中国药理学与毒理学杂志

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    2025, 39(1): 0.
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    多肽纳米药物体内分析方法及代谢转运研究进展
    厉 晨, 哈森毕力格, 王 云
    2025, 39(1): 1. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2025.01.001
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    多肽纳米药物因其稳定性强、靶向性高和生物利用度高等优点在肿瘤治疗和新药研发领域得以迅速发展。多肽纳米药物的给药方式包括静脉注射、口服给药、呼吸道给药和透皮给药等，其中以静脉注射给药最为多见。进入体内的多肽纳米药物可随血液循环转运到全身，并在靶部位大量蓄积。有效的药物追踪分析方法有助于获得精确的药代动力学数据，同时，了解多肽纳米药物的体内分布特点及其药代动力学特征，有助于指导新药研发并促进癌症治疗领域的进步。本文综述了多肽纳米药物体内分析方法的优缺点及其相关代谢转运的研究进展，为多肽纳米药物的进一步发展提供参考和依据。
    • 论著
  • 论著
    基于系统遗传学的细胞黏附分子1介导睡眠剥夺诱发焦虑样行为的基因-表型关联网络分析
    潘水晶, 顾兆禧, 易鹏程, 王浩帆, 杨春华, 米 佳
    2025, 39(1): 14. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2025.01.002
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    目的  探讨杏仁核细胞黏附分子1（CADM1）参与急性睡眠剥夺诱导焦虑情绪的可能分子机制。方法  将16只8周龄C57BL/6J小鼠随机分为对照组和对氯苯丙氨酸（PCPA）诱导急性睡眠剥夺组（PCPA组），PCPA组小鼠连续2 d在8∶00~9∶00 am ip给予PCPA（300 mg∙kg -1悬浊液），对照组小鼠ip给予等量生理盐水。翻正反射实验检测小鼠睡眠潜伏期和睡眠时间，旷场实验和高架十字迷宫实验检测小鼠的焦虑样行为；Western印迹法和免疫荧光法检测CADM1 在小鼠杏仁核中的表达水平；利用GeneNetwork 数据库进行小鼠杏仁核Cadm1 基因-基因表达关联分析，筛选关键候选调控基因，并构建Cadm1-焦虑行为表型网络；qPCR实验检测关键候选调控基因的mRNA表达水平。结果  与对照组小鼠相比，PCPA 组小鼠睡眠潜伏期显著延长（P<0.01），睡眠时间显著缩短（P<0.01），提示PCPA诱导急性睡眠剥夺小鼠模型构建成功。旷场实验中，PCPA 组小鼠在旷场中心区域的活动时间和活动距离均显著低于对照组小鼠（P<0.05）。高架十字迷宫实验中，PCPA组小鼠进入开放臂次数百分比和在开放臂停留时间百分比均显著低于对照组小鼠（P<0.05）。Western 印迹法和免疫荧光实验结果显示，PCPA 组小鼠杏仁核CADM1蛋白表达水平显著低于对照组（P<0.05）。基于基因-行为学关联网络分析表明，Cadm1与25个焦虑样行为相关基因显著相关。Cadm1共表达基因富集分析表明，Cadm1与γ-氨基丁酸（GABA）能突触信号通路相关（P =4.31e-09），经基因-表型相关联分析筛选获得关键候选基因为亨廷顿蛋白相关蛋白1（Hap1） （r =0.705，P=1.09e-08）、肌醇1，4，5-三磷酸受体1（Itpr1）（r =-0.751，P=3.34e-10）、γ-氨基丁酸A型受体δ亚基（Gabrd）（r =-0.836，P=3.93e-14）、γ-氨基丁酸受体β1亚基（Gabrb1）（r =0.732，P=1.50e-09）和肾上腺素能受体α2A（Adra2a）（r =0.759，P=1.73e-10）。qPCR结果显示，Cadm1可能的关键调控基因Hap1，Gabrb1和Adra2a mRNA水平明显上调（P<0.05，P<0.01），Itpr1和Gabrd mRNA水平明显下调（P<0.01）。结论  急性睡眠剥夺导致杏仁核中Cadm1表达水平下调，并通过影响GABA 能突触信号通路Hap1，Gabrb1，Adra2a，Itpr1和Gabrd 基因表达，诱导焦虑样行为的发生。
  • 论著
    可溶性鸟苷酸环化酶刺激剂sGC003F对主动脉弓缩窄致小鼠慢性心力衰竭的改善作用及机制
    成 昕, 李 硕, 张金水, 石英贤, 张 杨, 薛 瑞, 李劲草, 董华进, 郑志兵, 张有志, 王恒林
    2025, 39(1): 25. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2025.01.003
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    目的  研究可溶性鸟苷酸环化酶刺激剂sGC003F改善慢性心力衰竭（CHF）小鼠心功能的作用及机制。方法  C57BL/6J雄性小鼠随机分为假手术组、主动脉弓缩窄诱导CHF模型组、模型+维立西呱（Ver，3 mg·kg-1）组（阳性对照）及模型+sGC003F（3和10 mg·kg-1）组。造模后4周开始ig给药，每天1次，持续28 d。采用超声系统测量小鼠心功能变化；ELISA检测血清N端前脑钠肽（NT-pro-BNP）、N端心房利钠肽前体（NT-pro-ANP）、可溶性鸟苷酸环化酶（sGC）和环鸟苷酸（cGMP）含量及炎症因子白细胞介素6（IL-6）、肿瘤坏死因子α（TNF-α）和IL-1β水平；HE和Masson染色法分别观察左心心肌组织病理改变和纤维化，并使用Image分析心肌纤维化面积；生化检测试剂盒检测心肌组织中超氧化物歧化酶（SOD）活性、丙二醛（MDA）含量及血清中一氧化氮（NO）含量；Western印迹法检测心肌组织磷酸化哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（p-mTOR）、磷酸化蛋白激酶B（p-Akt）、TNF-α和IL-6蛋白表达水平。结果  与假手术组相比，模型组小鼠左室射血分数（LVEF）和左室短轴缩短率（LVFs）显著下降（P<0.01），心功能显著改变，心肌纤维化面积显著增加（P<0.05），血清NT-pro-BNP和NT-pro-ANP含量显著升高（P<0.01）；与模型组相比，模型+Ver组和模型+sGC003F 3 mg·kg-1组上述指标均显著改善（P<0.05，P<0.01），模型+sGC003F 10 mg·kg-1组仅LVEF，LVFs和NT-pro-BNP有显著改善（P<0.01）。与假手术组相比，模型组血清中NO，sGC和cGMP含量显著下降（P<0.05，P<0.01），模型+sGC003F 3 mg·kg-1组血清中NO，sGC和cGMP含量显著升高（P<0.01），模型+Ver和模型+sGC003F 10 mg·kg-1组血清仅cGMP含量显著提高（P<0.01）。与假手术组相比，模型组小鼠血清TNF-α，IL-1β和IL-6水平显著升高（P<0.05，P<0.01）；与模型组相比，模型+sGC003F 3 mg·kg-1组血清TNF-α，IL-1β和IL-6水平显著降低（P<0.05，P<0.01），模型+sGC003F 10 mg·kg-1组仅TNF-α水平显著降低（P<0.01）。与假手术组相比，模型组SOD活性明显降低（P<0.01），MDA含量显著升高（P<0.01）；与模型组相比，模型+sGC003F 3 mg·kg-1组SOD和MDA显著改善（P<0.05，P<0.01），模型+Ver组仅SOD活性显著升高（P<0.05），而模型+sGC003F 10 mg·kg-1组均无显著差异。Western印迹结果表明，模型组心肌组织p-mTOR，p-Akt，TNF-α和IL-6蛋白表达较假手术组显著升高（P<0.05）；与模型组比较，模型+sGC003F 3 mg·kg-1组上述蛋白表达均显著下降（P<0.05，P<0.01），模型+sGC003F 10 mg·kg-1组和模型+Ver组TNF-α蛋白表达显著下降（P<0.01）。结论  sGC003F可改善CHF模型小鼠心功能和心肌纤维化，其作用机制可能与抑制心肌氧化应激和炎症反应、调节NO/sGC/cGMP和Akt/mTOR信号通路有关。
  • 论著
    杜鹃素对脂多糖诱导小鼠急性肺损伤的保护作用及机制
    吴艳艳, 王宇斐, 陈 敏, 张轩萍, 罗 乐
    2025, 39(1): 36. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2025.01.004
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    目的  探讨杜鹃素对脂多糖（LPS）诱导小鼠急性肺损伤（ALI）的保护作用及机制。方法  ① ICR雄性小鼠随机分为正常对照组、模型组、模型+杜鹃素组。模型+杜鹃素组ig给予杜鹃素20和40 mg·kg-1，连续预处理4 d，第5 d模型组和模型+杜鹃素组均气管滴注LPS 3 mg·kg-1，诱导24 h制备ALI小鼠模型。正常对照组气管滴注等体积生理盐水。苏木精-伊红染色（HE）观察肺部病理变化；湿干重比（W/D）评估肺水肿；伊文思蓝染色法（EBD）检测肺血管通透性；比色法检测肺组织中髓过氧化物酶（MPO）活性；血球计数板计数肺泡灌洗液（BALF）中白细胞数量；酶联免疫吸附法（ELISA）检测肺组织和BALF中白细胞介素1β（IL-1β）、IL-6、IL-10和肿瘤坏死因子α（TNF-α）含量；Western印迹法检测肺组织中诱导型一氧化氮合酶（iNOS）、精氨酸酶1（ARG1）、NOD样受体蛋白3（NLRP3）、胱天蛋白酶1（caspase1）和gasdermin家族成员（GSDMD-N）蛋白表达水平及NF-κB p65磷酸化水平。② 将小鼠肺泡巨噬细胞（MH-S）随机分为细胞对照组、模型组、模型+杜鹃素组。模型组用LPS 100 μg·L-1和IFN-γ 40 μg·L-1 共孵育24 h，模型+杜鹃素组用杜鹃素5，10和20 μmol·L-1预处理24 h，然后用LPS 100 μg·L-1和IFN-γ 40 μg·L-1 共孵育24 h，建立体外炎症细胞模型。CCK-8测定细胞存活率；ELISA法检测细胞上清液中IL-1β，IL-6，IL-10和TNF-α含量；Western 印迹法检测MH-S细胞中iNOS，ARG1，NLRP3，caspase1和GSDMD-N蛋白表达水平及NF-κB p65磷酸化水平。结果  ①与正常对照组相比，模型组小鼠肺组织病理损伤评分、W/D比值、肺血管通透性、MPO活性、白细胞数量和促炎因子IL-1β，TNF-α，IL-6含量及肺组织中iNOS，NLRP3，caspase1，GSDMD-N蛋白表达水平以及NF-κB p65磷酸化水平显著升高（P<0.05，P<0.01），抗炎因子IL-10和ARG1表达水平显著降低（P<0.05，P<0.01）。与模型组相比，模型+杜鹃素组小鼠肺组织病理损伤评分、W/D比值、肺血管通透性、白细胞数量、MPO活性和IL-1β，TNF-α，IL-6含量及肺组织中iNOS，NLRP3，caspase1，GSDMD-N蛋白表达水平以及NF-κB p65磷酸化水平显著降低（P<0.05，P<0.01）；IL-10和ARG1表达水平显著升高（P<0.05，P<0.01）。② 与细胞对照组相比，模型组IL-1β，TNF-α和IL-6含量和iNOS，NLRP3，caspase1，GSDMD-N蛋白表达水平及NF-κB p65磷酸化水平显著升高（P<0.05，P<0.01），IL-10和ARG1表达水平显著降低（P<0.01）。与模型组相比，模型+杜鹃素组IL-1β，TNF-α和IL-6含量和iNOS，NLRP3，caspase1，GSDMD-N蛋白表达水平及NF-κB p65磷酸化水平显著降低（P<0.05，P<0.01），IL-10和ARG1表达水平升高（P<0.05，P<0.01）。结论  杜鹃素对LPS诱导小鼠ALI具有保护作用，其作用机制可能与抑制NF-κB p65磷酸化、抑制NLRP3炎症小体的激活和减轻细胞焦亡及调节巨噬细胞极化有关。
  • 论著
    基于大鼠静脉注射盐酸千金藤素的暴露特征探讨其体内药理活性
    杨增旭, 郑博鸿, 王梦冉, 程凤旭, 张文鹏, 刘春艳, 肖军海, 庄笑梅
    2025, 39(1): 46. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2025.01.005
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    目的  建立液相色谱-串联质谱（LC-MS/MS ）方法定量检测iv给予盐酸千金藤素后药物在大鼠血浆和组织中的含量及其随时间变化过程，依据千金藤素肺靶部位的有效暴露量和文献报道的体外抗冠状病毒活性探讨其体内药理活性。方法  ① 建立测定大鼠血浆和组织匀浆中千金藤素含量的LC-MS/MS 法。采用蛋白沉淀法处理血浆和组织匀浆样品；采用Phenomenex C18（3.0 mm×50 mm，2.6 μm）色谱柱，以0.05%甲酸-2 mmol·L-1乙酸铵-水溶液和0.1%甲酸-乙腈溶液为流动相梯度洗脱（流速0.6 mL·min-1）；正离子多反应监测模式检测千金藤素（m/z：607.3→365.1）和内标丁螺环酮（m/z：386.4→122.2）。② 6只SD大鼠单次iv给予盐酸千金藤素7.5 mg·kg-1后不同时间点采集血样，用LC-MS/MS 法测定血药浓度，应用非房室模型计算药物消除半衰期（t1/2）、初始浓度 （C0）、曲线下面积（AUC）、清除率（CL）和表观分布容积（V）等主要药动学参数。③ 72只SD大鼠随机分为2组，分别单次或多次（每24 h 1次，连续5 d）iv给予盐酸千金藤素7.5 mg·kg-1，末次给药后0.033，0.25，4，24，72和120 h（n=6）行心脏穿刺采血，并采集组织样品，测定血浆和组织中千金藤素含量。④ 3只SD大鼠iv盐酸千金藤素（7.5 mg·kg-1）2 h后静脉采血测定千金藤素大鼠全血/血浆分配比（Rb/p）。⑤ 平衡透析法测定千金藤素在大鼠血浆及肺组织匀浆中蛋白结合率，计算肺游离药物浓度。
    结果  ① 建立的 LC-MS/MS法在2~1 000 μg·L-1范围内线性关系良好（r2>0.999），定量下限为2 μg·L -1，经方法学验证满足定量检测要求。②大鼠单次iv给予千金藤素7.5 mg·kg-1后主要药动学参数：C0为（686.91±238.43） μg·L -1，t1/2为（29.70±6.29） h，Vz为（62.70±7.93） L·kg-1，Vss为（62.55±11.28） L·kg-1，CL为（1.50±0.23） L·h-1·kg-1，AUC（0-t）为（4.52±0.61） h·mg·L-1。③ 单次及多次iv千金藤素7.5 mg·kg-1后，组织中浓度均高于血浆，肺组织含量最高，单次和多次iv给药的AUC（0-t）分别为（2 547.35±156.56）和（4 481.35±479.21） h·mg·L-1。④ 经测定千金藤素在大鼠中Rb/p= 3.5±0.8，提示其在血细胞中含量高于血浆。⑤经蛋白结合率校正后，肺最低游离药物浓度（95.04 μg·L-1）高于文献报道的抗新型冠状病毒活性水平（EC50=60.67 μg·L-1）。结论  建立的LC-MS/MS方法可快速灵敏地定量大鼠血浆和肺组织中的千金藤素含量。iv给予盐酸千金藤素后药物的肺暴露量远远高于血浆及其他组织，为科学评估其体内药理活性提供了依据。
    • 综述
  • 综述
    肿瘤靶向性遮蔽抗体研究进展
    邹健平, 姚新欣, 温 淳, 朱 珊, 张世慧, 张晓晶
    2025, 39(1): 58. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2025.01.006
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    抗体药物作为肿瘤靶向治疗的重要手段之一，能够通过特异性结合肿瘤细胞表面抗原，精准杀伤肿瘤细胞，但因脱靶毒性等问题限制其在实体瘤治疗中的广泛应用。随着抗体工程技术的不断发展，新型肿瘤靶向性遮蔽抗体被开发，减少了抗体药物的脱靶不良反应。遮蔽抗体主要由抗体单元、遮蔽单元和连接子组成，具有在肿瘤组织中选择性激活等特点，目前已研发多种具有不同特点的遮蔽抗体技术。动物实验结果表明，遮蔽抗体均具有较好的药物安全性。本文对肿瘤靶向性遮蔽抗体的结构和特性、常见遮蔽抗体技术及其药物研发现状进行综述，以期为研发新型抗肿瘤靶向药物提供思路。
  • 综述
    提高抗菌肽抗酶解稳定性的结构修饰策略研究进展
    姜淑元, 张昌浩, 王陶然
    2025, 39(1): 69. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2025.01.007
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    随着抗生素耐药性问题日益严重，抗菌肽作为一种新型抗生素替代药物引起广泛关注，然而抗菌肽较低的抗酶解稳定性严重限制了其临床应用。为提高抗菌肽的抗酶解稳定性，目前已开发多种结构修饰策略。本文综述了其中3种修饰策略——引入非天然氨基酸、肽链环化和化学基团修饰的基本原理及应用实例，分析其优缺点和潜在的优化方向，同时对抗菌肽酶稳定性增强策略的发展趋势和潜在挑战进行展望，旨在为抗菌肽的进一步研究和开发提供有效策略。
    • 稿约
  • 稿约
    《中国药理学与毒理学杂志》稿约
    2025, 39(1): 79.
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