基因甲基化水平，化学法检测血清超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-Px）活力、丙二醛（MDA）含量，尿8-羟基脱氧鸟嘌呤（8-OHdG）含量；依据甲基化状态将上述观察对象分为hOGG1基因甲基化组（34名）和hOGG1基因非甲基化组（237名），分析其hOGG1基因DNA甲基化及氧化应激与砷中毒的关系。结果病区非患者、轻、中、重度砷中毒组砷暴露者外周血中hOGG1基因甲基化阳性率分别为4.35，13.04，15.00和29.09%，其显著高于对照组人群外周血中hOGG1基因甲基化阳性率1.56%，且hOGG1基因甲基化阳性率随着砷中毒程度的加重而增加；hOGG1基因甲基化组的血清SOD〔（85±25）kU·L^-1〕、GSH-Px〔（70±26）kU·L^-1〕活力、尿8-OHdG含量〔（22.5±6.8）μg·L^-1〕明显低于非甲基化组〔118±41，171±56和（28±6.5）μg·L^-1〕，hOGG1基因甲基化组与非甲基化组血清MDA含量无显著性差异。结论砷暴露可导致人机体hOGG1基因高甲基化和氧化与抗氧化系统失衡，从而引起DNA氧化损伤，是促进砷中毒发生发展的原因之一。
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  论著

  孕期乙醇暴露所致F2代大鼠代谢综合征易感及其神经内分泌代谢编程机制

  胡航, 陈廖斌, 罗瀚文, 吴勇, 沈朗, 寇皓, 张郦, 汪晖

  2014, 28(2): 221-226. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2014.02.013

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  目的 通过检测孕期乙醇暴露所致F2代的与下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA）相关的神经内分泌指标，探讨F1代代谢综合征易感的可遗传效应及其神经内分泌代谢编程机制。方法 健康Wistar雌性大鼠受孕后第11~第20天起ig给予乙醇4 mg·kg^-1·d^-1，所获F1代仔鼠断奶后给予高脂饮食，16~20周龄合笼交配培育F2代。F2代断奶后给予正常饮食，20周龄检测肛温；21周龄进行口服糖耐量实验检测血糖及糖耐量；24周龄麻醉处死，取血及组织检测血脂和下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴活性。结果 与F2代正常对照组相比，F2代乙醇组23：00时的肛温高于正常体温（P<0.01），血皮质酮水平表达增加（P<0.05）；qPCR检测结果显示，下丘脑精氨酸加压素mRNA表达增加（P<0.05）；血胰岛素水平降低（P<0.05），雄性糖耐量受损（P<0.05）；血高密度脂蛋白-胆固醇（HDL-C）水平降低（P<0.05），而总胆固醇与HDL-C及血低密度脂蛋白与HDL-C比值升高（P<0.05，P<0.01）。结论 孕期乙醇暴露所致F2代大鼠存在代谢综合征易感，其发生机制可能与HPA轴相关的神经内分泌代谢编程改变有关。
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  论著

  维生素C对纳米二氧化钛致小鼠心脏毒性的保护作用

  田俊芝, 郭会彩, 岳晓乐, 刘诣, 朱越, 王伟昱, 王亚宁, 张荣, 牛玉杰

  2014, 28(2): 227-232. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2014.02.014

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  目的 观察维生素C对纳米二氧化钛染毒小鼠心脏损伤的保护作用。方法 昆明小鼠ig给予维生素C 100，200和400 mg·kg^-1 2 d，后3 d间隔4 h后ig给予纳米二氧化钛2 g·kg^-1，末次染毒后24 h进行指标检测。生理记录仪测定心电图；生化法测定血清中心肌酶活性及血清和心肌组织超氧化物岐化酶（SOD）和谷胱苷肽过氧化酶（GSH-Px）活性；彗星实验检查心肌单细胞DNA损伤；HE染色光镜观察心脏组织病理改变。结果 纳米二氧化钛2 g·kg^-1染毒小鼠后，心电图检查发现ST段抬高、T波高尖，与正常对照组比差异有显著性（P<0.05）；染毒组血清中心肌酶活性均较正常对照组明显升高（P<0.05），血清和心肌组织中SOD和GSH-Px活性降低（P<0.05）。彗星实验结果表明，纳米二氧化钛2 g·kg^-1染毒组彗星Olive尾距（OTM）显著高于正常对照组（P<0.05）。组织病理学结果显示，纳米二氧化钛2 g·kg^-1染毒后小鼠心肌组织出现细胞水肿、心肌纤维紊乱、炎性细胞增多。给予维生素C 100，200和400 mg·kg^-1处理后，抬高的ST段降低，OTM值下降，心肌酶的活性降低，与纳米二氧化钛染毒组相比有显著性差异（P<0.05）；病理组织学检查结果显示，心肌水肿减轻，炎性细胞减少，并增加心肌组织中的SOD和GSH-Px活性，与纳米二氧化钛处理组相比，差异有显著性（P<0.05）。结论 纳米二氧化钛可造成小鼠心肌损伤，维生素C可对抗纳米二氧化钛所致的心脏损伤，其机制可能与其增强心肌组织的抗氧化能力有关。
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  论著

  强化SOD刺梨汁对燃煤型砷中毒大鼠免疫损伤的干预作用

  李军, 张爱华, 徐玉艳, 于春, 余斌, 王明萍

  2014, 28(2): 233-237. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2014.02.015

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  目的 探讨强化SOD刺梨汁（CJSOD）对砷致大鼠免疫功能的影响，为寻找地方性砷中毒免疫调控药物提供实验依据。方法 Wistar大鼠按照处理分为喂饲污染粮食饲料相当于砷25，50和100 mg·kg^-1组，连续90 d，CJSOD干预组喂饲砷100 mg·kg^-1饲料90 d后，喂饲标准饲料同时ig给予CJSOD 10 mL·kg^-1（每周6 d）连续45 d。检测大鼠尿砷水平、血中T淋巴细胞亚群CD3⁺，CD4⁺，CD8⁺细胞的变异情况及血清中IgG、IgM、IgA、补体C3和C4含量。结果 与正常对照组比较，砷50和100 mg·kg^-1粮食污染组CD3⁺细胞阳性率〔（46.2±21.6）%，（31.3±7.7）%〕、CD4⁺细胞阳性率〔（30.4±10.0）%，（25.9±12.9）%〕、CD4⁺/CD8⁺比值（1.12±0.41，1.12±0.41）显著降低，砷100 mg·kg^-1粮食污染组补体C4水平〔（81.2±13.2）mg·kg^-1〕显著升高（P<0.05）。与砷100 mg·kg^-1组比较，给予CJSOD 组CD3⁺（54.06±25.77）、CD4⁺（42.50±17.01）细胞阳性率及CD4⁺/CD8⁺（1.80±0.71）比值显著升高，C4（68.70±10.30）和尿砷含量〔253.82（158.21~494.11）〕含量显著降低（P<0.05）。大鼠尿砷水平与血中淋巴细胞亚群CD3⁺，CD4⁺，CD4⁺/CD8⁺呈负相关关系，与血清补体C4含量呈正相关关系（P<0.01）。结论 燃煤砷污染能明显抑制大鼠免疫功能，抑制程度与砷负荷水平呈正相关关系；强化SOD刺梨汁能有效提升砷中毒大鼠的免疫功能。
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  论著

  有氧运动对染毒马拉硫磷大鼠肠神经毒效应的影响

  李海山, 孔令芳, 王松涛, 张二磊, 艾文超, 谢文平, 陈会明

  2014, 28(2): 238-242. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2014.02.016

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  目的 探讨有氧运动对有机磷农药马拉硫磷染毒大鼠肠神经毒效应的影响。方法 成年雄性Wistar大鼠进行无负重游泳，隔天1次，每周3次，每次1 h，持续6周；运动前ig给予马拉硫磷染毒100 mg·kg^-1·d^-1，每周6 d，持续6周。测定血清乙酰胆碱酯酶（AChE）和丁酰胆碱酯酶（BuChE）活性，测定小肠推进指数；观察回肠神经丛分布，免疫组化法测定回肠蛋白基因相关肽9.5（PGP9.5）、P物质（SP）和血管活性肠肽（VIP）的表达水平。结果 与正常对照组相比，马拉硫磷染毒组大鼠AChE和BuChE活性显著下降（P<0.01），小肠推进指数显著升高，回肠PGP9.5水平显著下降，SP水平显著升高，VIP水平显著下降（P<0.05）；有氧运动组胆碱酯酶活性无变化，小肠推进指数显著降低，回肠PGP9.5水平显著升高，SP水平显著降低，VIP水平显著升高。与单纯马拉硫磷染毒组相比，染毒运动组大鼠胆碱酯酶活性显著下降（P<0.01），小肠推进指数由染毒组（89±4）%降至（79±5）%（P<0.01），回肠PGP9.5水平由染毒组0.012±0.003升至0.029±0.015（P<0.01），SP水平由染毒组0.174±0.067降至0.110±0.057（P<0.05），VIP水平由染毒组0.0076±0.0029升至0.0111±0.0047（P<0.05），恢复至或接近正常对照组水平。结论 马拉硫磷染毒干扰大鼠肠神经系统的功能，有氧运动改善马拉硫磷染毒对大鼠的肠神经毒效应，但不改善染毒对血清胆碱酯酶活性的抑制。
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  论著

  燃煤型砷中毒大鼠肾损伤特点及其生物学标志的基准剂量分析

  徐玉艳, 张爱华, 李军, 陈黎媛, 姚茂琳, 于春, 曾奇兵, 何江

  2014, 28(2): 243-247. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2014.02.017

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  目的 观察燃煤型砷中毒大鼠肾毒性作用，应用基准剂量（BMD）法探讨肾功能效应标志改变的尿砷（UAs）的基准剂量。方法 Wistar大鼠连续90 d喂饲砷25，50，100 mg·kg^-1污染饲料。检测大鼠UAs、肾砷（KAs）及肾功能指标并观察肾常规病理学及其纤维化改变。以UAs为暴露标志，尿β₂-微球蛋白微球蛋白（Uβ₂-MG）、尿N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷酶（UNAG）及尿白蛋白（UALB）为效应标志，运用BMD法计算各效应标志对应的UAs的BMD及其基准剂量95%可信限下限BMDL。结果 砷100 mg·kg^-1组大鼠UAs，KAs，UALB，UNAG，Uβ₂-MG含量均高于正常对照组（P<0.05）；光镜下各染砷组大鼠肾HE染色可见炎性细胞浸润、肾小管上皮细胞肿胀、肾间质毛细管扩张、充血等不同程度的病理学改变，Masson染色可见肾小管间质不同程度的纤维化；以UAs为暴露标志，Uβ₂-MG，UNAG，UALB为效应标志，计算得出各效应标志UAs的BMD分别为998.9，1213.5和1386.9 μg·g^-1Cr，BMDL分别为660.5，803.6和909.4 μg·g^-1Cr。燃煤型砷中毒大鼠肾功能早期改变的尿砷的BMD及BMDL分别为998.9和660.5 μg·g^-1Cr。结论 微小病变型肾病可能是燃煤砷污染对肾损害的主要病理类型，推荐使用较为敏感的生物学标志Uβ₂-MG来估算砷致肾损伤的生物暴露限值。
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  论著

  庆大霉素致大鼠急性肾损伤的尿液生物标志物

  邱云良, 洪敏, 富欣, 黄欢夏, 马璟

  2014, 28(2): 248-254. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2014.02.018

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  目的 探讨大鼠急性肾损伤后尿液新生物标志物时间和剂量依懒性，以寻找敏感和特异的新生物标志物。方法 SD大鼠分别im给予硫酸庆大霉素注射液0，5，20和80 mg·kg^-1，每天1次，按照给药次数又分为给药1，3，7，14 d和给药14 d恢复期28 d亚组，共计20 组，给药后24 h，取血检测尿素氮（BUN）和肌酐（CRE），取尿用干化学法检测尿蛋白，用酶联免疫法（ELISA）检测肾损伤分子-1（KIM-1）、用电化学发光免疫法检测β₂微球蛋白（β₂-MG）；HE染色观察肾组织病理改变。结果 尿蛋白结果显示，给予庆大霉素80 mg·kg^-1 7和14 d，个别雌性大鼠可见尿蛋白明显阳性（3+），恢复期末有明显恢复趋势。给药80 mg·kg^-1 7 d组雌性大鼠BUN和CRE明显升高（P<0.05），雄性大鼠CRE升高（P<0.05），BUN有升高趋势；给药80 mg·kg^-1 14 d组雌雄大鼠BUN和CRE均明显升高（P<0.05），20 mg·kg^-1组雌性大鼠CRE升高（P<0.05），恢复期末，雌雄大鼠BUN和CRE恢复正常。肾组织病理学结果显示，给药20和80 mg·kg^-1 3 d组肾见局灶性肾小管扩张，给药20 mg·kg^-1 7和14 d组肾见炎细胞浸润和局灶性肾小管扩张，给药80 mg·kg^-1 7和14 d组肾见局灶性肾小管上皮细胞变性坏死、炎细胞浸润、局灶性管型（轻度），给药80 mg·kg^-1恢复期28 d组肾见嗜碱性小管、肾小管管型。给药20和80 mg·kg^-1 3，7和14 d组雌雄大鼠KIM-1明显升高（P<0.05），给药80 mg·kg^-1恢复期28 d组雌雄大鼠和给药20 mg·kg^-1的雄性大鼠KIM-1明显升高（P<0.05），但有恢复趋势；给药80 mg·kg^-1 3 d组雌雄大鼠β₂-MG明显升高（P<0.05），给药20和80 mg·kg^-1 7和14 d组雌雄大鼠β₂-MG明显升高（P<0.05或P<0.01），给药80 mg·kg^-1雌雄大鼠和给药20 mg·kg^-1的雌性大鼠恢复期28 d组β₂-MG明显升高（P<0.05），但也有恢复趋势。结论 与传统的各项检测指标相比，KIM-1和β₂-MG在庆大霉素诱导的急性肾损伤模型中具有较好的敏感性和特异性。
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  论著

  纳米化酰胺磷定对梭曼中毒小鼠乙酰胆碱酯酶的重活化作用

  王飞剑, 杨军, 程凤, 李万华, 聂志勇, 骆媛, 隋昕, 魏朝, 郑志兵, 王永安, 房彤宇

  2014, 28(2): 255-261. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2014.02.019

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  目的 评价比较基于不同载药模式的纳米化酰胺磷定（HI-6）对梭曼中毒小鼠外周及中枢乙酰胆碱酯酶（AChE）的重活化作用。方法 制备以人血清白蛋白纳米粒（HSA NP）为载体挂载HI-6（HSA-HI-6 NP）、聚乳酸-羟基乙酸纳米粒（PLGA NP）为载体包裹HI-6（PLGA-HI-6 NP）及纳米多孔硅球（MSN）为载体吸附HI-6（MSN-HI-6）的3种纳米化HI-6。电镜进行物理表征；测定体外释药速率。观察梭曼染毒（120 μg·kg^-1，sc）小鼠iv给予含恒量HI-6 22 mg·kg^-1的3种纳米化HI-6对外周及中枢中毒AChE的重活化作用。结果 3种纳米载体均符合纳米药物基本特征。体外释药速率为HI-6>HSA-HI-6 NP>MSN-HI-6>PLGA-HI-6 NP。对中毒小鼠全血AChE的重活化作用结果显示给予HSA-HI-6 NP，MSN-HI-6及HI-6组中毒小鼠全血AChE的重活化率在20%~30%，组间比较无显著差异；但均显著高于PLGA-HI-6 NP（6.2%）给药组（P<0.01）；在中毒小鼠脑AChE的重活化作用结果中，HSA-HI-6 NP组重活化率（15.3%）显著高于PLGA-HI-6 NP（3.3%）组及HI-6组（6.3%）（P<0.01）；MSN-HI-6组（10.2%）则仅显著高于PLGA-HI-6 NP（3.3%）给药组（P<0.01）。结论 不同载药模式的纳米化HI-6对外周及中枢中毒AChE的重活化效率存在显著差异，HSA-HI-6 NP对外周及中枢中毒AChE均具较高重活化作用。
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  论著

  双复磷对沙林染毒所致兔眼缩瞳及视觉障碍的对抗作用

  程凤, 李万华, 骆媛, 杨军, 聂志勇, 隋昕, 刘艳芹, 薛艳萍, 王永安

  2014, 28(2): 262-266. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2014.02.020

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  目的 评价双复磷对沙林染毒兔眼中毒治疗效果，探讨其作用机制。方法 ① 兔每眼滴注0.1 mL沙林（2 μg），染毒后30 min，分别滴眼给予0.1 mL 2.5%，5.0%，7.5%双复磷和1.0%阿托品，观察瞳孔直径及对光反射调节力；② 另取36只兔，染毒后30 min，分别滴眼给予上述药物。给药后4 h，测定瞳孔对光反射调节力，眼角膜、虹膜及视网膜乙酰胆碱酯酶（AChE）活性。结果 ① 沙林染毒后，兔眼瞳孔直径及对光反射调节力迅速降低，至染毒后48 h恢复至正常水平；给予阿托品后，立即出现明显扩瞳，瞳孔直径远高于染毒前水平，但对光反射调节力未见明显恢复，直至给药后48 h，兔瞳孔直径及对光反射调节力恢复正常，恢复时间与染毒组基本相当；给予双复磷，瞳孔直径及对光反射调节力均出现明显升高，并于给药后24 h恢复正常，恢复时间明显远快于中毒对照组（P<0.01），不同浓度双复磷对眼中毒恢复时间的改变无显著差异。② 各染毒组兔给药后4 h，与正常对照组动物相比，各给药组对抗反射和调节力眼角膜、虹膜AChE活性均明显降低（P<0.01），但视网膜AChE活性未见显著改变；与中毒对照组动物相比，给予双复磷对光反射调节力和眼角膜、虹膜AChE活性明显升高（P<0.01），2.5%，5%和7.5%双复磷组角膜AChE活性分别为正常对照组的（74±11）%，（80±10）%和（74±7）%，虹膜AChE活性分别为（39±9）%，（43±8）%和（43±8）%。给予阿托品对眼角膜、虹膜AChE活性无显著改善。结论 双复磷对沙林所致眼中毒治疗作用明显优于传统治疗药物阿托品，其作用机制可能与其对活性降低的眼角膜、虹膜AChE快速重活化作用密切相关。
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  论著

  麝香酮对斑马鱼胚胎的发育毒性

  陈怡君, 钟玉绪, 董武, 李春杰, 王丽星, 蒲韵竹, 尚艳楠, 赵宝全, 刘萍

  2014, 28(2): 267-273. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2014.02.021

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  目的 研究麝香酮对胚胎发育的影响。方法 受精后3 h（3 hpf）斑马鱼胚胎在含麝香酮分别为5，10，20，40，80和160 μmol·L^-1的胚胎养殖水液暴露，每24 h更换一次麝香酮养殖水液，在8，24，48，72和96 hpf用显微镜观察胚胎发育形态，测定24 hpf自主抽动次数，48 hpf心率、孵化率、畸形率和死亡率，RT-qPCR法检测96 hpf胚胎sepn1基因表达的情况。结果 各暴露组24 hpf自主抽动次数与正常对照组无统计学差异；48 hpf后出现脊柱弯曲、心包水肿、卵黄囊水肿，游泳异常的毒性症状；48 hpf心率减少至每10 s 18.0±1.9（P<0.01），正常对照组为26.0±0.89；孵化率在48 hpf 时，5~40 μmol·L^-1组比正常对照组降低（P<0.05），160 μmol·L^-1组比正常对照组升高（P<0.05），其他时间点的各浓度组与正常对照组相比无统计学差异；高浓度下畸形率、死亡率都可达到100%；96 hpf时，麝香酮40 μmol·L^-1组胚胎的sepn1基因表达明显下调（P<0.01）。结论 麝香酮对斑马鱼胚胎发育有毒性作用。鱼体脊柱弯曲，游泳异常以及心包水肿发育异常的出现可能与麝香酮抑制胚胎sepn1基因的表达有关。
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  论著

  应用Bhas42细胞实验检测佛波酯对22个肿瘤促长基因表达的影响

  宋征, 韩峻松, 汪溪洁, 马璟

  2014, 28(2): 274-278. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2014.02.022

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  目的 探索目标基因与Bhas42细胞转化试验结合成为检测化合物致癌促长活性新的筛选方法的可能性。方法 取促癌化合物佛波酯（TPA）作为阳性物，采用Bhas42转化细胞作为实验体系。接种当日为第0天（d 0），d 4将培养基换成含有TPA 0.05 mg·L^-1或0.5% DMSO的DF5F培养基，在加入相应受试化合物的24，48及72 h后取样。样品经过预处理后对抽提的RNA进行质量评价，采用RT-PCR方法检测Ccnb1，Rif1，Mcm3，Chek1，Jun，Fosl1，Hells，Vegfa，Stmn1，Prl2c3，Scarb1，Phex，Orm1，Orm2，Nup54，Slc2a1，Il1rl1，Rad51ap1，Tfrc，Ab1，Car13和Pik3r5在不同时间点的表达。结果 与阴性对照组相比，TPA组加样后24 h有3个基因出现上调，分别为Vegfa，Il1rl1和Pik3r5；加样后48 h有11个基因出现上调，分别为Chek1，Hells，Mcm3，Rad51ap1，Vegfa，Il1rl1，Prl2c3，Slc2a1，Tfrc，Stmn1和Rif1；加样后72 h有10个基因出现上调，分别是Chek1，Hells，Rad51ap1，Vegfa，Il1rl1，Prl2c3，Slc2a1，Tfrc，Stmn1和Ccnb1。结论 TPA处理后所选取的22个促长阶段相关基因的表达在不同时间点呈现出不同的敏感性，说明22个肿瘤促长基因与Bhas42细胞体系结合，有望成为一种更快捷高速的致癌性筛选方法。
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  论著

  使用暴露边界比法进行我国居民乙酰甲胺磷膳食暴露风险评估

  乙楠楠, 吴惠, 姚欣雅, 赵敏娴, 曹正颖, 王灿楠

  2014, 28(2): 279-282. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2014.02.023

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  目的 使用暴露边界比法计算我国居民的乙酰甲胺磷膳食暴露量，并进行风险评估。方法 通过大鼠灌胃染毒21 d，得到乙酰甲胺磷的基准剂量值。整合2002年全国营养与健康状况调查中膳食调查数据和2000-2006年全国食品污染物监测网、2005-2006年海关出口农产品乙酰甲胺磷监测数据，使用概率评估方法计算全国居民乙酰甲胺磷膳食暴露量，通过计算得出暴露边界比，并进行暴露风险的评估。结果 动物实验得到乙酰甲胺磷的基准剂量值为0.75 mg·kg^-1，基准剂量95%下限值为0.51 mg·kg^-1；未成年人的农药暴露水平高于成年人，通过暴露边界比法得到1~6岁、7~17岁和18岁以上人群存在暴露风险的比例分别在5%，1%和0.1%左右。结论 在全国范围内，有一部分居民存在膳食暴露风险，同时未成年人的高暴露水平应当引起关注。
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  论著

  北京及广州3岁以上居民焙烤食品中反式脂肪酸摄入量评估

  李建文, 刘爱东, 张磊, 刘兆平, 李宁

  2014, 28(2): 283-289. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2014.02.024

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  目的 了解我国焙烤食品消费量及其中反式脂肪酸（TFA）含量，评估北京及广州两大城市3岁及以上人群焙烤食品中TFA的摄入量及其供能。方法 2011年在中国5个城市采集焙烤食品样品，采用国家标准气相色谱法测定TFA含量；以t-检验方法分析2007年前后各类焙烤食品中TFA含量差异，用简单分布模型（确定性评估）进行TFA摄入评估，计算每个个体每日TFA的摄入水平，包括不同人群（全人群及各年龄组）TFA摄入量（每天摄入TFA的克数），以及TFA供能占膳食摄入总能量的百分比。结果 各类焙烤食品中TFA平均含量在每100 g食物0.01~0.83 g范围内。饼干、面包和糕点中TFA含量≤0.3 g/100 g的样品比例分别为77.1%，71.8%和67.0%。每100 g食物平均TFA含量较高的食品为威化饼干、夹心饼干，泡芙、蛋糕、牛角/羊角面包，为0.65~0.83 g。夹心饼干和派中TFA含量，2007年后比2007年前有显著下降（P<0.01）。北京与广州人群通过焙烤食品摄入的TFA为0.049 g·d^-1，供能比为0.027%，远低于“小于1%”的WHO建议值。在所有年龄组中，3~6岁年龄组的TFA摄入量最高，供能比为0.041%。结论 我国焙烤食品大部分TFA含量较低，北京及广州全人群焙烤食品TFA引发的健康风险极低。但部分焙烤食品中TFA含量较高，建议进一步降低焙烤食品中TFA含量。
实验方法
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  实验方法

  斑马鱼胚胎发育毒性模型评价方法的验证

  常嘉, 陆亮, 常艳

  2014, 28(2): 290-295. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2014.02.025

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  目的 采用已知胚胎毒性药物验证建立的斑马鱼胚胎发育毒性模型。方法 采用水浴染毒法，将受精后2~4 h （2~4 hpf）的斑马鱼胚胎暴露于不同浓度梯度的化合物，设置全反式维甲酸阳性照组、胚胎培养液空白对照组及0.1%DMSO溶剂对照组。分别在24，48，72，144 hpf，观察胚胎的发育情况，记录畸形及死亡的胚胎数目。通过软件得到EC₅₀，LC₅₀，阳性药物计算致畸指数（TI）=LC₅₀/EC₅₀，有TI药物记为阳性结果；无TI则记录为阴性结果。所得结果与动物实验及临床实验结果进行对比，得出灵敏度与特异性。结果 胚胎暴露于乙酰氨基酚（TI=2.07）、甲硫咪唑（TI=2.91）、吲哚美辛（TI=1.67）、5-氟尿嘧啶（5-Fu）（TI=8.31）、甲氨蝶呤（TI=1.31），均呈现不同程度的致畸情况，甲硫咪唑出现较为明显的骨骼畸形；吲哚美辛的毒性主要体现在心脏、血液循环等终点的异常；5-FU在较低剂量下即产生较高的死亡率，同时还发生较严重的色素缺失；对乙酰氨基酚对心脏、肝等靶器官毒性较大，出现心包囊肿；甲氨蝶呤出现显著的体节、骨骼畸形情况。阳性药物计算得出相应的TI；而抗坏血酸、异烟肼、青霉素G、糖精无法计算TI，为阴性结果。9种化合物的斑马鱼试验结果与传统动物实验及临床表现一致，灵敏度为100%，特异性为100%。结论 建立的斑马鱼胚胎发育毒性模型稳定，可应用与药物的早期毒性筛选。
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  实验方法

  巨细胞病毒启动子序列检测的复合实时定量PCR方法的建立

  苗玉发, 王三龙, 周晓冰, 霍艳, 耿兴超, 吕建军, 汪巨峰, 李波

  2014, 28(2): 296-301. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2014.02.026

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  目的 建立和验证用于巨细胞病毒（CMV）启动子序列检测的复合实时定量PCR方法。方法以CMV启动子序列和小鼠管家基因β肌动蛋白基因的cDNA序列为模板分别设计探针和引物，用SYBR GreenⅠ熔解曲线分析引物扩增的特异性。对反应体系进行系统优化，并验证方法的灵敏度、线性和重复性。结果 针对CMV启动子序列的上游引物为5’AGACTTGGAAATCCCCGTGAGT3’，下游引物为5’CGTATTAGTCATCGCTATTACCATGGT3’，探针为5’AACCGCTATCCACGCCCATTGATG3’。针对β肌动蛋白基因的上游引物为5’CCTGAGGCTCTTTTCCAGCC3’，下游引物为5’TAGAGGTCTTTACGGATGTCAACGT3’，探针为5’TCCTTCTTGGGTATGGAATCCTGTGGC3’。用CMV启动子标准品制作的标准曲线，反应效率为100%，相关系数为0.9978，定量范围达到1.5×10²~1.5×10⁷拷贝，反应体系灵敏度为30拷贝。结论 建立了检测CMV启动子序列的复合实时定量PCR方法。
综述
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  综述

  辅酶Q在外源物所致细胞线粒体损伤中的作用研究进展

  钟霞丽, 钟才高

  2014, 28(2): 302-308. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2014.02.027

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  辅酶Q（CoQ）是生物机体内广泛存在的脂溶性醌类化合物，在体内细胞线粒体呼吸链质子转移和电子传递中起重要作用，是细胞呼吸和能量代谢过程中一种必不可少的物质。CoQ不但可能参与细胞线粒体呼吸链中的电子传递，维持细胞呼吸和能量代谢功能，而且可作为抗氧化剂参与机体的氧化还原反应。CoQ通过维持线粒体DNA和基因的稳定促进细胞的生存，通过调节细胞线粒体通透性转换孔等起到独立的抗凋亡作用。人类周围环境中存在各种各样的化学毒物，通过饮水、摄食或呼吸等进入人体内，可对细胞线粒体造成不同程度的影响，因此，研究CoQ在外源化学物引起的细胞线粒体损伤中的作用对探讨干预或减轻外源化学物质对生物机体的损害作用具有重要的预防医学意义。本文从CoQ在细胞呼吸与能量代谢、氧化还原反应、线粒体DNA和基因表达及细胞凋亡中影响等方面对CoQ在线粒体损伤中的作用进行综述。
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  综述

  青蒿素及其衍生物毒理学研究进展

  尹纪业, 王和枚, 丁日高

  2014, 28(2): 309-314. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2014.02.028

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  青蒿素及其衍生物是目前广泛应用的一线抗疟药，能杀灭多种寄生虫如疟原虫、血吸虫、弓形虫、利什曼原虫等，还能调节免疫用于治疗红斑狼疮和类风湿性关节炎，体外细胞实验证实对多种人源性肿瘤细胞具有明显杀伤作用。研究发现，此类化合物的结构中存在内过氧桥，催化断裂后产生的碳中心自由基和活性氧，是其发挥药理学和毒理学作用的结构基础。临床上大量的抗疟治疗迄今未见明显的严重不良反应，具有很高的安全性，而动物急性毒性和慢性毒性实验等临床前研究发现药物的高剂量或长期暴露能导致多个系统和器官的毒性效应。本文对青蒿素及其衍生物的神经毒性、胚胎毒性、遗传毒性、造血和免疫毒性、心脏毒性等，从体外细胞水平、整体动物水平和人体临床试验，以及药物代谢动力学研究新进展等方面进行综述，以总结青蒿素类药物毒理学研究的热点和方向，为以扩大青蒿素类药物临床适应证，选择安全的给药途径、剂量和检测指标为目的的毒理学评价和研究提供支持，更好地服务临床。