中国药理学与毒理学杂志

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2025, 39(9): 0.

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论著

中枢靶向重活化剂酰胺磷定脂质纳米颗粒对有机磷脑损伤小鼠的救治研究

林芮汁, 王建宇, 魏雅婧, 赵欣然, 王淋, 杨军, 王永安, 喻翠云

2025, 39(9): 641. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2025.08335

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目的构建新型中枢神经系统靶向的脂质纳米颗粒，并探讨其对有机磷脑损伤小鼠的救治作用。方法（1）脂质纳米颗粒制备、筛选与表征：① 用薄膜分散法制备以不同摩尔比（1∶6∶3、3∶4∶3、5∶2∶3和7∶0∶3）1-棕榈酰基-2-油酰基-sn-磷脂酰丝氨酸（POPS）、二棕榈酰磷脂酰胆碱（DPPC）和胆固醇（CHOL）的混合物（PDC）为脂质载体，酰胺磷定（HI-6）为治疗药物的脂质纳米重活化剂（HI-6@PDC 1∶6∶3、3∶4∶3、5∶2∶3和7∶0∶3）。② 用荧光素钠（FLU）染料标记脂质纳米载体得到FLU@PDC 1∶6∶3、3∶4∶3、5∶2∶3和7∶0∶3，并将各制剂与磷脂酶A2（PLA2）溶液物理混合（PLA2终浓度10 kU·L-1）得到FLU@PDC+PLA2；将KM雄性小鼠随机分为正常对照组、FLU组、FLU@PDC+PLA2 1∶6∶3、3∶4∶3、5∶2∶3和7∶0∶3组，每组7只，iv给药，FLU给药剂量为1 mg·kg-1，相应载体量为80 mg·kg^-1，1 h后，取脑组织，匀浆离心，采用荧光分光光度法测定上清液的荧光值，筛选中枢靶向效果最佳的纳米脂质载体组成。③ 用透射电子显微镜表征HI-6@PDC 5∶2∶3的形态，Zeta电位粒径分析仪测定其粒径、多分散性指数和Zeta电位，超滤离心法结合高效液相色谱法测定其包封率与载药量，采用透析袋扩散法结合荧光分光光度法测定HI-6@PDC 5∶2∶3和HI-6@PDC+PLA2 5∶2∶3的体外释放率。（2）中枢靶向性验证：① 用花青素7（Cy7）标记PDC 5∶2∶3得到Cy7@PDC 5∶2∶3，将其与PLA2溶液物理混合（PLA2终浓度10 kU·L^-1）得到Cy7@PDC+PLA2 5∶2∶3；将KM雄性小鼠随机分为正常对照组、Cy7组、Cy7@PDC 5∶2∶3组和Cy7@PDC+PLA2 5∶2∶3组，每组3只，iv给药，Cy7给药剂量为1 mg·kg^-1，相应载体量为80 mg·kg^-1，3 h后，用小动物活体成像系统观察脑组织中Cy7的荧光。② 花青素3（Cy3）标记PDC 5∶2∶3得到Cy3@PDC 5∶2∶3，将其与PLA2溶液物理混合（PLA2终浓度10 kU·L^-1）得到Cy3@PDC+PLA2 5∶2∶3；将KM雄性小鼠随机分为Cy3@PDC 5∶2∶3组和Cy3@PDC+PLA2 5∶2∶3组，每组3只，iv给药，Cy3给药剂量为1 mg·kg^-1，相应载体量为80 mg·kg^-1，2 h后，取脑组织进行荧光染色并观察Cy3荧光。（3）救治效果验证：① KM雄性小鼠随机分为正常对照组、脑损伤组、HI-6治疗组和HI-6@PDC+PLA2 5∶2∶3治疗组，每组6只。除正常对照组外，所有小鼠颈部sc给予梭曼（soman）120 μg·kg^-1；随后立即iv给药，HI-6给药剂量为22 mg·kg^-1，相应载体量为80 mg·kg^-1。10 min后，摘眼球取血，取脑组织并记录重量，采用Ellman法测定小鼠血液与脑组织乙酰胆碱酯酶的重活化率；② 分组和处理同①，每组3只。24 h后，取脑组织，经HE染色后，观察小鼠脑组织损伤情况；③ KM雄性小鼠随机分为脑损伤组和HI-6@PDC+PLA2 5∶2∶3治疗组，每组10只，梭曼剂量为220 μg·kg^-1，其他处理同①。观察并记录各组小鼠死亡情况，绘制生存曲线；观察并记录各组小鼠的肌颤、流涎等神经中毒症状与惊厥潜伏期。结果（1）当PDC 5∶2∶3时，小鼠脑组织匀浆上清液中的荧光值最高，药物靶向进入中枢的效果最好。HI-6@PDC 5∶2∶3呈规则球形，带负电，粒径为（219.4±3.1）nm、多分散指数为0.4±0.02；包封率为72.9%，载药量为49.7%；HI-6@PDC+PLA2 5∶2∶3在60 min时的累积释放率为43.5%，虽低于罗丹明B水溶液，但该释放速率经体内实验验证可有效满足中枢神经系统救治的时效性要求。（2）活体荧光结果和病理荧光结果显示，PDC摩尔比为5∶2∶3在PLA2介导下实现了药物的中枢递送。（3）重活化实验结果表明，与HI-6相比，HI-6@PDC+PLA2 5∶2∶3可显著提高小鼠外周血与脑组织中乙酰胆碱酯酶的重活化率。HE染色结果显示，HI-6@PDC+PLA2 5∶2∶3可改善梭曼中毒引起的脑组织病理损伤；经HI-6@PDC+PLA2 5∶2∶3治疗的脑损伤小鼠生存周期显著延长，惊厥率降低，神经系统症状减轻，惊厥潜伏期延长。结论 HI-6@PDC 5∶2∶3在PLA2介导下可有效穿透血脑屏障，具有良好的中枢靶向能力，能显著提升梭曼中毒小鼠外周及中枢乙酰胆碱酯酶重活化率，对有机磷脑损伤小鼠救治作用明显。

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论著

柴陷花参汤通过TLR4/NF-κB通路改善脂多糖诱导的急性肺损伤

苏贵新, 黄雨龙, 李长伟, 杨郁, 张杨, 薛瑞, 李硕, 张有志

2025, 39(9): 651. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2025.08397

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目的探究柴陷花参汤（CXHSD）改善脂多糖（LPS）诱导的小鼠急性肺损伤（ALI）的作用及机制。方法超高效液相色谱-质谱分析CXHSD提取物成分。网络药理学预测CXHSD治疗ALI潜在成分和靶点。① 动物实验：将小鼠随机分为正常对照组、模型组、模型+地塞米松（DEX）组（前5 d ig给予生理盐水，第6和7 d ig给予DEX 4 mg·kg^-1）、模型+CXHSD 10和 20 g·kg^-1组（ig给药1 d 1次，连续 7 d）。除正常对照组外，其余各组第 6 d给药1 h后，气管滴注 LPS 诱导ALI模型。造模24 h后收集肺组织，计算小鼠肺组织湿/干重比，HE染色观察肺组织病理变化，ELISA检测肺组织中髓过氧化物酶（MPO）活性及肺组织与血清中肿瘤坏死因子α（TNF-α）、白细胞介素1β（IL-1β）和IL-6水平，BCA法检测肺泡灌洗液（BALF）中总蛋白浓度；Western印迹法检测肺组织中Toll样受体4（TLR4）、髓样分化因子88（MyD88）、闭锁小带蛋白1（ZO-1）和闭合蛋白（occludin）表达水平及核因子κB p65（NF-κB p65）磷酸化水平。② 细胞实验：将RAW264.7细胞分为细胞对照组、LPS 1 mg·L^-1组、LPS 1 mg·L^-1+DEX 1 mg·L^-1组、LPS 1 mg·L^-1+CXHSD 50、100和200 mg·L^-1组，各组加入相应药物培养24 h后，ELISA检测细胞上清中TNF-α、IL-1β和IL-6水平，硝酸酶还原法检测一氧化氮（NO）含量。结果网络药理学分析表明，CXHSD可能通过NF-κB通路发挥改善ALI作用。① 与正常对照组相比，模型组小鼠肺组织湿/干重比显著升高，肺泡壁增厚、炎性浸润以及肺泡充血损伤加重；肺组织中MPO水平、肺组织与血清中TNF-α、IL-1β和IL-6水平及BALF中总蛋白浓度显著升高；肺组织中TLR4和MyD88蛋白表达水平及NF-κB p65蛋白磷酸化水平显著升高，闭合蛋白和ZO-1表达显著降低。与模型组比较，模型+CXHSD 10和 20 g·kg^-1组小鼠肺泡壁增厚、炎性浸润以及肺泡充血病理损伤减轻；肺组织中MPO水平、肺组织和血清中TNF-α、IL-1β和IL-6水平及BALF中总蛋白浓度显著降低；肺组织中TLR4、MyD88、表达水平及NF-κB p65磷酸化水平降低，闭合蛋白和ZO-1表达增多。② 与细胞对照组相比，LPS组RAW264.7细胞上清液中TNF-α、IL-1β、IL-6水平和NO含量显著升高；与LPS组相比，除LPS+CXHSD 100 mg·L^-1组RAW264.7细胞上清中TNF-α水平无显著差异，LPS+CXHSD其他组TNF-α、IL-1β、IL-6水平和NO含量显著降低。结论 CXHSD能有效改善LPS诱导的ALI，其机制可能与下调TLR4/NF-κB信号通路有关。

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论著

汉防己甲素体内外抗甲型H1N1流感病毒活性及作用机制

李文倩, 焦园园, 杨稳, 王明宇, 邢雅玲, 王升启

2025, 39(9): 662. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2025.08284

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目的探究汉防己甲素（TET）体内外抑制甲型H1N1流感病毒活性及作用机制。方法（1）细胞实验： ①人非小细胞肺癌细胞（A549）分为TET 0（细胞对照）、5、8、10、12、14、16、18、20和25 μmol·L^-1 组和H1N1+TET 0、1.25、2.5、5、10、20和25 μmol·L^-1 组。TET 组加入相应浓度的TET；H1N1+TET组经H1N1感染1 h 后，加入相应浓度TET。48 h后采用CCK-8法检测细胞活力。②细胞分为细胞对照组、H1N1+TET 0、2.5、5 和10 μmol·L^-1组，同①进行处理，24 h后实时荧光定量PCR法检测细胞中病毒基质蛋白1（M1）、血凝素（HA）、白细胞介素6（IL-6）、肿瘤坏死因子α（TNF-α）和干扰素β（IFN-β）mRNA表达水平，Western印迹法检测细胞中病毒HA、M1、神经氨酸酶（NA）、核蛋白（NP）表达水平和信号转导和转录激活因子3（STAT3）蛋白磷酸化水平；（2）动物实验：① 雄性BALB/c小鼠分为溶剂对照组、H1N1组、H1N1+磷酸奥司他韦（Ose）20 mg·kg^-1组、H1N1+TET 25、50和100 mg·kg^-1组。溶剂对照组和H1N1组分别ig给予溶剂（0.5%羧甲基纤维素钠），H1N1+Ose组和H1N1+TET 25、50 和100 mg·kg^-1组分别ig给予相应浓度药物。各组小鼠连续预给药3 d后，除溶剂对照组外，其他组滴鼻H1N1建立流感病毒感染小鼠模型。感染后连续15 d监测小鼠生存率和体重。② 分组和处理同①，于H1N1感染的第3 d和第5 d，处死小鼠，实时荧光定量PCR法检测小鼠肺组织M1、HA、IL-6、TNF-α和IFN-β mRNA表达水平，Western印迹法检测小鼠肺组织中HA、M1、NA、NP蛋白表达水平和STAT3蛋白磷酸化水平，HE染色观察小鼠肺组织病理变化，ELISA检测肺泡灌洗液中细胞因子IL-6、TNF-α和IFN-β分泌水平。结果（1） ① TET对A549细胞的半数抑制浓度为18.06 μmol·L-1；与H1N1组相比，TET 2.5、5和10 μmol·L-1可显著提高细胞活力。② 与H1N1组相比，TET 2.5、5和10 μmol·L-1可显著降低H1N1感染A549细胞中病毒M1、HA mRNA表达及HA、M1和NA蛋白表达；TET 2.5，5和10 μmol·L^-1可显著降低H1N1感染A549细胞IL-6、TNF-α和IFN-β mRNA表达；TET 5和10 μmol·L^-1可显著降低STAT3蛋白磷酸化水平；（2） ① 与H1N1组相比，TET 50 mg·kg^-1显著提高H1N1感染小鼠的存活率；TET 25 mg·kg^-1显著增加H1N1感染小鼠体重。② 与H1N1组相比，TET 50 mg·kg^-1显著降低H1N1感染小鼠肺组织中HA和M1 mRNA表达及HA、M1、NA和NP蛋白表达；显著降低H1N1感染小鼠的肺指数，改善肺组织炎性病变，显著降低肺组织中IL-6、TNF-α和IFN-β mRNA表达，及肺泡灌洗液中IL-6、TNF-α和 IFN-β分泌水平；显著抑制H1N1感染小鼠肺组织中STAT3蛋白磷酸化水平。结论 TET在体内外均具有显著抑制H1N1感染作用，其机制可能与抑制IL-6/STAT3通路和H1N1引起的炎症反应有关。

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论著

三庚酸甘油酯通过间接补给琥珀酸缓解氯丙嗪中毒

白锐, 谢文梦, 马春玲, 娄奇, 文迪

2025, 39(9): 673. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2025.08197

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目的筛选氯丙嗪（CPZ）中毒死亡小鼠内源性差异代谢物，并探索三庚酸甘油酯（TriHep）对CPZ中毒的解毒机制。方法小鼠随机分为正常对照组、CPZ 2.5LD₅₀组、CPZ LD50中毒（CPZI）组、CPZ LD₅₀死亡（CPZD）组、TriHep对照组和TriHep干预（TriHep+CPZ LD₅₀）组，雌雄各半。CPZ 2.5LD₅₀、CPZI和CPZD分别ig给予相应剂量CPZ；TriHep对照组和TriHep干预组分别ig给予生理盐水和CPZ LD₅₀ 10 min后，再分别ig 给予TriHep 3 μL·g^-1。取CPZ 2.5LD₅₀组和正常对照组小鼠血浆，采用液相色谱串联质谱法对血浆代谢物进行鉴定和定量分析，应用MetaboAnalyst 5.0进行主成分分析、正交偏最小二乘判别分析和代谢通路分析筛选差异代谢物，并对其进行质谱鉴定。进一步比较正常对照组、CPZI组、CPZD组、TriHep对照组和TriHep干预组小鼠血浆中差异代谢物含量的差异。结果 CPZ 2.5LD₅₀组与正常对照组代谢组学样本聚类在主成分分析图中呈现显著分离。通过P<0.05、变量重要性投影指标值≥1及CPZ 2.5LD₅₀组与正常对照组比较的差异倍数≥1.5或≤0.67等3个条件进行初筛，得到28个代谢物，进一步定量富集和鉴定得到3个差异代谢物（乙酰肉碱、丙酰肉碱和琥珀酸）。与正常对照组相比，CPZI组和CPZD组小鼠血浆中乙酰肉碱、丙酰肉碱含量均显著降低，CPZD组琥珀酸含量显著升高；TriHep对照组小鼠血浆中乙酰肉碱和琥珀酸含量显著升高，而丙酰肉碱含量无明显变化。与CPZI组相比，CPZD组小鼠血浆中丙酰肉碱和琥珀酸含量显著升高，乙酰肉碱含量无明显变化。TriHep干预组小鼠血浆中3种差异代谢物含量与CPZI组小鼠血浆中含量接近，而丙酰肉碱及琥珀酸含量较CPZD组显著降低。结论在CPZ中毒早期，TriHep可通过乙酰肉碱间接补给琥珀酸稳定血浆中琥珀酸的含量，缓解CPZ中毒。

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论著

邻苯二甲酸酯对HepG2细胞血红素加氧酶1表达的影响及基于该酶的三维定量构效关系模型的构建

刘焕, 李康兴, 翁文洁, 时煜筠, 柳春红, 农镇艺

2025, 39(9): 681. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2025.08290

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目的评价邻苯二甲酸酯类（PAEs）化合物对HepG2细胞中血红素加氧酶1（HO-1）表达的影响，并构建基于HO-1的三维定量构效关系（3D-QSAR）模型。方法 ① HepG2细胞分别与邻苯二甲酸二（2-乙基己基）酯（DEHP）、邻苯二甲酸二正辛酯（DnOP）、邻苯二甲酸二甲酯（DMP）、邻苯二甲酸二乙酯（DEP）、邻苯二甲酸二己酯（DHXP）、邻苯二甲酸二甲氧乙酯（DMEP）、邻苯二甲酸二丁酯（DBP）〔终浓度均分别为0（DMSO，溶剂对照）、0.062 5、0.125、0.25、0.5和1 mmol·L^-1，n=6〕培养48 h，Western印迹法检测细胞中HO-1蛋白表达水平。② 基于各组HO-1蛋白水平，采用比较分子相似性指数分析（CoMSIA）法构建3D-QSAR模型。通过杠杆值（leverge）法验证模型的适用域，采用KNIME Enalos+节点评估模型拟合质量与预测能力，验证模型稳定性，并通过分子对接验证PAEs与HO-1的结合效应。结果 ① 与溶剂对照组相比，浓度为0.062 5 mmol·L^-1的DMP、DMEP、DEHP、DnOP和DEP分别处理48 h后，细胞中HO-1蛋白表达水平均显著提高，而1 mmol·L^-1的DBP、DnOP、DEHP和DHXP则显著抑制HO-1表达。② 构建的3D-QSAR模型的非交叉验证系数（R²）和交叉验证系数（Q²）分别为0.996和0.548。3D-QSAR模型7种PAEs均位于模型的适用域范围内，且通过了外部验证。分子对接结果表明DBP、DnOP、DEHP和DHXP与HO-1具有较强的结合活性。结论 HepG2细胞经1 mmol·L^-1 PAEs培养48 h显著抑制HO-1蛋白表达，构建的3D-QSAR模型为预测新型PAEs对HO-1的毒性作用提供有效工具。

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综述

《中华人民共和国药典》2025版有毒中药肝毒性研究进展

徐麟, 黄秋玉, 颜冬梅

2025, 39(9): 689. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2025.07963

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有毒中药作为一类特殊的中药，在疾病治疗过程发挥“毒药攻邪，屡起沉疴”之效，但同时也具有“为害非轻”的安全问题。在提高临床疗效的同时，如何安全合理应用有毒中药是该类药物的研究重点。本文就2025版《中华人民共和国药典》（一部）收载的有毒中药的肝毒性作用机制、研究现状、常用解毒方法和使用中存在的问题进行综述，以期为该类有毒中药在临床的安全合理应用提供参考。

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综述

慢性肾病中细胞衰老的分子机制及中医药干预策略研究进展

刘一鸣, 魏佳乐, 刘柳, 李昌煜

2025, 39(9): 703. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2025.08394

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慢性肾病（CKD）是一种进行性疾病，肾细胞衰老是驱动这一进程的关键因素。本文综述CKD中细胞衰老的关键分子机制，包括线粒体功能障碍、DNA损伤反应、衰老相关分泌表型及表观遗传调控的核心作用，并总结了中医药通过抑制氧化应激、调控炎症和干预细胞周期停滞等多靶点途径延缓肾衰老的研究进展。现有证据表明，中药通过调控沉默信息调节蛋白1/PTEN诱导激酶1和Wnt/β连环蛋白等通路展现抗衰老潜力，但其临床转化仍受限于机制研究深度不足、剂量标准化困难及临床验证缺失等问题。未来研究需结合肾脏特异性转基因动物和单细胞组学解析衰老细胞异质性，并通过开发新型载体提高中药成分靶向性，为CKD的精准干预提供科学依据。

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综述

胆汁酸代谢在药物性肝损伤中的作用研究进展

徐善森, 马祥垒, 岳婷婷, 陈亚南

2025, 39(9): 711. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2025.08318

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药物性肝损伤（DILI）是由药物和（或）其活性代谢物所诱发的肝损伤，是一种常见且极具挑战性的临床问题。胆汁酸谱能够反映生物体内胆汁酸的种类和含量变化，其稳态受到干扰被认为是DILI的早期事件之一。本文综述胆汁酸的合成、转运、调节、在DILI早期预警中的应用、不同胆汁酸与临床预后的关系及胆汁酸代谢通路中DILI的潜在治疗靶点，如基于法尼醇X受体和G蛋白偶联胆汁酸受体1的通路及肠道微生物群的平衡，旨在为胆汁酸代谢在DILI早期预测、诊断及临床治疗中的应用提供理论依据。

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