中国药理学与毒理学杂志

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    2025, 39(6): 0.
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    钾通道Kv1.3介导创伤性脑损伤后神经功能障碍及神经炎症
    陈星星, 陈正薰, 张 蝶, 江浩鹏, 陶 杰, 汤乐乐, 袁 易
    2025, 39(6): 401. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2025.07985
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    目的  探讨钾通道Kv1.3敲除对C57BL/6小鼠创伤性脑损伤（TBI）后神经功能障碍及神经炎症的影响。方法  C57BL/6小鼠和纯合Kv1.3基因敲除（Kv1.3 KO）C57BL/6小鼠采用经典的控制性皮质撞击模型构建小鼠TBI模型，设置假手术组、C57BL/6小鼠TBI模型组（TBI组）和Kv1.3 KO C57BL/6小鼠TBI模型组（TBI+Kv1.3 KO 组）。造模1、2和3周，实时荧光定量PCR测定海马组织Kv1.3、白细胞介素1β（IL-1β）、IL-6、肿瘤坏死因子α（TNF-α）和IL-10 mRNA表达水平。造模1和3周，Western印迹检测海马组织Kv1.3蛋白表达水平；造模3周，Western印迹检测海马组织IL-1β、IL-6、TNF-α和IL-10蛋白表达水平；造模3周，免疫荧光法测定海马区小胶质细胞标志物离子钙结合衔接蛋白1（IBA1）分别与Kv1.3、IL-1β和TNF-α共标的细胞数；造模3周，膜片钳记录原代小胶质细胞Kv1.3通道电流。造模1和3周，通过行为学神经功能损伤评分（NSS）、爬杆和滚轮实验考察TBI小鼠的运动功能；造模3周，开放场、Morris水迷宫和Y迷宫实验考察TBI小鼠的认知功能。结果  与假手术组比较，造模1、2和3周，TBI组海马组织Kv1.3和IL-1β mRNA表达水平显著升高，TNF-α mRNA的表达水平仅在造模2和3周后明显升高，而IL-6和IL-10 mRNA表达水平无明显变化；造模1和3周，TBI组海马组织Kv1.3蛋白表达水平显著升高；造模3周，TBI组海马组织IL-1β和TNF-α蛋白表达水平显著升高，IL-6和IL-10蛋白表达水平无明显变化；造模3周，TBI组原代小胶质细胞Kv1.3电流密度显著升高。造模3周，TBI组海马区小胶质细胞标志物IBA1分别与Kv1.3、IL-1β和TNF-α共标细胞数均显著高于假手术组。与假手术组相比，造模1和3周，TBI组小鼠NSS得分显著升高、小鼠完全掉头成功率显著降低及爬至杆底的时间显著增加；造模3周，TBI组小鼠在开放场中活动的总距离、在开放场中间区域的活动时间、穿越平台次数、在目标象限活动的时间以及自发交替率均显著减少。与TBI组相比，造模1和3周，TBI+Kv1.3 KO组小鼠NSS得分显著降低、小鼠完全掉头成功率显著升高及爬至杆底的时间明显降低；造模3周，TBI+Kv1.3 KO组小鼠在滚轴上持续跑动所坚持的时间、在开放场中活动的总距离、在中央区域停留时间、穿越平台次数、在目标象限活动时间以及自发交替率均显著增加。造模1和3周，与TBI组相比，TBI+Kv1.3 KO组小鼠海马组织中炎症因子IL-1β和TNF-α的mRNA表达水平显著降低。结论  钾通道Kv1.3敲除可缓解TBI后C57BL/6小鼠的神经功能障碍和神经炎症。
  • 论著
    含δ-亚基的突触外γ-氨基丁酸A型受体在唑吡坦促睡眠效应中的作用
    姜晓薇, 俞 纲, 苏瑞斌
    2025, 39(6): 412. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2025.07785
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    目的  研究含δ-亚基的突触外γ-氨基丁酸A型受体（GABAAR）在唑吡坦促睡眠效应中的作用。方法  ① 以C57BL/6J小鼠为研究对象，颅骨上植入电极，术后恢复7 d后进行分组给药，ip给予唑吡坦0（溶剂对照）、2.5、5.0和10.0 mg·kg-1，记录皮质脑电，分析非快动眼（NREM）和快动眼（REM）睡眠的潜伏期，分析清醒、NREM和REM睡眠时相的占比，及睡眠结构（NREM和REM睡眠在总睡眠时间中的占比、觉醒和短暂清醒次数）、脑电频谱图和NREM睡眠中的慢波动力学变化（SWA，0.5~4 Hz）。② 以野生型（WT）和δ-亚基敲除型（δ-KO）C57BL/6J小鼠为研究对象，分别ip给予溶剂或唑吡坦 10 mg·kg-1，记录皮质脑电，分析指标同实验①，比较唑吡坦对WT小鼠和δ-KO小鼠脑电的影响。结果  ① 与溶剂对照相比，唑吡坦2.5、5.0和10.0 mg·kg-1显著缩短小鼠NREM睡眠潜伏期；唑吡坦5.0和10.0 mg·kg-1显著减少小鼠清醒时相占比，显著增加NREM时相占比；唑吡坦2.5和10.0 mg·kg-1显著增加小鼠NREM睡眠发生次数，唑吡坦10 mg·kg-1显著增加短暂清醒发生次数；唑吡坦对REM睡眠无明显影响。② 与WT小鼠相比，唑吡坦10 mg·kg-1显著缩短δ-KO小鼠NREM睡眠潜伏期，但其增加REM睡眠发生次数和抑制SWA的作用消失；唑吡坦在KO小鼠上的各睡眠时相占比、NREM睡眠平均持续时长和REM睡眠发生次数与其在WT小鼠上的无明显差异。结论 唑吡坦增加睡眠碎片化、降低睡眠深度的作用与含δ-亚基的突触外GABAAR有关，但其缩短NREM潜伏期的效应不依赖该受体。
  • 论著
    右美托咪定在比格犬不同黏膜给药部位的药动学及镇静效果研究
    王盛源, 李先福, 刘圆圆, 赵子明, 王增明, 郑爱萍
    2025, 39(6): 419. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2025.08368
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    目的  评价右美托咪定（DEX）经比格犬鼻腔、口颊及舌下黏膜给药后的药动学与镇静效果。方法 建立测定比格犬血浆中右美托咪定含量的超高效液相色谱-串联质谱（UPLC-MS/MS）法并进行验证。分别在比格犬鼻腔、口颊或舌下黏膜给予DEX 10 μg·kg−1，在给药前及给药后 5、10、15、30、45、60、120、240和360 min采集血样，用建立的UPLC-MS/MS方法检测血浆中DEX浓度，用Phoenix 软件拟合药动学参数；并结合行为学及Ramsay评分评估鼻腔、口颊、舌下黏膜部位的镇静效果。结果  DEX在0.05~100 μg·L−1范围内线性关系良好（r >0.999），经方法学验证满足定量检测要求。鼻腔给药达峰最快，Tmax为0.25 h，Cmax为（4.43±1.19）μg·L−1，AUC0-6 h（8.92±2.07）μg·h·L−1；口颊及舌下给药Tmax分别为0.92和1 h，Cmax分别为（2.87±0.69）和（2.70±0.41）μg·L−1，AUC0-6 h分别为（7.99±1.77）和（7.01±2.09）μg·h·L−1；鼻腔给药起效最快，起效时间为7 min，镇静持续36 min；口颊与舌下给药起效时间分别为33和35 min，镇静持续38和37 min。结论  所建方法可定量分析比格犬血浆中DEX含量，鼻腔黏膜给予DEX较口颊及舌下黏膜起效快、镇静效果好。
  • 论著
    不同表面电荷和粒径的脂质纳米颗粒在小鼠体内的生物分布
    邢欢纯, 郭 帅, 曹文缤, 王 淋, 芦 逵, 王永安, 杨 军
    2025, 39(6): 425. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2025.08177
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    目的  探索不同表面电荷和粒径的脂质纳米颗粒（LNP）在小鼠体内的生物分布。方法  通过微流控制备LNP，在组分中分别添加正电荷磷脂、负电荷磷脂、可电离磷脂和中性电荷磷脂制备相应表面电荷的LNP；以聚乙二醇（PEG）修饰实现LNP粒径的调控；采用动态光散射法（DLS）和透射电镜（TEM）检测LNP粒径，电位分析仪检测LNP表面电荷。用荧光染料标记LNP，小鼠分别尾静脉注射LNP 0.625 μmol·kg-1后分别在1、4、12和24 h收集脑、心、肝、脾、肺和肾，采用活体成像系统检测小鼠各器官荧光表达以反映LNP在小鼠不同器官的分布量。结果  粒径检测结果显示，除无PEG修饰的可电离脂质纳米颗粒（LNP-MC3）外，无PEG修饰的正电荷脂质纳米颗粒（LNP-Pos）、PEG修饰的正电荷纳米颗粒（LNP-Pos-P）、PEG修饰的中性电荷纳米颗粒（LNP-Neu-P）、PEG修饰的可电离纳米颗粒（LNP-MC3-P）和PEG修饰的负电荷纳米颗粒（LNP-Neg-P）的粒径均<200 nm。电位分析仪检测结果显示，LNP表面电荷由正至负依次为LNP-Pos、LNP-Pos-P、LNP-MC3-P、LNP-Neu-P、LNP-MC3和LNP-Neg-P。活体成像检测结果表明，LNP-Pos-P、LNP-Pos和LNP-MC3-P均主要依次分布在肝、肺和肾；LNP-Neu-P和LNP-Neg-P均主要依次分布在肝、肾和肺。LNP-MC3-P尾静脉注射后12 h在小鼠脑、心、脾和肾中分布达最高，24 h肝中达最高；LNP-Pos-P尾静脉注射后1 h仅在肺中达最高。结论  LNP的第一分布器官均为肝；表面电荷可影响第二分布器官，LNP-Pos-P和LNP-MC3-P的第二分布器官为肺，LNP-Neu-P和LNP-Neg-P的第二分布器官为肾。 
  • 论著
    高脂饮食和慢性应激加重孕期乙醇暴露所致成年子代大鼠肾上腺功能紊乱
    黄鹤归, 熊 颖, 张顶梅, 何 正, 汪 晖
    2025, 39(6): 432. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2025.08212
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    目的  探究高脂饮食（HFD）和慢性应激（UCS）加重孕期乙醇暴露（PEE）所致成年子代大鼠肾上腺功能异常及其机制。方法  孕大鼠随机分为对照组（生理盐水）和PEE 4 g·kg-1组，1 d 1次，并于孕第11 d ig至分娩。出生后第4 周（PW4），将对照组仔鼠和PEE组仔鼠分别随机分为正常饮食（ND）组、HFD组和HFD-UCS组（n=20，雌雄各半）；各组仔鼠给予相应饮食至PW24，HFD-UCS组于PW21开始给予3周UCS。放射免疫测定法检测血清促肾上腺皮质激素（ACTH）水平，酶联免疫吸附法检测血清血皮质酮（CORT）水平；实时荧光定量PCR（RT-qPCR）法测定肾上腺中类固醇生成因子1（Sf1）、急性调节蛋白（Star）、P450侧链裂解酶（P450scc）、3β-羟基类固醇脱氢酶（3β-Hsd）、21-羟化酶（P450c21）、11β-羟化酶（P450c11）、1型11β-羟类固醇脱氢酶（11β-Hsd1）、11β-Hsd2、盐皮质激素受体（Mr）、糖皮质激素（GC）受体（Gr）、胰岛素样生长因子1（Igf1）、IGF1受体（Igf1r）和丝氨酸/苏氨酸激酶1（Akt1）mRNA表达水平；免疫组化法检测AKT1蛋白磷酸化水平。结果  与相应对照组相比，PEE组HFD雄性子代血清ACTH和CORT水平显著降低，Star和P450scc、3β-Hsd及P450c11 mRNA表达显著降低，11β-Hsd1 mRNA表达降低、11β-Hsd2 mRNA表达升高、11β-Hsd1/11β-Hsd2比值显著降低，Igf1和Igf1r mRNA和AKT1蛋白磷酸化水平显著增加；HFD-UCS雄性子代血ACTH和CORT水平显著升高，P450scc、3β-Hsd和P450c11 mRNA表达显著升高，11β-Hsd1和11β-Hsd1/11β-Hsd2比值显著升高；Igf1 mRNA和AKT1蛋白磷酸化水平表达显著降低。PEE组HFD雌性子代血ACTH水平显著降低，Igf1、Akt1基因和AKT1蛋白磷酸化水平显著升高；HFD-UCS雌性子代血ACTH和CORT水平显著升高，Sf1和Star、P450scc及P450c11 mRNA表达显著增加，11β-Hsd1和11β-Hsd1/11β-Hsd2比值显著升高，Igf1和Igf1r mRNA表达显著降低。结论  HFD和UCS可加重PEE所致成年子代大鼠肾上腺功能异常，肾上腺“GC-IGF1轴”作为一种内分泌负反馈轴，其失代偿可能增加GC 相关的多种成年慢性疾病易感性，如糖尿病等。
  • 论著
    乙醇诱导胃黏膜损伤模型小鼠胃干细胞的分化作用研究
    张林丽, 田书婷, 刘芮希, 刘 莉
    2025, 39(6): 444. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2025.08282
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    目的  探讨乙醇对小鼠胃腺体中干细胞及上皮细胞标志物表达的影响，揭示胃损伤模型中影响胃干细胞分化的信号通路。方法  雄性C57BL/6J小鼠随机分为正常对照组和乙醇组，乙醇组第1 d（D1） ig给予50%（V/V）乙醇溶液（10 mL·kg-1）1次，D2~D9给予含10%（V/V ）乙醇饮用水，正常对照组正常饮水。第10 d取胃组织，HE染色观察胃组织病理改变，免疫组织化学观察胃上皮细胞标志物黏蛋白5AC（MUC5AC）、H+/K+ATPase β、胃蛋白酶 C（PEP C）表达变化，免疫荧光法观察H+/K+ATPase β、PEP C、胃泌素表达变化。ELISA测定胃组织匀浆上清液中胃泌素、生长抑素和白细胞介素1β（IL-1β）浓度。流式细胞术测定胃腺体中富含亮氨酸重复序列的G蛋白偶联受体5阳性（LGR5+）干细胞数量。通过类器官建立成功与否表征胃腺体中干细胞活性变化。RNA测序和生物信息学分析表征乙醇造模引发组织中的炎症信号通路和分化信号通路改变。结果  与正常对照组相比，HE染色结果显示乙醇组胃黏膜层呈现多灶性坏死，黏膜上皮细胞和胃腺细胞出现胞核固缩、溶解、脱落；免疫组织化学结果显示乙醇组胃组织上皮MUC5AC表达减少，H+/K+ATPase β、PEP C表达增多；免疫荧光染色结果显示乙醇组胃组织上皮H+/K+ATPase β、PEP C、胃泌素表达增多；ELISA结果显示乙醇组胃组织胃必素、生长抑素、IL-1β含量显著增高；流式结果显示乙醇组胃体组织LGR5+干细胞数量显著减少；乙醇组未能形成胃类器官。测序及生物信息分析结果表明，炎症通路TNF信号通路、NF-κB信号通路和分化信号Notch通路富集。结论  50%乙醇溶液单次给予伴随10%持续给予8 d可引发小鼠胃腺体结构损伤，干细胞受损，分化细胞代偿性增加。上述改变可能与乙醇引起的炎性通路及Notch信号通路上调有关。
    • 综述
  • 综述
    镇静催眠麻醉类药物诱发呼吸抑制的生物学机制及其对抗策略
    陶伟杰, 雍 政, 苏瑞斌
    2025, 39(6): 453. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2025.08313
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    临床常用的镇静催眠麻醉类药物（阿片类、苯二氮[草]　[卓]类、氯胺酮、丙泊酚等）普遍存在诱发呼吸抑制的风险，其多靶点作用机制呈现显著异质性。阿片类药物通过激活μ阿片受体抑制延髓呼吸中枢（如前包钦复合体和臂旁核）的节律性活动，并激活G蛋白门控内向整流钾通道及β-抑制蛋白（β-arrestin）信号通路，导致呼吸频率和振幅降低；苯二氮[草]　[卓]类药物通过增强γ-氨基丁酸（GABA）受体介导的抑制性神经传递，降低化学感受器对动脉血二氧化碳分压和动脉血氧分压的敏感性，引发潮气量减少和上气道阻塞；氯胺酮则通过阻断N-甲基-D天冬氨酸受体及间接影响μ阿片受体，抑制呼吸驱动和呼吸肌功能；丙泊酚通过激动GABAA受体β3亚基，抑制呼气前神经元活动并松弛上呼吸道肌肉。目前临床上选择使用对应药物的特异性拮抗剂（纳洛酮和氟马西尼）和呼吸兴奋剂（多沙普仑）治疗呼吸抑制，但存在作用时效短、特异性不足等缺陷。针对偏向性μ阿片受体激动剂、靶向星形胶质细胞D-丝氨酸释放通路的新型兴奋剂，以及基于“分子牢笼”技术广谱解毒剂的开发，即在保留镇痛镇静效果的同时精准逆转呼吸抑制成为新研究方向。本文综述镇静催眠麻醉类药物引起呼吸抑制的生物学机制，探讨现有治疗方法的优缺点，并提出未来改善呼吸抑制的新型治疗策略。
  • 综述
    突触外GABAA受体在产后抑郁症和经前综合征中的作用研究进展
    刘晓丽, 王洪波, 俞 纲, 苏瑞斌
    2025, 39(6): 462. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2025.08310
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    突触外γ-氨基丁酸A型（GABAA）受体是一类分布于胞体、树突等非突触结构的抑制性神经递质受体，其五元异聚体结构中通常含有δ亚基。在产后抑郁症和经前综合征模型动物上均可见δ亚基表达发生改变，δ-/-和δ+/-小鼠均表现出产后抑郁症行为表型，表明突触外GABAA受体参与了其发病机制。本文综述突触外GABAA受体与产后抑郁症和经前综合征的相关性以及突触外GABAA受体靶向药物在这2类疾病治疗中的研究进展，强调突触外GABAA受体作为女性情绪障碍治疗靶标的重要价值，为相关药物的研发提供参考。
  • 综述
    肠道相关疾病治疗新靶点-低氧诱导因子2α
    赵思羽, 李清钰, Reham Taha, 徐 艳, 肖 莉, 孙丽新
    2025, 39(6): 469. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2025.08277
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    处于生理性缺氧状态的肠道是机体的重要器官，其主要功能是消化、吸收和排泄及分泌激素、提供屏障和免疫保护等。低氧诱导因子2α（HIF-2α）是肠道重要的生理调节因子，其在肠道内环境铁稳态、氧稳态及能量代谢等调节中发挥重要作用。近期研究表明，HIF-2α与铁相关血液性疾病、炎症性肠病（IBD）、结直肠癌（CRC）及肥胖相关代谢性疾病等多种肠道相关疾病的发生和进展密切相关，可能是其治疗新靶点。目前，HIF-2α调节剂是此领域药物研发的热点，大量研究揭示其具有肠道相关疾病治疗潜力。HIF-2α是肠道铁吸收与铁稳态的关键调控因子，其表达异常与多种铁代谢紊乱性血液系统疾病密切相关。在肠道病理性缺氧微环境下，HIF-2α的持续激活可诱导炎症反应和上皮屏障功能障碍，从而加重IBD病情。在肿瘤微环境中，HIF-2α通过介导代谢重编程、促进血管新生、增强肿瘤细胞的增殖、迁移与侵袭能力，同时驱动炎症反应、铁蓄积及免疫逃逸等，加速CRC进展。此外，HIF-2α还可通过肠-肝轴参与肥胖、胰岛素抵抗及糖脂代谢的调节。尽管目前已有7种HIF-2α调节剂获批上市，但其在临床应用中仍存在贫血、血栓等不良反应。因此，开发更加低毒高效的HIF-2α调节策略，将是未来研究的重要方向。本文总结近年来HIF-2α在肠道健康和相关疾病中的作用及机制，分析未来HIF-2α调节剂在研发和应用方面的挑战，以期为肠道相关疾病治疗提供新方案。