中国药理学与毒理学杂志

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2025, 39(5): 0.

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论著

百灵龙枣安神方对环境应激诱导失眠大鼠的睡眠改善作用及其机制

顾永芳, 李劲草, 薛瑞, 李硕, 张杨, 范琼尹, 王艳昕, 张有志

2025, 39(5): 321. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2025.08327

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目的探讨百灵龙枣安神方（BLLZ）对环境应激诱导失眠模型大鼠睡眠的改善作用及其机制。方法（1）成分分析：采用超高效液相色谱-质谱法（UPLC-MS）分析BLLZ提取物成分。（2）镇静催眠作用评价：① 小鼠实验：50只ICR小鼠随机分为：正常对照组、BLLZ组（5 、10和20 g·kg^-1）和地西泮组（DZP，3 mg·kg^-1），连续ig给药5 d后，进行戊巴比妥钠翻正反射和自发活动实验；② 大鼠实验：8只SD大鼠植入电极恢复7 d后，采集24 h基线数据。随后采用交叉设计（间隔7 d洗脱期），将大鼠随机分为BLLZ 20 g·kg^-1组和DZP 3 mg·kg^-1组，连续ig给药5 d后采集24 h脑电数据。（3）失眠模型及干预：8只SD大鼠术后恢复7 d，采集6 h（14：00～20：00）基线数据，随后采用3×3交叉设计分为环境应激诱导失眠模型组、模型+BLLZ 20 g·kg^-1组和模型+DZP 3 mg·kg^-1组，连续ig给药5 d后，通过更换笼具（14：00、16：00和18：00）建立环境应激诱导的睡眠障碍模型并监测脑电变化。（4）机制研究：32只SD大鼠随机分为：正常对照组、模型组、模型+BLLZ 20 g·kg^-1组和模型+DZP 3 mg·kg^-1组，连续给药5 d，制备模型后取组织样本，生化试剂盒检测下丘脑中γ-氨基丁酸（GABA）、谷氨酸（Glu）和多巴胺（DA）含量。Western印迹法检测下丘脑中GABAA型受体α1亚基（GABAA1）、节律周期调节蛋白2（PER2）和时钟节律调节蛋白（CLOCK）表达水平。结果 ① 与正常对照组相比，BLLZ组10和20 g·kg^-1和DZP组小鼠睡眠潜伏期显著缩短，BLLZ 20 g·kg^-1组和DZP组小鼠自主活动显著降低；BLLZ 20 g·kg^-1显著增加了正常大鼠总睡眠时间及慢波睡眠时间和平均长度，显著减少清醒时间；② 与基线相比，模型组大鼠总睡眠时间和慢波睡眠时间显著减少，清醒时间显著增加。③ 与模型组相比，模型+BLLZ组和模型+DZP组总睡眠和慢波睡眠时间显著增加，清醒时间显著缩短。④ 与正常对照组相比，模型组Glu/GABA比值、DA含量和CLOCK蛋白表达显著增加，GABAA1和PER2蛋白表达显著降低；与模型组相比，模型+BLLZ组和模型+DZP组 Glu/GABA比值、DA含量和CLOCK蛋白表达显著降低，GABAA1和PER2表达均显著增加。结论 BLLZ具有镇静催眠作用，通过增加慢波睡眠平均时间来延长慢波睡眠总时间，进一步增加总睡眠时间，达到改善环境应激诱导失眠的目的，其机制可能与下调Glu/GABA比值及DA含量，增强GABAA1表达及调节下丘脑核心时钟蛋白表达有关。

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论著

丹酚酸C激活Nrf2/HO-1信号通路减轻心肌梗死后心肌细胞铜死亡水平和炎症损伤

常瑾瑾, 岳燕凤, 赵卓

2025, 39(5): 332. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2025.08236

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目的探究丹酚酸C对心肌梗死后心肌细胞铜死亡水平及炎症损伤的作用及机制。方法 ① C57BL/6小鼠分为假手术组、心肌梗死模型组、模型+丹酚酸C 5、10和20 mg·kg^-1组，每组10只。模型+丹酚酸C组小鼠预先ig给药1周，假手术组和模型组小鼠预先ig给予与等体积生理盐水1周。1周后，模型组和模型+丹酚酸C组均采用冠状动脉前降支结扎法构建心肌梗死模型，假手术组开胸后不进行冠状动脉前降支结扎。氯化三苯基四氮唑（TTC）染色法评估心肌梗死面积，TUNEL染色评估心肌细胞凋亡率，透射电镜检测小鼠心肌细胞线粒体超微结构。② 将小鼠心肌细胞HL-1分为细胞对照组、氧糖剥夺（OGD）模型组、OGD+丹酚酸C 1、5和10 μmol·L^-1组和OGD+丹酚酸C （5 μmol·L^-1）+核因子E2相关因子2（Nrf2）抑制剂ML385 （2 μmol·L^-1）组。OGD+丹酚酸C 1、5和10 μmol·L^-1组用丹酚酸C预处理细胞24 h，OGD+丹酚酸C+ML385组同时用相应浓度丹酚酸C和ML385预处理细胞24 h。除细胞对照组外，其余各组HL-1细胞制备OGD模型。ELISA检测小鼠血清和HL-1细胞培养上清液中肿瘤坏死因子α（TNF-α）、白细胞介素6（IL-6）和IL-1β水平，亚铜离子（Cu⁺）检测试剂盒检测心肌组织和HL-1细胞中Cu⁺水平，CCK-8试剂盒检测HL-1细胞存活率，流式细胞仪检测HL-1细胞凋亡率，活性氧（ROS）试剂盒检测HL-1细胞ROS水平。Western印迹法检测心肌组织和HL-1细胞中Nrf2、血红素加氧酶1（HO-1）和铜死亡标志物铁氧化还原蛋白1（FDX1）和溶质载体家族31成员1（SLC31A1）蛋白表达水平。结果 ① 与假手术组比较，模型组小鼠心肌梗死面积扩大，心肌细胞凋亡率显著升高，心肌细胞线粒体出现肿胀、空泡化和嵴断裂，血清TNF-α、IL-6和IL-1β水平显著升高，心肌组织Cu⁺水平、FDX1和SLC31A1表达水平显著升高，Nrf2和HO-1表达水平显著降低。与模型组比较，模型+丹酚酸C 5、10和20 mg·kg^-1组小鼠心肌梗死面积显著缩小，心肌细胞凋亡率显著降低，心肌细胞线粒体肿胀、空泡化和嵴断裂程度减轻，血清TNF-α、IL-6和IL-1β水平、心肌组织Cu⁺水平、FDX1和SLC31A1表达水平显著降低，Nrf2和HO-1表达水平显著增加。② 与细胞对照组相比，OGD模型组HL-1细胞存活率显著降低，细胞凋亡率显著升高，细胞内Cu⁺和ROS水平、FDX1和SLC31A1表达水平显著升高，Nrf2和HO-1表达水平显著降低，细胞培养上清液中TNF-α、IL-6和IL-1β水平显著升高。与OGD模型组比较，OGD+丹酚酸C 1、5和10 μmol·L^-1组HL-1细胞存活率显著升高，细胞凋亡率显著降低，细胞内Cu⁺和ROS水平、FDX1和SLC31A1表达水平显著降低，Nrf2和HO-1表达水平显著升高，细胞培养上清液中TNF-α、IL-6和IL-1β水平显著降低。与OGD+丹酚酸C 5 μmol·L^-1组相比，OGD+丹酚酸C+ML385组细胞存活率显著降低，细胞凋亡率显著升高，细胞内Cu⁺和ROS水平、FDX1和SLC31A1表达水平显著升高，Nrf2和HO-1表达水平显著降低，细胞培养上清液中TNF-α、IL-6和IL-1β水平显著升高。结论丹酚酸C激活Nrf2/HO-1信号通路，减轻心肌梗死后心肌细胞铜死亡水平，降低炎症损伤。

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论著

亮氨酸对高脂饮食诱导小鼠代谢相关脂肪性肝病的改善作用及机制

丁一芝, 赵慧文, 单姗, 张砾文, 赵秀兰

2025, 39(5): 343. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2025.08300

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目的探讨亮氨酸（Leu）对高脂饮食（HFD）诱导的小鼠代谢相关脂肪性肝病的改善作用及机制。方法 C57BL/6J雄性小鼠随机分为正常组、正常+Leu组、HFD组和HFD+Leu组，每组10只。正常组和正常+Leu组小鼠喂饲常规饲料，HFD和HFD+Leu组喂饲高脂饲料；正常+Leu组和HFD+Leu组小鼠饮用水中添加1.5% Leu，持续24周。每周记录小鼠饲料消耗量和饮水量检测小鼠能量和Leu摄入量。第20周，用动物代谢系统监测小鼠能量代谢变化〔昼夜产热量、CO₂呼出量、O₂消耗量和呼吸交换率（RER）〕。24周末，称量小鼠空腹体重，处死后取肝并称重，用油红O染色检测小鼠肝中脂肪含量，Western印迹法检测小鼠肝组织中支链α-酮酸脱氢酶E1α（BCKDE1A）和腺苷酸活化蛋白激酶α亚基（AMPKα）的磷酸化及下游效应分子沉默信息调节因子1（SIRT1）和过氧化物酶体增殖物激活受体γ辅激活因子1α（PGC-1α）以及脂肪酸合成酶（FAS）和脂肪酸结合蛋白4（FABP4）表达。结果与正常+Leu组相比，HFD+Leu组小鼠Leu摄入量显著减少。与正常组相比，HFD组小鼠能量总摄入量、体重和肝重显著增加，肝脂肪蓄积显著增加，昼、夜间CO₂呼出量显著降低，白天RER显著降低。与HFD组相比，HFD+Leu组小鼠体重增加显著减少，肝重量显著降低，肝脂肪蓄积显著减轻，昼、夜间的产热量显著增加、O₂消耗量显著升高，昼、夜间的CO₂呼出量均显著升高。此外，各组小鼠夜间产热量、CO₂呼出量、O2消耗量均显著高于白天；正常组、正常+Leu组和HFD组小鼠夜间的RER亦显著高于白天。Western印迹法结果显示，与正常组相比，HFD组小鼠肝BCKDE1A磷酸化水平显著升高，AMPKα磷酸化水平显著降低，SIRT1和PGC-1α蛋白表达水平显著降低，FAS和FABP4蛋白表达显著升高。与 HFD 组相比，HFD+Leu组小鼠肝 BCKDE1A 磷酸化水平降低，AMPKα磷酸化水平显著升高，SIRT1和PGC-1α蛋白表达水平显著升高，FAS和FABP4蛋白表达显著降低。结论 Leu能减轻HFD诱导的小鼠代谢相关脂肪性肝病，该作用可能与其增强能量代谢并抑制肝脂肪合成相关。

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论著

基于肺纤维化小鼠肺血管内皮细胞亚群的定量分析

韩刘锦鸿, 杜俊杰, 刘慧莹, 解立新

2025, 39(5): 352. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2025.08333

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目的解析小鼠肺纤维化模型中各血管内皮细胞亚群的量化规律。方法将60只雄性C57BL/6小鼠随机均等分为5个组（n=12），博来霉素诱导第0、1、2、3和4周组。造模方法采用气管内滴注博来霉素3 mg·kg^-1构建肺纤维化模型，分别于造模0、1、2、3、4周采集肺组织。通过病理染色观察肺组织结构及胶原纤维沉积情况。制备单细胞悬液，采用流式细胞术分析肺血管内皮细胞亚群（肺大血管内皮细胞、一般毛细血管内皮细胞和肺泡毛细血管内皮细胞）的时序性比例变化；免疫荧光染色验证内皮标记物CD31、APLN、APLNR、CD93的表达；整合Tabula Muris数据库的单细胞转录组数据，分析基因在血管内皮细胞亚群中的表达情况。结果病理染色结果显示，博来霉素诱导小鼠肺纤维化过程中，肺组织结构被破坏，胶原纤维沉积。流式细胞术分析结果显示，血管内皮细胞（CD45^-CD31⁺CD90.2⁻）比例在急性炎症期显著下降，纤维化期趋于稳定，消解期逐渐回升。血管性血友病因子（VWF⁺）血管内皮细胞比例在消解期显著降低，而VWF⁻血管内皮细胞比例显著升高。单细胞转录组分析肺毛细血管内皮细胞群体证实Cd93为普通毛细血管内皮细胞特异性标记基因，并与可有效富集肺组织特异性的气体交换的肺泡毛细血管内皮细胞“aerocyte”标记基因呈负相关。免疫荧光染色结果验证CD93表达定位于普通毛细血管内皮细胞。基于CD45⁻CD31⁺CD90.2⁻VWF⁻CD93⁻的流式分选策略可有效富集肺泡毛细血管内皮细胞。该亚群在博来霉素诱导小鼠肺血管内皮构成中呈上调趋势。结论博来霉素诱导小鼠肺纤维化过程中，各肺血管内皮细胞亚群在纤维化损伤和修复阶段的构成存在动态差异。

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综述

N⁶-甲基腺苷修饰在调控肝药物代谢个体差异中的研究进展

程昊天, 李勤浩, 李明珠, 王沛

2025, 39(5): 361. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2025.08272

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肝药物代谢酶表达及活性具有显著的个体差异，可导致临床药物疗效减弱或不良反应的发生，对临床精准用药造成重大挑战。目前，核受体介导的转录调控及表观遗传机制，如组蛋白修饰、非编码RNA及DNA甲基化，为解释药物代谢酶的个体差异提供了重要线索，但仍有诸多问题尚待阐明。近年来，表观转录组学的发展为理解基因表达调控提供了新见解，其中N ⁶-甲基腺苷（m⁶A）修饰是真核生物中最丰富的RNA修饰，参与多种生理病理过程。本文从m⁶A修饰参与肝药物代谢酶的基础表达调控、m⁶A修饰与核受体交互调控肝药物代谢酶在个体发育过程中的表达及异源物质暴露影响m⁶A修饰水平改变肝药物代谢3个方面，综述m⁶A修饰调控肝药物代谢的个体差异研究进展，以期为解释临床药物代谢个体差异提供新的理论依据。

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综述

眼刺激体外测试方法及分层测试策略研究进展

鲍佳生, 李梦圆, 黄丽霞, 潘丙珍, 周智明

2025, 39(5): 370. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2025.08309

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潜在眼刺激性评估是国际法规有关化学品安全测试要求的一部分。近年来，随着对动物福利的日益关注，开发体外替代方法来减少眼刺激试验中的动物使用已势在必行。本文介绍了基于器官模型、细胞系以及重建人角膜样上皮组织的体外测试方法，分析了单一体外测试方法的优缺点；建议采用整合单一体外测试方法优势的分层测试策略克服单一体外测试方法的局限性，识别潜在的眼刺激范围，同时展望了基因组学、蛋白质组学和计算机模型等新技术在眼刺激性评估的应用前景。

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综述

黑腹果蝇模型在微塑料环境污染毒性评价中的研究进展

何艳菲, 汪雨函, 任可枫, 韦田

2025, 39(5): 380. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2025.08211

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塑料经过加工或自然降解生成的微塑料（粒径<5 μm）已成为新型环境污染物，其带来的环境和人类健康危害问题日益加剧。近年来，微塑料在环境、人体甚至胎盘中被检出，带来的人体健康危害也成为亟待解决的问题。微塑料主要通过饮食和饮水进入人体，对其生物蓄积、毒性以及与其他环境污染物相互作用的认知有限。黑腹果蝇（Drosophila melanogaster）是经典的模式生物，具有生命周期短、体型小、繁殖快、易饲养、转基因品系丰富等特点，且基因组与人类高度同源，目前已广泛用于新污染物的毒性评估。本文综述了黑腹果蝇模型研究微塑料毒性效应的优势，重点介绍了微塑料对果蝇的肠道毒性、神经毒性、遗传毒性、生殖毒性、发育毒性及传代/跨代毒性等方面的研究进展，并指出未来研究应聚焦于微塑料在生物体内的蓄积、代谢与排泄机制、多污染物互作效应、毒性机制的深化以及健康风险评估等。本文旨在为全面揭示微塑料毒性机制和制定防控策略提供科学依据。

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综述

抗生素耐药基因接合转移的非抗生素类环境污染物影响及机制研究进展

王佳琪, 薛斌, 曹高芳, 谌志强, 李超

2025, 39(5): 391. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2025.08278

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抗生素耐药基因（ARGs）的传播扩散对全球公共卫生构成严重威胁。最新研究表明，除抗生素选择压力外，许多非抗生素类环境污染物均能加速ARGs的传播扩散。本文首先介绍了持久性有机污染物、内分泌干扰物、微塑料、重金属、纳米材料及消毒副产物等典型环境污染物对ARGs接合转移的影响规律。然后从分子生物学角度分析其影响ARGs接合转移的机制，主要包括诱导胞内产生大量活性氧自由基、引发细胞氧化应激反应、增加细胞间接触、改变细胞膜通透性、影响能量代谢、诱发群体感效应以及调控接合转移相关基因表达等。最后提出了非抗生素类环境污染物对ARGs接合转移研究的局限性及展望。

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