中国药理学与毒理学杂志

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2021, 35(8): 0.

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新型冠状病毒肺炎治疗药物研发进展

王晓旭, 吴心怡, 梁浩, 崔诚, 刘东阳

2021, 35(8): 561-574. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2021.08.001

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自新型冠状病毒（SARS-CoV-2）疫情暴发以来，全球感染人数不断增加，医疗形势十分严峻，应急情况下创新药物研发和对已上市药物进行治疗新型冠状病毒肺炎（COVID-19）新适应证开发，成为寻找COVID-19特效治疗药物和最佳治疗方案的必由之路。目前已发现的血管紧张素转换酶2（ACE2）介导SARS-CoV-2入侵宿主细胞的机制以及基于SARS-CoV-2和宿主的潜在治疗靶点，主要包括RNA依赖的RNA聚合酶、3CL蛋白酶、类木瓜蛋白酶、Janus激酶、白细胞介素6和免疫调节器等。根据上述药理学作用机制，对已上市药物治疗COVID-19新适应证开发和创新药物的临床研发取得了很大进展，但尚未发现特效药物。我国一些传统中药可阻断SARS-CoV-2复制周期，调节机体免疫反应，在治疗COVID-19中发挥了很大作用。目前全球正在进行Ⅰ期临床研究的治疗COVID-19新药中生物药进展较快，占比达67%。目前我国治疗COVID-19药物的研发面临严峻的挑战，生物安全防护实验室数量较少，SARS-CoV-2感染机制及机体反应机制研究不够深入，非临床细胞和动物模型资源匮乏，专业的定量药理学研究平台和专业人才培养体系不完善，治疗COVID-19药物临床试验信息化与样本检测能力等亟待提升。我国如能借此提高应急情况下新药开发能力，将能更好地保障人民健康。

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论著

水通道4 基因敲除对吗啡诱导小鼠条件性位置偏爱及神经发生的影响

王志媛, 吴宁, 李锦

2021, 35(8): 575-581. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2021.08.002

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目的研究水通道4（AQP4）基因敲除对吗啡（Mor）诱导的小鼠条件性位置偏爱（CPP）及神经发生的影响。方法取野生型（WT）和AQP4 基因敲除型（KO）小鼠，分别连续8 d sc给予生理盐水（WT-Con 和KO-Con组）或Mor 10 mg·kg-1（WT-Mor 和KO-Mor 组），同时训练小鼠，建立小鼠CPP 模型。CPP表达测试后，ip给予5′-溴脱氧尿嘧啶（BrdU），24 h后采用免疫组化法检测小鼠海马齿状回的颗粒细胞层下区（SGZ）神经前体细胞增殖（BrdU+）；28 d后，采用BrdU/神经元特异性核抗原（NeuN）免疫荧光双染法检测神经前体细胞的存活（BrdU+）和向神经元的分化（BrdU+/NeuN+）。结果在CPP 模型上，小鼠伴药箱停留时间WT-Mor组和KO-Mor组分别显著高于WT-Con组和KO-Con组（P<0.05，P<0.01），KO-Mor 组显著低于WT-Mor组（P<0.05），WT-Con组与KO-Con组无显著差异。免疫组织化学染色实验结果显示，小鼠海马SGZ 区BrdU+细胞数WT-Mor组较WT-Con组减少了（28.3±21.3）%（P<0.05），而KO-Mor 组与KO-Con组间、WT-Con组与KO-Con组间和WT-Mor与KO-Mor组间均无显著性差异。免疫荧光双染结果显示，给予BrdU 28 d后，小鼠海马SGZ 区BrdU+细胞数WT-Mor 组显著低于WT-Con组（P<0.05），KO-Mor组与WT-Mor组间、KO-Con组与WT-Con 组间和KO-Mor 组与KO-Con 组间均无显著差异；而BrdU+细胞存活率KO-Mor 组〔（60.3±10.1）%〕较WT-Mor组〔（35.3±9.3）%〕显著升高（P<0.05），WT-Con 组与KO-Con组间、WT-Mor 组与WT-Con组间和KO-Mor 组与KO-Con 组间均无显著差异；BrdU+NeuN+细胞数WT-Mor组较WT-Con组显著降低（P<0.05），KO-Mor 组较WT-Mor组显著升高（P<0.05），WT-Con组与KO-Con组间和KO-Mor组与KO-Con组间均无显著差异；神经元分化率各组间均无显著性差异。结论 AQP4基因敲除可降低Mor诱导小鼠CPP效应的形成，并抵抗Mor慢性处理对海马神经发生的抑制，其机制与减轻Mor对神经前体细胞增殖、存活和向神经元分化的抑制有关。

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论著

延龄草总皂苷对D-半乳糖诱导的SD大鼠心肌线粒体自噬的影响

夏德尧, 张桃, 陈颖, 王刚, 杨丽君, 赵方毓, 覃晓莉, 陈显兵

2021, 35(8): 582-587. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2021.08.003

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目的探讨延龄草苷（TST）对D-半乳糖（D-gal）诱导的大鼠心肌组织保护作用及其对心肌线粒体自噬的影响。方法 50只雄性SD大鼠随机分为正常对照组、D-gal模型组（200 mg·kg-1，sc）和D-gal+TST 50，100和200 mg·kg-1组（ig给予TST，2 h后sc给予D-gal），连续给药7周。心脏取血检测血清肌酸激酶（CK）、肌酸激酶同工酶（CK-MB）、乳酸脱氢酶（LDH）、羟丁酸脱氢酶（HBD）和谷草转氨酶（GOT）水平；HE染色法观察大鼠心肌组织病理变化；免疫组织化学染色检测线粒体外膜结构域包含蛋白FUN141（FUNDC1）和线粒体BNIP3L膜蛋白（NIX）的定位和表达；Western印迹法检测自噬相关蛋白微管相关蛋白轻链LC3Ⅱ/Ⅰ比值（LC3Ⅱ/Ⅰ）、Beclin1、P62、PTEN 诱导假定激酶1（PINK1）、E3泛素-连接酶活性帕金森病蛋白2（Parkin）、FUNDC1和NIX蛋白表达水平。结果与正常对照组相比，D-gal模型组大鼠血清CK，CK-MB，LDH，HBD和GOT水平均显著升高（P<0.05，P<0.01）；HE染色结果显示，D-gal模型组大鼠心肌细胞明显萎缩并伴脂肪变性；免疫组化结果显示，FUNDC1和NIX蛋白表达降低（P<0.01）；Western印迹结果显示，LC3Ⅱ/Ⅰ比值、Beclin1、PINK1、Parkin、FUNDC1和NIX蛋白表达水平降低（P<0.05，P<0.01），P62表达升高（P<0.05）。与D-gal模型组相比，D-gal+TST 50，100和200 mg·kg-1组大鼠血清总心肌酶谱各项指标均显著下降（P<0.05，P<0.01），心肌损伤明显改善，LC3Ⅱ/Ⅰ比值、Beclin1、PINK1、Parkin、FUNDC1和NIX蛋白表达均显著升高（P<0.05，P<0.01），D-gal+TST 200 mg·kg-1组P62蛋白表达水平无显著性差异。结论 TST对D-gal诱导的大鼠心肌损伤具有保护作用，其机制可能与PINK1，Parkin，FUNDC1和NIX蛋白表达升高、激活线粒体自噬有关。

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论著

ADP核糖基化因子样6相互作用蛋白1（ARL6IP1）低表达对电离辐射所致小鼠小肠上皮细胞损伤的影响#br#

闫华, 邢源, 叶雨萌, 郝延辉, 喻超, 贾兆乾, 左红艳, 李杨

2021, 35(8): 588-594. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2021.08.004

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目的探讨ADP核糖基化因子样6相互作用蛋白1（ARL6IP1）对电离辐射后小肠上皮细胞损伤的影响。方法 ① 动物实验：C57BL/6N小鼠进行60Co源γ射线全腹部单次照射，剂量15 Gy，制备小鼠放射性肠损伤模型，Western印迹法测定正常对照组及照射后1，3，7和14 d小鼠空肠组织ARL6IP1蛋白表达。② 细胞实验：设计3条不同序列的Arl6ip1-小干扰RNA（siRNA）（Arl6ip1-siRNA-132，Arl6ip1-siRNA-249和Arl6ip1-siRNA-565），以慢病毒LV5（EF-1aF/GFP&Puro）为载体，构建Arl6ip1敲低的小肠上皮IEC-6细胞。用流式细胞术测定上述慢病毒转染细胞绿色荧光蛋白表达，计算转染效率。分别用CCK-8法和免疫荧光法测定细胞存活率和磷酸化组蛋白H2AX（γH2AX）表达水平。结果 ① 动物实验：与正常对照组相比，小鼠腹部照射15 Gy后1和3 d，空肠组织中ARL6IP1蛋白表达显著降低（P<0.05，P<0.01）；照射后7和14 d，ARL6IP1蛋白表达无显著差异。② 细胞实验：阴性对照siRNA组和Arl6ip1-siRNA-565组慢病毒的转染效率均>80%，Arl6ip1-siRNA-132和Arl6ip1-siRNA-249组慢病毒转染效率<80%。与阴性对照siRNA组相比，转染Arl6ip1-siRNA-565慢病毒的IEC-6细胞中ARL6IP1蛋白表达显著降低（P<0.05）。照射15 Gy后，与阴性对照siRNA细胞相比，Arl6ip1-siRNA-565转染后Arl6ip1敲低细胞存活率显著下降（P<0.01），γH2AX表达显著升高（P<0.01）。结论 ARL6IP1低表达可促进照射后细胞DNA损伤，抑制细胞存活，从而加重电离辐射所致小鼠小肠上皮细胞损伤。

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论著

桑色素对高尿酸血症模型小鼠肝肾功能及血糖和血脂水平的影响及其机制

周启蒙, 赵晓悦, 孔德文, 张森, 张雯, 宋俊科, 杜冠华

2021, 35(8): 595-601. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2021.08.005

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目的探讨桑色素对高尿酸血症模型小鼠肝肾功能及血糖和血脂水平的影响及可能机制。方法 ① 体外实验：利用双波长检测法检测桑色素对黄嘌呤氧化酶的抑制和（或）氧自由基清除作用。② 动物实验：雄性SPF级KM小鼠随机分为正常对照组、模型组、模型+桑色素25，83和250 mg·kg-1组、模型+阳性药别嘌呤醇25 mg·kg-1组和模型+阳性药苯溴马隆25 mg·kg-1组。适应性饲养结束起，每3~5 d记录1次小鼠体重。除正常对照组外，其余小鼠ip给予氧嗪酸钾300 mg·kg-1，连续7 d，制备高尿酸血症小鼠模型。眼球后静脉丛血清尿酸（UA）水平比正常对照组显著升高则为小鼠高尿酸血症模型建立成功。成模后继续ip给予氧嗪酸钾。模型小鼠按分组分别ig给予桑色素25，83和250 mg·kg-1和阳性药别嘌呤醇和苯溴马隆各25 mg·kg-1，连续给药14 d。末次给药后用生化分析仪检测UA、肌酐（CRE）、尿素氮（BUN）、白蛋白（ALB）、血糖（GLU）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、甘油三酯（TG）、总胆固醇（CHO）水平和谷丙转氨酶（GPT）、谷草转胺酶（GOT）和乳酸脱氢酶（LDH）活性。结果 ① 体外实验：桑色素可抑制黄嘌呤氧化酶活性，最高抑制率65%，IC50 3.72×10-4 mol·L-1；具有自由基清除作用，最高清除率26.7%，EC50 2.3×10-4 mol·L-1。② 动物实验：与正常对照组相比，模型组小鼠血清UA显著升高（P<0.01），其余肾功能指标肾指数、BUN和CRE均无显著变化；肝功能指标肝指数、GPT、GOT、LDH和ALB均无显著变化。与模型组相比，模型+桑色素250 mg·kg-1组血清UA，BUN，GPT和LDH水平均显著降低（P<0.01）；模型+别嘌呤醇25 mg·kg-1组血清UA水平显著降低(P<0.01），BUN水平显著升高（P<0.05）；模型+苯溴马隆25 mg·kg-1组血清UA水平显著降低（P<0.01），其他肝肾功能指标均无显著差异。模型+桑色素250 mg·kg-1组血清UA水平模型+苯溴马隆组相比无显著差异。结论桑色素可能通过抑制黄嘌呤氧化酶活性，降低氧嗪酸钾诱导的高尿酸血症模型小鼠血清UA水平，且具有一定的肝肾保护作用。

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论著

牛蒡子苷对三阴性乳腺癌MDA-MB-453细胞增殖和凋亡的影响及作用机制

李霖枫, 陈重华, 李天平

2021, 35(8): 602-608. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2021.08.006

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目的探究牛蒡子苷（ARC）对三阴性乳腺癌MDA-MB-453细胞的抑制作用及其作用机制。方法 ARC处理MDA-MB-453细胞后，采用CCK8法检测细胞存活，平板克隆实验观察单个细胞克隆形成率，流式细胞术检测细胞周期和凋亡率，荧光染色观察细胞内胱天蛋白酶3活性，Western印迹法检测细胞周期蛋白依赖激酶4（CDK4）、细胞周期蛋白D1、P27、CDK2和细胞周期蛋白E1的表达。结果与细胞对照组相比，药物处理24，48和72 h后，ARC 100，200，300，400和500 μmol·L-1组MDA-MB-453细胞存活率显著降低（P<0.01）；药物干预48 h后，ARC 50，100和200 μmol·L-1组MDA-MB-453细胞克隆形成率显著降低（P<0.01），ARC 100，200，300，400和500 μmol·L-1组G0/G1期细胞百分比显著增加（P<0.01），S期细胞百分比明显减少（P<0.01），细胞内胱天蛋白酶3活性和早期凋亡率无显著性变化。Western印迹法结果显示，MDA-MB-453细胞经ARC 100，300和500 μmol·L-1干预48 h后，CDK4和细胞周期蛋白D1表达升高（P<0.05），P27蛋白表达降低（P<0.05），CDK2和细胞周期蛋白E1表达无显著性变化。结论 ARC对三阴性乳腺癌MDA-MB-453细胞体外增殖能力具有抑制作用，可引起MDA-MB-453细胞G0/G1期阻滞，其机制可能与降低CDK4和细胞周期蛋白D1表达及升高P27表达有关。

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综述

风险评估行为：焦虑相关动物模型的重要评价指标

郑天歌, 张青杰, 贾靖仪, 梁建辉

2021, 35(8): 609-616. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2021.08.007

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风险评估（RA）是动物针对潜在威胁性刺激演化形成的一种适应性机制，能够帮助动物定位刺激来源、获得刺激相关特征并对潜在危险做出最佳的防御反应。RA过程失调和损害所致的个体表现与焦虑障碍的临床症状相似，并可能与其发病存在直接联系。抗焦虑药物能够显著降低动物模型中RA行为发生的频率，进一步揭示了RA行为与焦虑之间的关系。然而，作为一种可量化的行为学指标，RA虽比传统测量项目对抗焦虑药物检测更灵敏，却很少被采用。本文简要总结了RA行为的功能、神经生物学机制、药理学特征及其在焦虑动物行为学模型中的应用，以期为相关领域的研究提供理论依据。

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综述

治疗创伤后应激障碍的潜在靶点研究进度

谢冠博, 韩笑, 吴宁, 李锦

2021, 35(8): 617-623. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2021.08.008

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创伤后应激障碍（PTSD）是指个体因受到威胁性、灾难性创伤事件的刺激后延迟出现并长期持续的精神障碍，目前对于该疾病尚缺乏针对性强、有效率高的治疗药物。PTSD与抑郁、焦虑、药物成瘾等其他精神类疾病共患病率达50%，给患病个体和社会带来了严重的影响。目前临床上使用的抗PTSD药物均为五羟色胺重摄取抑制剂，存在治疗效率不高、起效延迟等问题。寻找新的药物治疗靶点和治疗策略是开发PTSD针对性治疗药物的核心。基于此，本文综述了与PTSD发生发展相关的神经生物学因素，包括：相关神经递质、内源性大麻素系统、下丘脑-垂体-肾上腺轴和脑源性神经营养因子等，以期为寻找治疗PTSD的新靶点和研发新药物提供新思路。

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综述

细胞治疗产品非临床活体示踪方法研究进展

王舒哲, 许波华, 王雁, 黄芳华, 邱云良

2021, 35(8): 624-631. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2021.08.009

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细胞治疗作为肿瘤学研究和临床实践中的新型疗法，通过修复受损组织或替换身体缺陷细胞，在多种疾病治疗中发挥着越来越重要的作用。但对细胞治疗产品治疗疾病的机制和细胞移植后的宿主体内的分布和迁移情况并不非常清楚。细胞治疗产品的组织分布和存续时间是影响其有效性和安全性的重要因素，需进行动态观察。目前可选择的示踪技术包括影像学、聚合酶链反应（PCR）和免疫组织化学等技术。PCR技术和免疫组织化学技术的缺点是需要在细胞移植后处死动物，取出相应组织进行检测，存在一定的局限性。随着影像学技术的发展，正电子发射计算机断层成像、单光子发射计算机断层成像、磁共振成像和光学成像等手段为细胞移植后无创和实时评估移植细胞的分布、迁移和归巢提供了新选择。近年来，已有大量关于细胞非临床无创性示踪方法的研究。本综述主要对细胞非临床活体示踪方法的研究进展进行综述，从而为细胞治疗产品的组织分布、迁移和归巢研究提供参考。

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综述

氧化锌纳米粒子的神经毒性研究进展

裴星瑶, 李道稳, 汤树生

2021, 35(8): 632-640. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2021.08.010

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氧化锌纳米粒子（ZnO NP）作为一种重要的纳米材料广泛应用于各个领域，人类和动物易于通过皮肤、呼吸道、消化道等途径接触。ZnO NP可以纳米颗粒原型或代谢转化后的离子形式到达大脑，造成脑内Zn失衡，引起神经毒性。但目前ZnO NP的神经毒性作用机制并未得到全面认知。中枢神经系统中ZnO NP通过血脑屏障途径、感觉神经易位途径以及微生物-肠道-大脑轴途径介导Zn在中枢神经系统的聚积。ZnO NP能够通过神经毒性诱导神经行为障碍和脑组织损伤，本文对ZnO NP引发的神经信号传导障碍、线粒体氧化应激、神经炎症和细胞凋亡等神经毒性作用机制进行综述，为该纳米粒子的合理应用和风险评估提供依据。

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