单克隆抗体作为一种靶向药物在肿瘤治疗中取得成功，目前抗体及其相关制品已成为发展最快的一类生物药。美国FDA至今已批准了40余个治疗性抗体，其中一半用于治疗肿瘤。近几年，新一代抗体药物，包括人源抗体、去糖基化抗体、双特异性抗体、抗体-药物偶联物和阻断免疫检查点抗体已成功用于肿瘤治疗。本文对抗体用于肿瘤治疗的历史、抗肿瘤抗体的发展概况和展望进行综述。

抗体药物偶联物（ADC）是近年来肿瘤治疗研究中的热点问题。临床上ADC药物在增强药效作用的同时，还极大减小毒副作用，因而前景良好。但该类药物组成相对复杂，且临床前安评经验积累较少，为安评带来挑战。本文通过分析ADC药物的作用方式、主要的毒性风险和临床前/临床试验中常见毒性，同时研究已批准ADC药物毒性试验，结合ICH S6（生物技术药物临床前安全性评价）和ICH S9（抗肿瘤药物研究及评价）指导原则，探讨ADC药物的临床前安评策略。

目前新药开发过程中，对新生和幼龄动物非临床发育毒性研究的需求越来越迫切。本文结合作者实验室的经验，对儿科用药非临床安全性评价生长发育、摄食量等一般评价指标，以及中枢神经系统、生殖系统、行为学评估等特殊靶器官或系统评价指标的设定等进行讨论，并针对中药安评的特别关注点进行分析，以期为我国儿童用药非临床安全性研究提供支持和参考，为制定我国相关的指导原则积累素材。

药物毒理学是研究药物毒性的作用机制， 并对药物进行全面系统的安全性评价的一门学科， 在指导临床合理用药， 降低药物不良反应及减少因药物毒性而导致的新药开发失败等方面起到了至关重要的作用。本文就国家自然科学基金 （NSFC）2001-2015年期间 “药物毒理” 方向资助项目的数量、 经费、 资助率、类别、 依托单位分布和 NSFC指南变化等基本情况进行了总结， 归纳“药物毒理” 研究方向资助项目的主要研究内容、 项目研究思路和主题， 以及分析总结 NSFC资助的特点及存在的问题， 展望未来发展趋势， 以期为药物毒理学工作者提供参考。

近年来，中药及天然药物肝损伤的报道不断增多，中药致肝损伤的风险日益引起国内外的关注。本文对中药肝损伤流行特点、风险因素和临床特点等方面进行了讨论，对目前在中药肝损伤研究及认识方面的误区进行了剖析，并结合中药及临床使用特点，提出了中药肝毒性预测、基础及临床安全性评价方面建议关注和研究的内容，以期为中药肝毒性的科学评价提供参考。

目的 采用基于¹H-核磁共振 （NMR） 的代谢组学方法，分析黄药子乙醇提取物 （RDB） 致肝损伤大鼠血清和尿液中代谢产物随时间的动态变化，探寻RDB肝毒性早期的潜在生物标志物。方法 大鼠ig给予RDB 5 g·kg-1，连续给药28 d，于给药后3，7，14和28 d及停药后7 d （恢复期） 取6只大鼠采血，进行常规血液生化分析；取肝组织，计算肝指数，并用HE染色进行肝组织病理观察。收集给药后0，3，7，14和28 d及停药后7 d 血清和尿液，进行¹H-NMR的代谢组学研究，采用主成分分析和正交偏最小二乘法分析对早期潜在生物标志物进行筛选和鉴别。结果 与正常对照组相比，RDB组血清总胆红素（TB）和总胆固醇（TC）于给药后3~28 d显著升高（P<0.05），总胆汁酸 （TBA）于7~28 d显著升高 （P<0.05），TB，TC和TBA于停药后7 d恢复正常，谷丙转氨酶和谷草转氨酶活性以及葡萄糖含量均无显著变化。RDB组给药后肝指数显著升高 （P<0.01）， 停药后7 d恢复正常； 肝组织于给药后7 d开始出现单细胞坏死和肝细胞肿大， 随给药时间延长， 病变程度加重； 停药7 d后有所恢复。代谢组学检测显示， RDB给药早期血清脂质 〔低密度脂蛋白 （LDL）/ 极低密度脂蛋白 （VLDL）〕、谷氨酸、 磷酸胆碱和甘油磷酸胆碱等升高 （P<0.05），尿液丙酮酸盐和N-乙酰谷氨酸等降低 （P<0.05）；上述代谢产物在停药7 d后均恢复正常。结论 早期肝损伤与糖脂代谢、 能量代谢和胆汁淤积有关。随着RDB给药的持续，产生了组织过氧化损伤。线粒体损伤导致体内能量代谢不足。血清脂质 （LDL/VLDL）、谷氨酸、磷酸胆碱和甘油磷酸胆碱，及尿液丙酮酸盐和N-乙酰谷氨酸均可作为RDB致肝损伤的早期潜在生物标志物。

2型糖尿病（T2DM）是一种由遗传和环境因素共同引起的复杂内分泌疾病，其发病机制仍有很多未知因素。近年来的研究中， 肠道微生态越来越受到世界各国糖尿病研究者的关注。本文以T2DM相关肠道菌群的发现、 验证及分子机制的探索为主线， 综述肠道菌群在 T2DM的发生发展中的作用， 即从饮食、慢性炎症、 短链脂肪酸、 胆汁酸、 肠道菌群群集及运动昼夜节律性和微RNA等方面对肠道菌群在T2DM发生发展中的作用及可能机制进行综述。

目的 研究新型 5-羟色胺（5-HT） /去甲肾上腺素（NE）双重重摄取抑制剂阿姆西汀（AMX）的抗抑郁作用及其机制。方法 小鼠 ig给予 AMX 2.5~20 mg·kg-1后， 采用悬尾和强迫游泳 2个行为绝望模型对AMX抗抑郁活性进行评价； 采用单胺神经递质对氯苯丙胺 （p-CA）、 对氯苯丙氨酸 （p-CPA） 和α-甲基酪氨酸（AMPT）耗竭模型探讨 AMX对小鼠脑内 5-HT和 NE神经功能的影响。结果 行为学实验结果表明， 与正常对照组比较， 单次 ig给予 AMX 10和 20 mg·kg-1后， 小鼠悬尾不动时间缩短 51.4%和 80.7%， 游泳不动时间缩短 48.0%和 66.2%（P<0.05，P<0.01）。自发活动实验结果显示， 与正常对照组比较， AMX各剂量没有显著增加或减少小鼠的移动距离， 表明其有效剂量范围内无明显中枢兴奋或抑制作用。单胺神经递质耗竭模型结果表明， 与正常组比较， p-CPA 或 AMPT 模型组小鼠悬尾不动时间显著延长（P<0.01）， 与 p-CPA 或AMPT 模型组比较， 单次 ig 给予 AMX 5， 10 和 20 mg·kg-1可显著缩短对 p-CPA 致 5-HT 耗竭模型动物和AMPT致 NE耗竭模型动物悬尾不动时间， 分别缩短了 63.6%， 93.4%， 90.5%和 61.9%， 77.2%， 100%（P<0.01）。高效液相结合电化学检测结果显示， AMX 20 mg·kg-1可显著增加p-CA及AMPT模型小鼠脑内5-HT和NE的含量， 分别增加了144.7%和57.2% （P<0.05）。结论 AMX在小鼠行为绝望模型上和单胺递质耗竭模型上具有抗抑郁作用， 其机制与增加脑内5-HT和NE含量有关。

泛素特异性蛋白酶能去除靶蛋白上的泛素标签。泛素特异性蛋白酶失调可以导致多种疾病。虽然工业界和学术界对泛素特异性蛋白酶投入了大量研究，目前针对泛素特异性蛋白酶的高质量化学抑制剂仍然很少。本文提出了泛素特异性蛋白酶化学探针开发需要达到的标准以及策略。

目的 探讨抗抑郁药地昔帕明 （DMI） 对人脑胶质瘤耐药细胞 （U251/TR） 对替莫唑胺 （TMZ） 耐药作用 的影响及其机制。方法 DMI 20~80 μmol•L-1或TMZ 0.5~10 mmol•L-1处理U251/TR细胞24 h， 用CCK-8法 测定DMI和TMZ对U251/TR细胞增殖抑制的半数有效量 （IC50）。CCK-8检测TMZ （1和2 mmol•L-1） 和 DMI （20， 30和 40 μmol•L-1）联合或单独处理 U251/TR细胞 24 h对细胞增殖抑制的影响， 用金正均法计算 Q值 来评价两种药物的协同效应。TMZ （1 mmol• L-1） 和 DMI （30 μmol•L-1） 联合或单独处理U251/TR细胞24 h， 以 Hoechst33258 染色观察细胞核形态， 发光法检测胱天蛋白酶 3 活性； 实时定量 PCR 和 Western 蛋白印迹法检测 C/EBP 同源蛋白（CHOP）的表达； 小干扰 RNA（siRNA）沉默 CHOP 的表达后， 观察 TMZ （1 mmol•L- 1）和 DMI（30 μmol•L- 1）联合给药对 U251/TR 增殖抑制的影响。结果 DMI 或 TMZ 单用对 U251/TR细胞增殖均有明显的抑制作用， 并且呈浓度依赖性 （r 2=0.983， 0.982， P<0.05）， IC50分别为 （33.6± 0.5） μmol• L-1和（2.5 ± 0.6） mmol• L-1。TMZ（1和 2 mmol•L-1）和 DMI（20， 30和 40 μmol•L-1）联合给药能 24 h 对 U251/TR 细胞的增殖抑制率明显强于单独给药， 以金正均法计算联合给药的 Q 值均>1.15， 证实 TMZ和DMI联合给药具有协同效应。同时， DMI 30 μmol•L-1和 TMZ 1 mmol•L-1联和应用可诱导U251/TR 细胞凋亡， 主要表现为细胞核固缩、 染色质沉积和胱天蛋白酶3的激活。这种凋亡诱导作用明显好于单独给 药的效果（P<0.05）。DMI 和 TMZ 联合应用能显著激活细胞内质网应激标志蛋白 CHOP 的表达（P< 0.05）。以siRNA沉默CHOP表达后， DMI逆转TMZ耐药的作用明显减弱， 联合给药组细胞生存率由51.8% 升至 62.2%（P<0.05）。结论 DMI能逆转人脑胶质瘤细胞 U251/TR对 TMZ的耐药性， 其机制可能与激活CHOP表达有关。

摘要： 中枢起搏神经元的自发节律活动是神经功能的基础， 这些神经功能例如体位移动， 昼夜节律和认 识知觉。神经元的自发节律活动的生成涉及多种离子通道， 钙离子激活钾通道 （KCa通道） 在维持生理性起博 频率和规律中起着的突出的作用。根据对iberiotoxin和蜂毒明肽类的KCa通道调节药物的药理研究， 我们对 KCa通道在起搏神经元功能中的作用的认识获得很大的提高。尽管近年的研究取得了显著的进步， 钙激活钾 通道调节剂的广泛使用增加了非特异性药物作用意想不到的复杂性。由于KCa通道调节剂已经用于帕金森。

摘要： 钙是神经发育过程中重要的信号分子， 其生物学功能通过众多的钙离子通道、 交换蛋白及钙结合蛋白来实现。在神经发育过程中， 神经元的生长锥利用钙离子的浓度差来进行正确爬行， 并最终引导轴突向正确的方向生长。然而， 如果钙离子通道出现功能障碍， 将会引起生长锥错误地爬行， 从而导致神经发育相关疾病的发生。了解特异性表达于生长锥的钙通道， 并获得能调控这些钙通道的调节剂对于治疗神经发育相关疾病至关重要。这些调节剂可能已广泛用于其他组织病变， 如心血管疾病的治疗。但它们对生长锥上钙通道的调控仍有待进一步研究。最近的研究表明， 离子通道调节剂可以作为治疗神经发育相关疾病的药物靶标。本文讨论钙通道调节剂在生长锥引导轴突生长过程中的潜在作用。

摘要： 神经退行性病变是一种可导致神经细胞渐进性退变或死亡的不可治愈性疾病。 该疾病可诱发功能性运动障碍以及精神问题， 比如痴呆。在诸多种类的神经退行性病变中， 阿尔茨海默病占据最大比例。瞬时受体电位 M2型（TRPM2）离子通道是一个可通过钙离子的非选择性阳离子通道。研究表明， TRPM2离子通道有可能通过不同路径 （包括炎症路径） 参与阿尔茨海默病的病理过程。本综述主要通过对TRPM2与Aβ、 氧化应激以及钙离子之间关系的讨论， 总结概括了TRPM2在阿尔茨海默病病理学中的作用， 也对近期TRPM2药理学领域的研究进展进行了探讨， 并对如何进一步研究TRPM2在阿尔茨海默病中的作用进行了展望。

摘要： 线粒体动态在哺乳动物细胞内发挥重要作用。在健康细胞内， 线粒体保持分裂与融合的动态平衡。线粒体动态相关蛋白1 （Drp1） 在神经细胞轴突和树突部位线粒体分裂动态调控中发挥枢纽作用。对阿尔茨海默症患者的研究证明， Drp1表达及功能变化会破坏线粒体分裂与融合的动态平衡并导致患者海马细胞的功能损坏或缺失。因此， Drp1具有成为以调节线粒体动态为机制的阿尔茨海默病治疗新方案中的全新药物靶点蛋白。

摘要： 药物成瘾是一种慢性复发性脑疾病， 其发生至少部分原因是由于异常的学习记忆所导致。大量的研究表明， 成瘾性药物篡夺了正常记忆的神经环路， 从而形成了长期维持的药物记忆， 这可能是导致药物成瘾复吸的重要原因。本文综述了关联性药物奖赏记忆的模型之一药物诱导的条件性位置偏爱的相关研究结果， 旨在阐述目前对于药物奖赏记忆的认识。药物奖赏记忆是一个动态的过程， 包括习得、 巩固、 维持、唤起、 再巩固和消退多个阶段， 对这些药物奖赏记忆阶段进行药理学干预可以不同地调控药物奖赏记忆。最近， 根据记忆阶段假说所发展的纯行为学模式， 例如唤起-消退模式， 展现出比药理学手段干预药物奖赏记忆更强的优越性。最后， 本综述讨论了在药物奖赏记忆实验设计与相关实验结果解释时需要重点考虑2个方法学问题： 模式和时间。目前为止， 仍然不确定是否能发展一种药理学治疗方法， 仅仅抹除药物奖赏记忆的研究对药物成瘾的治疗贡献并不大， 但继续深入的研究将为降低成瘾复吸带来新的治疗方法。

摘要：胃肠道生产20 多种肽类激素。其中，胰高血糖素样肽1（GLP-1）在过去的30 年里受到最多关注。人们对GLP-1以及另一肠道激素葡萄糖依赖性促胰岛素肽（GIP）功能的研究已导致了两类新的糖尿病治疗药物的开发，分别称为GLP-1R激动剂和DPP-Ⅳ抑制剂。肠道的这些内分泌细胞不是聚集在内分泌腺体中，而是广泛分布在整个胃肠道中，从而与 “外部” 环境包括食物以及肠道菌群充分接触。本文简要介绍了GLP-1以及营养成分如何调节其分泌，并重点讨论了肠道环境如何影响GLP-1的产生和分泌，包括肠道菌群的贡献。

进入 21世纪以来， 国内外慢病高发的态势并没有得到有效控制， 对医学和药学领域提出了新的挑战， 无论是化学药、 生物药还是中药的研发与评价， 都面临着如何显著提升药效、 降低其毒副作用即增敏促效的极其迫切的现实需求。随着精准医疗和大数据时代的到来， 为新药研发、 老药新用等提出了新的机遇与挑战。然而， 由于目前不断认识到由人体共生微生物群体所构成的人体微生态系统尤其是肠道微生态系统在人体健康与疾病方面越来越重要的作用， 甚至与部分疾病如肥胖和糖尿病具有一定程度的因果关系， 因此， 对于目前药物研发甚至当前医学理论体系的一些核心思路提出了新的思考， 只有从根本上对这些核心问题进行正确分析， 才有可能让新药研发在新的时期以创新的方式走出传统路线， 为真正有效实现慢病防控事业做出新的贡献。本文结合国内外人体微生态尤其是肠道微生态领域的研究进展， 系统分析当前新药研发存在的问题， 提出如何分别从人体、 人体微生态和人体与人体微生态平衡这3个角度综合出发， 破解当前慢病高发时期新药研发所面临和困扰的难题， 期望能够促进新药研发以及慢病防控事业又好又快地发展， 为我国人民身心健康服务。

目的 探讨氨磷汀（依硫磷酸， Amf）对人巨核细胞白血病 Dami 细胞分化的影响。方法 Amf 0.01~5.0 mmol•L-1分别处理 Dami细胞 12 d， 每天光镜下观察细胞形态， 计数 Dami细胞数量， 绘制增殖曲 线；第12天， 计数直径>20 μm细胞数量， 透射电镜观察Dami细胞血小板分界膜系统的形成， 流式细胞仪检 测细胞DNA倍体化及细胞表面抗原CD33， CD34和CD41a的变化。结果 Amf 0.1~1.0 mmol•L-1促进Dami 细胞分化； Amf>1.0 mmol•L-1时抑制Dami细胞增殖， Amf 1.0 mmol•L-1作用12 d后光镜下观察到细胞体积 增大， 直径>20 μm细胞比例增加 24.6% （P<0.01）；透射电镜观察可见细胞出现血小板分界膜系统； 流式细 胞仪发现， 髓系细胞分化抗原 CD33表达减少 13.6%； 巨核细胞相关分化抗原 CD41a表达增加 11.9%（P< 0.05）； DNA倍体分析发现， 实验组 4N和 8N细胞分别增至 31.56%和 8.83%（P<0.01）， 并出现 16N的超多 倍体细胞（3.43%）。结论 Amf >1.0 mmol•L-1时抑制 Dami细胞增殖， 0.1~1.0 mmol•L-1时诱导Dami细胞向成熟巨核细胞分化。

大气PM2.5污染已成为危害人群健康的重要环境问题之一，如何对其健康危害进行识别并采取有效措施进行预防是当前国内外研究的热点。我国大气PM2.5污染水平较高，准确评价个体对大气PM2.5的暴 露水平是开展深入研究的基础。大气PM2.5污染来源广，组成成分复杂，可通过多种生物学机制引起一系列短期和长期健康危害。目前，国内外采用的主要研究方法包括流行病学人群研究和毒理学研究。此外，大气PM2.5健康危害的干预研究方兴未艾，是未来重要的研究方向之一。

目的 探讨黄药子水提物 （WED） 对小鼠肝毒性， 以及线粒体三磷酸腺苷 （ATP） 酶和超氧化物歧化 酶 （SOD） 的抗氧化作用机制。方法 雄性ICR小鼠分别ig给予WED 19.6， 28.0和 40.0 g·kg-1连续给药14 d， 检测肝系数， 血清中碱性磷酸酶 （ALP）、 谷丙转氨酶 （GPT） 和谷草转氨酶 （GOT） 活性， 肝组织中ATP、 活性氧 （ROS） 和脂质过氧化物丙二醛 （MDA） 的含量以及总SOD酶活性； 同时， 检测肝组织线粒体Na+-K+-ATP酶、 Ca2+-Mg2+-ATP酶和Mn2+-SOD酶活性。结果 与正常对照组相比， WED 28.0和40.0 g·kg-1组小鼠肝系数升 高（P<0.01）， WED 40.0 g·kg-1组小鼠血清中 ALP， GPT 和 GOT 活性增加（P<0.05）， WED 19.6，28.0 和 40.0 g·kg-1组小鼠肝组织ATP含量降低 （P<0.01）， MDA和ROS含量升高 （P<0.05）； WED 40.0 g·kg-1组肝 线粒体 Na +-K +-ATP 酶和 Ca2 +-Mg2 +-ATP 酶活性降低（P<0.05）， Mn2 +-SOD 酶活性升高（P<0.05）。结论 WED引起小鼠肝损伤的机制与ATP合成减弱、 线粒体抗氧化损伤增强等相关， 线粒体损伤可能是黄药子造成肝毒性的重要作用机制。

目的 探索常山碱盐 （DAS） 和青蒿素类药物联合用药以达到增效减毒的可能性。方法 用小鼠对 DAS 进行急性毒性实验， 观察小鼠的腹泻率、 死亡率、 半数致死剂量（LD50）、 LD90、 半数腹泻剂量（DD50）和 DD90， 明确DAS安全剂量； 采用ip接种疟原虫制备的鼠疟感染小鼠模型进行体内抗疟实验 （ig给药， 每天1次， 连续4 d）， 比较单用DAS或青蒿素类药物、 以及DAS联合青蒿素、 双氢青蒿素 （Dih）、 蒿甲醚、 青蒿琥酯时的 抗疟效价。动态采集尾静脉血， 涂片并吉姆萨染色法染色， 显微镜下观察疟疾小鼠疟原虫的转阴以及复燃 情况， 计算转阴率和抗复燃率， 并计算半数有效剂量 （ED50） 和 ED90等。结果 在急性毒性实验中， DAS的安 全剂量为0.5 mg•kg-1。鼠疟的体内抗疟实验中， 单用DAS 0.25和0.5 mg•kg-1对疟疾小鼠疟原虫的转阴和 抗复燃作用较差。与单用 DAS 0.5 mg•kg-1或单用青蒿素、 Dih、 蒿甲醚和青蒿琥酯相比较， DAS与青蒿素 （274，392 和 560 mg•kg-1）、 Dih（52，80和 123 mg•kg-1）、 蒿甲醚（10， 20， 40和 80 mg•kg-1）和青蒿琥酯 （32.5， 65.0和 130.0 mg•kg-1）联合应用时疟疾小鼠疟原虫的转阴率和抗复燃率均明显提高（P<0.05，P< 0.01）。DAS 0.5 mg•kg-1和上述青蒿素类药物联用， 与青蒿素类药物单用比较， 效价分别提高了 0.8， 0.2， 1.0和 0.6倍， 同时联合用药组（包括达到与单用 DAS同样疗效的联用剂量组）均未发现小鼠腹泻或死亡。 结论 DAS安全窗较窄， 通过与青蒿素及其衍生物联合用药， 可达到增效减毒抗疟的目的。

中国药理学会中药与天然药物药理专业委员会 “中药药理学研究与中药新药研发思路研讨会” 于 2016年8月5日在山东省滕州市召开。专业委员会主任委员张永祥教授主持会议， 刘建勋教授和李林教授 分别做了主题报告， 30余位来自全国各地的专业委员会委员参加了研讨。与会专家围绕中药药理学研究与 创新中药研发的议题进行了深入的交流和研讨。本文整理了部分专家关于中药药理学研究与创新中药研 发的思路和方法， 以期为我国中药药理学研究与中药新药研发的创新发展提供参考和借鉴。

目的 探究血小板聚集抑制剂氯吡格雷 （Clog） 对结肠炎相关结肠癌 （CAC） 形成过程的影响及其 作用机制。方法 雄性 BALB/c 小鼠分为 5 组， 正常对照组， 模型组， Clog 12.5，25.0 和 50.0 mg·kg-1组。 CAC模型组首先1次ip给予氧化偶氮甲烷 （AOM） 10 mg·kg-1， 1周后， 每天饮用 〔2.5%葡聚糖硫酸钠 （DSS） 1周+生理盐水2周〕 3个周期建立CAC模型。自给予2.5% DSS饮用水起， Clog 12.5， 25.0和50.0 mg·kg-1 每天ig给药1次至模型建立结束。记录小鼠的体质量， 临床症状， 小鼠结肠肿瘤的数目和大小， HE染色评价 肿瘤的异型性。在 CAC小鼠早期炎症阶段， 测量小鼠的结肠长度， HE染色和 Ki67染色分别评价结肠组织 病理变化和结肠组织上皮细胞的增殖水平。在肿瘤形成与发展阶段， Ki67染色评价结肠组织上皮细胞增殖 水平， 实时荧光定量PCR法检测肿瘤坏死因子α （TNF-α）mRNA的表达， PCR和免疫组化法检测趋化因子 （C-X-C结构域） 配体2 （CXCL2） 及其受体CXCR2的表达。结果 与模型组相比， Clog 12.5 mg·kg-1可缓解 小鼠的临床症状， 减小结肠肿瘤平均直径（P<0.05）， 降低肿瘤异型性（P<0.05）。在 CAC 早期炎症阶段， Clog 12.5 mg·kg-1可缓解小鼠临床症状 （P<0.05） 和体质量下降 （P<0.01）， 增加结肠长度 （P<0.01）， 减轻结 肠组织炎症损伤 （P<0.05）， 降低上皮细胞增殖水平 （P<0.05）； 在CAC肿瘤形成与发展阶段， Clog 12.5 mg·kg-1 可降低结肠组织上皮细胞增殖水平 （P<0.05）， 减少结肠组织TNF-α mRNA水平、 CXCL2和 CXCR2 mRNA 及蛋白表达水平 （P<0.05）。结论 Clog可缓解CAC早期炎症阶段的炎症发展， 抑制结肠肿瘤的形成。其抗 肿瘤作用可能与减少CXCL2与CXCR2的表达有关。

目前，大部分毒性药材的毒性成分未进行过药代/毒代动力学研究，甚至受试物检测分析也未能强制要求，且多数毒性成分无相关对照品可用。因此，建议鼓励和加强基础科学研究，引导其药代/毒代动力学方法学的建立和验证，从而提高含毒性药材的中药复方制剂的风险控制。本文对中药毒性药材的概念及其毒性成分和毒性作用进行了阐述，并针对含毒性药材的中药复方制剂毒代动力学研究进行了探讨。

阿尔茨海默病（AD）是一种慢性进行性神经系统变性疾病，为最常见的痴呆类型，其发病率逐年 增加，目前已是继心血管疾病和肿瘤之后导致老年人死亡的第三大病因。由于AD 的发病机制至今尚未完 全明确，因此，抗AD 相关药物研发进展缓慢，其前景不容乐观。发展有效的抗AD 药物成为当前AD 研究领 域的热点和难点。近日，由海内外众多神经精神药理研究领域的华人科学家组成的“神经精神科学微信群” 就此进行了热烈的讨论。专家们指出，对AD 主流病理假说的误导以及目前抗AD 药物筛选平台的问题均可 导致新药开发的误区。我们应从整体观、大数据的角度重新审视AD 病理及治疗策略，寻找多靶点全方位的 综合治疗手段，并可根据AD病理过程的更上游因素将病程分型。此外，AD患者脑内线粒体的损伤和功能障 碍，长期暴露于低剂量电离辐射造成AD样的病理改变等，为AD的发病机制和防治策略提供新的视角和思路。

目的  比较研究血清微RNA-122（miR-122）作为药物肝损伤生物标志物的敏感性和特异性，为miR-122用于早期药物肝毒性评价提供依据。方法  采用对乙酰氨基酚（APAP，1250 mg•kg^-1，ig）、α-萘异硫氰酸酯（ANIT，150 mg•kg^-1，ig）、蛋氨酸-胆碱缺乏饮食（MCDD，自由摄食）以及四氯化碳（CCl₄，50%，ip）分别制备大鼠肝细胞损伤模型、胆汁淤积模型、脂肪肝模型以及肝纤维化模型，用于评价miR-122作为药物肝损伤生物标志物的敏感性。采用盐酸异丙肾上腺素（IH，2.5 mg•kg^-1，iv）和庆大霉素（GM，80 mg•kg^-1，im）分别制备大鼠心肌损伤模型和肾损伤模型，用于评价miR-122 作为药物肝损伤生物标志物的特异性。于不同时间点采集大鼠血清和肝组织，采用全自动生化仪检测血清谷丙转氨酶（GPT）和谷草转氨酶（GOT）活性及总胆红素（TBIL）浓度，采用实时定量PCR 检测血清miR-122，并采用HE 染色对肝组织进行组织病理检查。结果  与溶媒对照组相比，肝细胞损伤模型、胆汁淤积模型、脂肪肝模型和肝纤维化模型组血清miR-122明显升高（>2倍）的时间分别为给药后1.5 h，3 h，2 周和4 周，均早于传统生物标志物GPT，GOT和TBIL〔给药后6 h，12 h，3 周和6 周均未见明显升高（<2倍）〕，同时其升高幅度（最大升高倍数分别为235.8，202.7，73.8 和600.3倍）也高于传统生物标志物GPT，GOT 和TBIL（GPT最大升高倍数分别为9.5，3.9，2.5和6.6倍，GOT为6.0，2.4，1.4和3.5倍，TBIL为2.6，2.3，1.2和1.8倍）。在心肌损伤模型中，GOT活性明显升高（2.1倍），而血清miR-122无明显改变；在肾损伤模型中，血清miR-122无明显改变。结论  血清miR-122可作为药物肝损伤生物标志物，且与传统肝损伤生物标志物如GPT，GOT和TBIL相比有更高的敏感性和特异性。

某些藏药植物药中的活性成分同时也是毒性成分，需要在使用中确切了解其作用机制及代谢途径。毒性较大的藏药植物药，其内源性毒性成分主要为生物碱，如乌头类、甲基牛扁碱等二萜生物碱、莨菪烷类生物碱、马钱子碱、士的宁、罂粟碱和苦马豆素等。藏药植物药中具有代表性的内源性生物碱类毒性成分多存在于根、种子和果实中，多因其剧毒或高毒化学物本质，表现出神经毒性和心脏毒性。一般经去烷基、羟基化和水解等Ⅰ相代谢过程及与葡萄糖醛酸、磺酸结合等Ⅱ相代谢过程，产生多种高极性和毒性减弱的代谢产物，排出体外。多种生物碱的中毒剂量与治疗剂量相近，藏药典籍中常采用炒制、奶制、青稞酒制和诃子配伍等减毒后入药。本文针对包括乌头类二萜双酯、莨菪烷和马钱子碱等在内的5 类12 种生物碱，着重评述其代谢转化、减毒和安全性评价特点，以期为制定藏药植物药内源性毒性成分限量、临床用药和减毒治疗提供全面参考。

2019年是中华人民共和国建国70 周年，为总结展示建国以来我国药理学研究及创新药物研发的成果，及时交流新成就和新经验，并不断提高药理学研究、新药研发和临床合理用药的水平，向中华人民共和国成立70周年献礼，经中国药理学会第十一届常务理事会研究决定，于2019年11月10-13日在北京市召开“中国药理学会第十五次全国学术大会”。本次会议邀请国际药理学联合会（IUPHAR）领导及国内外知名专家、院士和国家有关部门领导到会做大会特邀报告，并组织专题学术论坛和青年英文报告。专题交流主要包括临床药理学、心血管药理学、药物代谢、网络药理学、海洋药物药理学、生殖药理学、教学与科普、肾脏药理学、民族药物生化与分子机制研究及综合交叉药理学等。

2019年是中华人民共和国建国70 周年，为总结展示建国以来我国药理学研究及创新药物研发的成果，及时交流新成就和新经验，并不断提高药理学研究、新药研发和临床合理用药的水平，向中华人民共和国成立70周年献礼，经中国药理学会第十一届常务理事会研究决定，于2019年11月10-13日在北京市召开“中国药理学会第十五次全国学术大会”。本次会议邀请国际药理学联合会（IUPHAR）领导及国内外知名专家、院士和国家有关部门领导到会做大会特邀报告，并组织专题学术论坛和青年英文报告。专题交流主要包括临床药理学、心血管药理学、药物代谢、网络药理学、海洋药物药理学、生殖药理学、教学与科普、肾脏药理学、民族药物生化与分子机制研究及综合交叉药理学等。

2019年是中华人民共和国建国70 周年，为总结展示建国以来我国药理学研究及创新药物研发的成果，及时交流新成就和新经验，并不断提高药理学研究、新药研发和临床合理用药的水平，向中华人民共和国成立70周年献礼，经中国药理学会第十一届常务理事会研究决定，于2019年11月10-13日在北京市召开“中国药理学会第十五次全国学术大会”。本次会议邀请国际药理学联合会（IUPHAR）领导及国内外知名专家、院士和国家有关部门领导到会做大会特邀报告，并组织专题学术论坛和青年英文报告。专题交流主要包括临床药理学、心血管药理学、药物代谢、网络药理学、海洋药物药理学、生殖药理学、教学与科普、肾脏药理学、民族药物生化与分子机制研究及综合交叉药理学等。

目的  为构建野生型和酶活缺失型人乙酰肝素酶（HPA）的慢病毒表达载体，以探讨HPA的酶活性作用和非酶活性作用。方法  根据GV358慢病毒质粒载体序列和HPA基因序列设计用于无缝克隆的引物，HPA 的PCR扩增产物与线性化的GV358质粒载体连接，获得重组慢病毒质粒。将经测序验证的重组慢病毒质粒与包装质粒共转染HEK-293T细胞，收取病毒感染液并感染HEL细胞，利用Western印迹法鉴定HPA过表达效果；利用流式细胞术检测细胞表面硫酸乙酰肝素（HS）的表达量；利用ELISA检测多配体蛋白聚糖1（syndecan-1）的释放量，以验证野生型和酶活缺失型HPA慢病毒表达载体的生物学效应。结果  重组慢病毒质粒测序结果符合预期；Western印迹法检测结果表明，过表达HPA的HEL细胞有明显的HPA蛋白表达；流式细胞术结果显示，过表达野生型HPA的HEL细胞表面HS表达量的几何平均荧光强度（160.0±8.0）明显低于空载体对照细胞（345.0±15.2）（P<0.01）；ELISA结果显示，过表达野生型HPA的HEL细胞培养基中多配体蛋白聚糖1的释放量（59.0±3.8）ng·L-1较空载体对照细胞（32.2±3.9）ng·L-1明显增多（P<0.01）；而过表达酶活缺失型HPA的HEL细胞系细胞表面HS的表达量（353.0±14.0）和培养上清中多配体蛋白聚糖1的释放量（30.9±2.9）ng·L-1则与空载体对照细胞相当。结论  成功构建了野生型和酶活缺失型的HPA慢病毒表达载体，并利用HEL细胞系对野生型和酶活缺失型HPA的生物学效应进行了验证，为研究HPA在机体病理生理过程中的作用机制提供了新的工具。

目的 基于调节单胺系统功能和神经免疫炎症研究新型5-羟色胺和去甲肾上腺素重摄取抑制剂（SNRI）ZBH2012001的抗抑郁作用机制。方法  ① 雄性ICR小鼠分为溶剂组（蒸馏水）、度洛西汀组（10或20 mg·kg^-1）、ZBH2012001组（5，10和20 mg·kg^-1），ig给药1 h后采用小鼠悬尾实验（TST）和强迫游泳实验（FST）2个行为绝望模型评价ZBH2012001的抗抑郁作用。② 采用放射性配体结合实验评价ZBH2012001与人源5-HT转运蛋白（hSERT）和NE转运蛋白（hNET）的靶标亲和力。③ 雄性ICR小鼠分为溶剂组（蒸馏水），度洛西汀组（10或20 mg·kg^-1）和ZBH2012001组（5，10和20 mg·kg^-1）；ig给药1 h后采用小鼠5-羟色氨酸（5-HTP）诱导甩头实验、育亨宾毒性增强实验初步评价ZBH2012001对5-羟色胺（5-HT）和去甲肾上腺素（NE）系统功能的影响。④ 雄性ICR小鼠分为溶剂组（蒸馏水+0.1%冰醋酸），利血平模型组（蒸馏水+利血平5 mg·kg^-1），度洛西汀（度洛西汀20 mg·kg^-1+利血平5 mg·kg^-1）组及ZBH2012001（ZBH2012001 5，10和20 mg·kg^-1+利血平5 mg·kg^-1）组，ig给予ZBH2012001 1 h后ip注射利血平：通过观察眼睑下垂、体温下降和运动不能行为评价ZBH2012001对利血平诱导的单胺系统功能下调的影响；采用TST评价ZBH2012001对利血平诱导的抑郁样行为的影响；采用高效液相色谱-电化学检测法（HPLC-ECD）检测利血平单胺耗竭模型小鼠海马组织中单胺递质及其代谢产物的含量；采用ELISA检测利血平诱导单胺耗竭模型小鼠海马组织中肿瘤坏死因子α（TNF-α）和白细胞介素6（IL-6）的含量；采用Western印迹法检测利血平诱导单胺耗竭模型小鼠海马组织中离子化钙结合适配分子1（Iba-1）和核因子κB（NF-κB）的表达。结果  ① 与溶剂组相比，BH2012001（5，10和20 mg·kg^-1）显著减少小鼠在TST中的不动时间（P<0.01），ZBH2012001 （20 mg·kg^-1）显著减少FST中的不动时间（P<0.05）。② ZBH2012001可竞争抑制［³H］-丙咪嗪与hSERT和［³H］-尼索西汀与hNET的结合，半抑制浓度（IC₅₀）值分别为84.95和712.90 nmol·L^-1。③ 与溶剂组相比，ZBH2012001（10和20 mg·kg^-1）可显著增加5-HTP诱导的小鼠甩头次数（P<0.01），提高育亨宾诱导的小鼠死亡率（P<0.05，P<0.01）。④ 在利血平诱导的小鼠抑郁模型上，与溶剂组相比，利血平模型组小鼠出现眼睑下垂，体温下降和运动不能（P<0.01），悬尾不动时间显著延长（P<0.01），海马NE，5-HT和DA水平显著下降（P<0.05，P<0.01），海马5-HT代谢转换率和DA代谢转换率显著升高（P<0.01），海马TNF-α和IL-6水平显著升高（P<0.05），海马Iba-1和NF-κB表达显著升高（P<0.05）；与模型组相比，ZBH2012001（5，10和20 mg·kg^-1）可显著拮抗利血平诱导的小鼠眼睑下垂和体温下降（P<0.01），ZBH2012001（10和20 mg·kg^-1）可显著缩短利血平小鼠的悬尾不动时间（P<0.05，P<0.01），ZBH2012001（20 mg·kg^-1）可显著增加利血平小鼠海马NE和5-HT的水平（P<0.05），降低5-HT代谢转换率（P<0.05），显著降低利血平小鼠海马TNF-α和IL-6的水平（P<0.05），ZBH2012001（5，10和20 mg·kg^-1）可显著降低利血平小鼠海马Iba-1表达（P<0.01），ZBH2012001（20 mg·kg^-1）可显著降低利血平小鼠海马NF-κB表达（P<0.05）。结论  ZBH2012001通过增强单胺系统功能以及抑制神经免疫炎症发挥抗抑郁作用。

目的  探究硫化汞纳米颗粒（HgS-NP）暴露对秀丽隐杆线虫（简称线虫）不同神经递质类型神经元的影响。方法  采用野生型N2线虫以及绿色荧光蛋白特异性标记转运蛋白或生物合成酶的γ-氨基丁酸（GABA）能、谷氨酸（Glu）能、多巴胺（DA）能、乙酰胆碱（ACh）能和5-羟色胺（5-HT）能神经元的转基因线虫（EG1285，DA1240，BZ555，LX929和GR1366），通过固体暴露的方式，将同步化后的L4期线虫经不同浓度HgS-NP处理。① 5种转基因线虫暴露于HgS-NP 0（溶剂对照组），250，500和1000 mg·L^-1 72 h，采用荧光显微镜观察转基因线虫不同神经递质类型神经元绿色荧光的表达。② 野生型N2线虫暴露于HgS-NP 0（溶剂对照组）和1000 mg·L^-1 72 h，采用实时荧光定量PCR（RT-qPCR）检测33种GABA能和Glu能神经递质系统相关基因mRNA表达水平。结果  ① 与同基因型溶剂对照组线虫相比，暴露于不同浓度HgS-NP后，EG1285线虫出现GABA能神经元胞体缩小、树突断裂和神经元缺失，神经元相对荧光强度显著降低（P<0.05）；暴露于HgS-NP 1000 mg·L^-1后，DA1240线虫头部Glu能神经元缺失，相对荧光强度显著降低（P<0.01）；然而，暴露于不同浓度HgS-NP后，BZ555、LX929和GR1366线虫的DA能、ACh能和5-HT能神经元形态及相对荧光强度均无明显改变。② 与溶剂对照组相比，野生型N2线虫暴露于HgS-NP 1000 mg·L^-1后，仅编码非N-甲基-D-天冬氨酸类Glu受体的glr-7和glr-8的mRNA表达水平升高（P<0.05），其余31种GABA能和Glu能神经递质系统相关基因mRNA表达水平均无明显改变。结论  较高剂量的HgS-NP暴露72 h可损伤线虫的GABA能和Glu能神经元，而对DA能、ACh能和5-HT能神经元无明显影响。

目的  探讨重组人胸腺素β4（rh-Tβ4）对急性放射损伤小鼠小肠、肺和脑组织中炎症小体和凋亡相关基因表达的影响。 方法  C57BL/6N小鼠随机分为正常对照组、放射损伤模型组和模型+rh-Tβ4组。8 Gy ⁶⁰Co γ射线单次全身照射小鼠制备急性放射损伤模型，模型+rh-Tβ4组于照射后24 h立即ip给予rh-Tβ4 5 μg·kg^-1，每天1次，连续3 d。用放射免疫法检测小鼠小肠、肺和脑组织肿瘤坏死因子α（TNF-α）、白细胞介素18（IL-18）、IL-4、IL-13和转化生长因子β（TGF-β）等炎症细胞因子含量，用炎症小体和凋亡PCR芯片分别检测各组织中炎症小体和凋亡相关差异基因，用实时荧光定量PCR（RT-qPCR）验证部分差异基因。结果  与正常对照组相比，模型组小鼠小肠、肺及脑组织中TNF-α，TGF-β和IL-18含量显著升高（P<0.05，P<0.01）；与模型组相比，模型+rh-Tβ4组小肠、肺及脑组织中TNF-α含量显著降低（P<0.05），小肠和脑组织中TGF-β和IL-18含量显著降低（P<0.05，P<0.01）。炎症小体PCR芯片结果显示，与正常对照组相比，模型组小鼠小肠、肺和脑组织中差异基因分别为13，9和11个；与模型组相比，模型+rh-Tβ4组小肠、肺和脑组织中差异基因分别为1，4和20个；与正常对照组相比，模型+rh-Tβ4组小肠、肺和脑组组织中差异基因分别为5，3和3个。RT-qPCR验证结果显示，组间存在显著差异且与PCR芯片变化趋势一致的基因为：小肠组织中，模型组炎症小体相关基因炎症小体负向调节基因Bcl2样1（Bcl2l1） mRNA较正常对照组显著下调（P<0.01），模型+rh-Tβ4组该基因较模型组显著上调（P<0.05），且与正常对照组无显著差异；脑组织中，模型组炎症小体相关基因NLR家族凋亡抑制蛋白1（Naip1）、炎症小体负向调节基因MEFV先天免疫调节因子（Mefv）及肿瘤坏死因子配体超家族成员11（Tnfsf11） mRNA较正常对照组显著上调（P<0.05）；模型+rh-Tβ4组Tnfsf11 mRNA较模型组显著下调（P<0.05）。凋亡PCR芯片结果显示，与正常对照组相比，模型组小肠、肺和脑组织中差异基因分别为3，6和12个，模型+rh-Tβ4组小肠、肺和脑组织中差异基因分别为10，4和1个；与模型组相比，模型+rh-Tβ4组小肠和肺组织中无差异基因，脑组织中差异基因4个。RT-qPCR验证结果示，组间存在显著差异且与PCR芯片变化趋势一致的基因为：肺组织中，模型组抗凋亡基因肿瘤坏死因子配体超家族成员10（Tnfsf10） mRNA较正常对照组显著上调（P<0.01），模型+rh-Tβ4组该基因较模型组显著下调（P<0.05），且与正常对照组无显著差异；模型组及模型+rh-Tβ4组抗凋亡基因CD40配体（Cd40lg） mRNA较正常对照组显著下调（P<0.01）；模型组促凋亡基因凋亡相关因子配体（Fasl）较正常对照组显著下调（P<0.05），模型+rh-Tβ4组该基因较模型组显著上调（P<0.05）。脑组织中，模型组抗凋亡基因Tnfsf10 mRNA较正常对照组显著上调（P<0.05）；模型+rh-Tβ4组该基因较模型组显著下调（P<0.05），且与正常对照组无显著差异；模型组抗凋亡基因Cd40lg mRNA较正常对照组显著下调（P<0.05），模型+rh-Tβ4组该基因较模型组显著上调（P<0.05），且与正常对照组无显著差异。结论  rh-Tβ4抑制照射所致促炎细胞因子表达，并可调节炎症小体和凋亡相关基因表达。

目的  基于人肾类器官建立顺铂诱导急性肾损伤（AKI）模型。方法  ①基于人多能干细胞（hiPSC）诱导技术设计并构建含有多种细胞类型的肾类器官，利用HE染色法和免疫荧光技术鉴定组织结构和细胞类型。② 基于构建的人肾类器官模型，将顺铂20，50和75 μmol·L^-1分别作用于人肾类器官模型48 h，观察肾类器官形态变化，Live/Dead染色法检测细胞存活率，实时荧光定量PCR（RT-qPCR）法检测肾损伤因子1（Kim-1）和炎症细胞因子白细胞介素8（IL-8） mRNA表达水平。结果  ① 组织学和免疫荧光实验结果表明，hiPSC诱导分化后可产生成熟的人肾类器官，该类器官具有原始肾小管样结构，并包含近端肾小管、远端肾小管、足细胞、肾间质内皮细胞和肾小管上皮细胞在内的多种细胞类型。② 单次给顺铂20，50和75 μmol·L^-1均造成细胞形态结构的破坏，管状结构大量消失；Live/Dead染色结果表明，顺铂可引起肾类器官细胞凋亡，20 μmol·L^-1组细胞存活率<50%，75 μmol·L^-1组存活率接近0。与正常对照组比较，Kim-1和IL-8 mRNA水平在不同浓度顺铂致AKI模型中均显著升高（P<0.01）。结论  成功构建人肾类器官模型，验证了使用人肾类器官体外模拟化疗药物致AKI的可行性，Kim-1联合IL-8有望为临床预测药物引发AKI的可能性和不良反应的应对措施提供科学依据和判断标准。

目的  探讨肿瘤血管破坏剂5，6-二甲基黄嘌呤-4-乙酸（DMXAA)对小鼠Lewis肺癌（LLC）转移的抑制作用及其机制。方法  制备2种小鼠肿瘤模型（LLC异位移植瘤小鼠模型和转移型LLC小鼠模型），评价DMXAA对LLC转移的抑制作用。LLC异位移植瘤小鼠模型制备成功后，随机分为3组：模型组（含1% DMSO的生理盐水，ip，2天1次）、模型+苏尼替尼组（30 mg·kg^-1，ip，2天1次）和模型+DMXAA组（25 mg·kg^-1，ip，给药1次）。首次给药后每隔1天测量小鼠移植瘤体积，并绘制移植瘤体积生长曲线和小鼠体重变化曲线；给药后2和5 d剥瘤称取瘤重，并将瘤组织进行免疫荧光染色，测定血小板内皮细胞黏附分子1（CD31）和α平滑肌肌动蛋白（α-SMA）阳性表达，计算α-SMA/CD31荧光强度比值，表示移植瘤组织血管表面周细胞覆盖率；哌莫硝唑（pimonidazole）染色检测瘤组织低氧程度。转移型LLC小鼠模型制备成功后，随机分为3组：模型组（含1% DMSO的生理盐水，ip，1周2次）、模型+苏尼替尼组（60 mg·kg^-1，ip，1周2次）和模型+DMXAA组（25 mg·kg^-1，ip，给药1次）。首次给药后2和5周用小动物活体成像系统观察小鼠体内肿瘤转移，并进行荧光定量分析。结果  与模型组相比，模型+苏尼替尼组和模型+DMXAA组移植瘤体积和重量均显著减小（P<0.05，P<0.01）；模型+苏尼替尼组小鼠体重明显下降（P<0.05），而模型+DMXAA组则无显著差异。与模型组相比，苏尼替尼对LLC转移无影响，而给药后2周DMXAA明显抑制LLC转移（P<0.01）。给药后5 d，模型+苏尼替尼组和模型+DMXAA组移植瘤组织中周细胞覆盖率均显著升高（P<0.05）；模型+苏尼替尼组瘤组织低氧面积无明显变化，模型+DMXAA组瘤组织低氧面积显著降低（P<0.01）。结论  肿瘤血管破坏剂DMXAA显著抑制小鼠LLC生长和转移，其机制可能与其诱导肿瘤血管正常化和改善瘤组织低氧微环境有关。