中国药理学与毒理学杂志

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2024, 38(9): 0.

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论著

人醛酮还原酶1A1参与致癌物马兜铃酸Ⅰ的代谢活化

高振娜, 尤馨悦, 刘维映, 吴佳颖, 奚晶, 曹易懿, 张小红, 张新宇, 栾洋

2024, 38(9): 641. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2024.09.001

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目的探究醛酮还原酶（AKR）对致癌物马兜铃酸Ⅰ（ AA-Ⅰ）的硝基还原酶活性及代谢活化反应。方法 ① AA-Ⅰ 0~5 μmol·L^-1处理人诱导肝实质细胞（hiHeps）和RT4细胞24 h，CCK-8法检测细胞活力，计算半数抑制浓度（IC₅₀），测量DNA加合物生成水平。② AKR抑制剂木犀草素（0，5，10和25 μmol·L^-1）+AA-Ⅰ0.2和1.0 μmol·L^-1分别处理hiHeps和RT4细胞24 h，液相色谱-串联质谱（LC-MS/MS）检测DNA加合物水平。③ AKR的小干扰RNA（siAKR） 80 nmol·L^-1孵育hiHeps细胞48 h后，加AA-Ⅰ 1.0 μmol·L^-1处理24 h，RT-qPCR检测AKR基因敲减效率，同时LC-MS/MS考察特定AKR基因敲低对DNA加合物水平的影响。④ 利用500 nmol·L^-1人源AKR重组蛋白AKR1A1和AA-Ⅰ在体外无氧条件下进行孵育，并检测AA-Ⅰ-DNA加合物生成。结果 ① AA-Ⅰ对hiHeps和RT4细胞的IC₅₀分别为1.90和0.42 μmol·L^-1。2个细胞系生成DNA加合物水平存在明显差异（P<0.05）。② 木犀草素≥5 μmol·L^-1能明显抑制2种细胞中AA-Ⅰ-DNA加合物的生成（P<0.05），且在hiHeps细胞中存在一定浓度依赖性（P<0.01，R=0.84）。③ 基因AKR1A1被敲减达80%时，抑制30%~40% AA-Ⅰ-DNA加合物的生成。④ 重组蛋白AKR1A1和AA-Ⅰ体外无氧条件下孵育检测到AA-Ⅰ-DNA加合物的生成，约为每1×107个核苷酸中1个加合物。结论 AKR1A1具有AA-Ⅰ硝基还原酶活性，可将AA-Ⅰ代谢活化并生成DNA加合物，为进一步阐明AA-Ⅰ的致癌机制提供参考。

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论著

雷公藤有效成分对人羧酸酯酶的抑制作用

梁佳鸿, 龚家敏, 杜佐

2024, 38(9): 652. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2024.09.002

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目的通过检测雷公藤有效成分（雷公藤红素、雷公藤甲素、雷公藤内酯酮、雷公藤内酯甲、雷公藤晋碱和雷公藤次碱）对人羧酸酯酶1（CES1）和CES2的抑制作用研究雷公藤药物-药物相互作用（HDI）机制。方法以2-（2-苯甲酰基-3-甲氧基苯基）苯并噻唑（BMBT）和荧光素二乙酸酯（FD）分别作为CES1和CES2的特异性底物，在体外构建人肝微粒体催化反应孵育体系，采用超高效液相色谱（UPLC）法分别检测雷公藤红素、雷公藤甲素、雷公藤内酯酮、雷公藤内酯甲、雷公藤晋碱和雷公藤次碱（100 μmol·L^-1）对CES1和CES2的抑制作用，包括抑制率以及半抑制浓度（IC₅₀）、抑制类型和抑制动力学常数（K_i）等动力学参数。通过体外-体内外推法（IVIVE）预测雷公藤有效成分与CES代谢药物之间的HDI，并通过分子对接研究其分子间相互作用。结果雷公藤的6个主要成分中，只有雷公藤红素100 μmol·L^-1对CES1和CES2均表现出强抑制作用，抑制率分别为97.45%（P<0.05）和 95.62%（P<0.05），IC₅₀分别为9.95和4.02 μmol·L^-1，抑制类型均为非竞争性抑制，K_i分别为5.10和10.55 μmol·L^-1。IVIVE结果表明，雷公藤红素可能在体内通过抑制CES1产生HDI。分子对接结果显示，雷公藤红素和CES通过氢键和疏水作用产生分子间相互作用。结论雷公藤红素对CES1和CES2具强烈抑制作用，可能在体内通过影响CES相关药物的代谢产生HDI。

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论著

辐照小鼠骨髓移植后造血和免疫系统重建的动态过程

廖晗婧, 罗扬淦, 卢姿含, 刘珍清, 郝逗逗, 黄镘静, 朱枝祥

2024, 38(9): 661. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2024.09.003

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目的研究小鼠骨髓移植后造血和免疫系统重建的动态过程，为优化造血干细胞移植治疗方案和药物研究提供支持。方法 60只CD45.2⁺雄性C57BL/6小鼠作为受体鼠，随机均分为正常对照组和移植组，移植组经致死剂量钴60射线全身照射后，经尾静脉输注移植CD45.1⁺雄性C57BL/6小鼠骨髓细胞，正常对照组尾静脉注射等体积PBS。移植后1，2，4，8和16周取2组受体鼠外周血、脾、淋巴结、胸腺和骨髓，外周血进行血常规检测，其他样本制备细胞悬液后利用自动细胞计数仪测定细胞总数，用荧光抗体染色，用流式细胞术分析髓系白细胞和红细胞祖细胞比例、巨核细胞及其祖细胞比例及造血干细胞比例。结果骨髓移植后4周，移植组小鼠外周血白细胞和红细胞数量恢复至正常对照组同等或更高水平（P<0.05）；血小板数量虽有明显恢复，但直至16周仍低于正常对照组（P<0.05）。骨髓移植后4周，移植组小鼠外周血、脾、淋巴结和骨髓中髓系白细胞和B细胞及骨髓中巨核细胞和红细胞祖细胞的比例恢复至正常对照组同等水平，且髓系白细胞和B细胞均由自供体的CD45.1⁺ 细胞占据主导地位。骨髓移植后8周，移植组受体小鼠外周血、脾、淋巴结、胸腺和骨髓中T细胞的比例恢复至正常对照组相同水平，并以CD45.1⁺ T细胞占据主导地位。结论骨髓移植后8周，受体小鼠的造血和免疫系统重建基本完成，但不同细胞的重建速度及同种细胞在不同部位的重建动态过程具有较大差异。

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论著

有机磷水解酶异源表达纯化及抗乙基对氧磷中毒能力初步评价

马铭, 翟亚楠 , 王顺业, 张中华, 李前, 高静

2024, 38(9): 672. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2024.09.004

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目的异源表达纯化有机磷水解酶（OPH），初步评价其动物体内抗乙基对氧磷中毒能力。方法构建OPH的大肠杆菌表达菌株，采用镍柱亲和色谱及凝胶过滤色谱进行纯化，对纯化产物进行蛋白质谱鉴定；以乙基对氧磷为底物测定酶活力及其动力学常数K_m，V_max，k_cat 和k_cat/K_m；12只SD大鼠随机分为OPH组和溶剂对照组，OPH组按1 mg·kg^-‍1剂量iv给予OPH溶液，对照组给予等体积生理盐水，给药后2组立刻sc给予2倍半数致死量（LD₅₀）乙基对氧磷（0.86 mg·kg^-1）染毒，观察大鼠状态，对中毒症状进行评分。对存活大鼠每隔24 h重复sc给予2倍LD₅₀乙基对氧磷，根据大鼠存活情况与中毒症状分别绘制生存曲线与症状评分图，评价OPH的抗有机磷中毒能力。结果成功构建了OPH的大肠杆菌表达菌株，经过两步纯化后由十二烷基硫酸钠-聚丙烯酰胺凝胶电泳表征得单一条带，OPH纯度较高，经蛋白质谱测定制备蛋白与目标蛋白序列一致；以乙基对氧磷为底物时，OPH的K_m=7.5×10^-5 mol·L^-1，V_max=2.2×10^-7 mol·L-1·s^-1，k_cat=158.4 s^-1，k_cat /K_m=2.1×10⁶ L·mol^-1·s^-1；对照组大鼠sc给予2倍LD₅₀乙基对氧磷后，出现严重中毒症状，15 min内全部死亡，实验组大鼠在首次染毒后均未出现中毒症状，连续染毒后中毒症状逐渐加重直至第4天全部死亡。结论成功制备高纯度OPH，且OPH在大鼠体内能有效对抗乙基对氧磷中毒。

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综述

抑郁障碍动物模型在抑郁障碍机制和抗抑郁治疗研究中的进展

贾靖仪, 张志博, 文睿婷, 曾令高, 王钟锐, 梁建辉

2024, 38(9): 681. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2024.09.005

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动物模型是研究抑郁障碍机制、筛选抗抑郁活性药物的有力工具，但目前尚无理想的模拟临床患者状态的模型。本文首先简述经典抑郁障碍动物模型的研究进展，而后综述与应激相关的动物模型，尤其是身体应激源和社交心理应激源诱导的模型，并介绍评估动物抑郁样行为的测试，讨论各模型优缺点和应用中的注意事项，最后针对抑郁障碍的高度异质性，阐述难治性抑郁障碍、躁郁症、围产期抑郁和经前心境恶劣障碍4种抑郁障碍亚型的动物模型研究进展。

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综述

靶向Wnt信号通路的小分子化合物抗骨肉瘤的作用机制研究进展

张雪, 刘嘉玲, 刘爽

2024, 38(9): 694. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2024.09.006

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骨肉瘤（OS）是儿童和青少年中最常见的原发性恶性骨肿瘤，目前的治疗方式主要包括免疫治疗、基因治疗、靶向治疗和化疗等，但预后效果较差，且易复发和转移。Wnt信号通路参与OS的发生、发展、转移和预后的整个过程，使其成为一个有吸引力的靶点。目前针对Wnt信号通路相关的小分子化合物的研究正逐渐深入并得到广泛关注，使用小分子化合物靶向Wnt信号通路成为一种较有前景的OS治疗策略。本文围绕Wnt信号通路重点介绍Wnt信号通路与OS的关系，对靶向Wnt信号上下游的小分子化合物及其分类和作用机制进行分析和总结。靶向Wnt信号通路、明确具体机制并充分了解Wnt信号的复杂性将有助于完善临床上OS治疗方案的制定，为围绕Wnt信号通路调控开发抗肿瘤药物提供借鉴及思路。

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综述

脂质纳米药物体内过程影响因素及药动学检测技术研究进展

董慧胜, 邢浩宇, 高千龙, 潘琪菲, 马茜, 李迎, 孙洁芳

2024, 38(9): 701. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2024.09.007

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过去30年，纳米药物递送系统（NDDS）成为与创新药物并驾齐驱且具有广泛应用前景的药物研发方向。然而，对NDDS体内过程基本认知的缺乏、有限的药动学相关研究手段及无法有效支持上游药物构建和下游药理毒理评价，成为了NDDS临床转化的技术瓶颈。脂质纳米药物（LND）具有良好生物相容性，是工业转化最为成功的NDDS。本文围绕LND理化性质（粒径、形状、表面电位）、LND进入体内后表面蛋白冠组成及免疫系统和病理状态等体内微环境对药物吸收、分布、释放的影响进行综述，总结LND体内过程调控机制，介绍基于先进的光谱和质谱技术对生物基质中LND的动态载体粒子/解聚分子比，动态游离/包裹态药物比进行时空分布的解析方法，最后对该研究领域目前存在的问题和未来发展方向进行概括，以期为NDDS体内过程解析研究提供参考。

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综述

高内涵筛选技术在有毒物质筛查及毒性评价中的应用

高鹏霞, 龚梦强, 李治, 马波, 陈爱兵, 徐华, 王莉莉, 谢剑炜

2024, 38(9): 710. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2024.09.008

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受环境、食品及药品中潜在污染因素等影响，人类不可避免地接触到有毒物质，使人体健康受到威胁，为有效筛查并预防此类物质的接触或摄入，极有必要发展体外测试技术用于有毒物质的检测及毒性评价。高内涵筛选（HCS）技术因其具高通量、自动化的优点被列为毒性测试及化合物风险评级的重要工具，并广泛应用于体外毒理学研究领域。本文描述了HCS的系统组成及其在毒性筛查和毒性评价方面的工作流程；重点举例阐释其在有毒物质检测和毒性评价研究中的应用，包括细胞毒性、肝毒性、肾毒性、基因毒性、神经毒性、心脏毒性及发育毒性等；此外阐述了机器学习在HCS中的应用和发展，探讨了监督式和无监督式机器学习策略用于高通量筛选及分析图像数据的优势；最后展望了毒性评价新模型和基因编辑新技术等在HCS毒性筛查评价中的应用前景。

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