中国药理学与毒理学杂志

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    2021, 35(2): 1-2.
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    人类肠道菌群中抗生素耐药基因的研究进展
    李海北， 杨沂嫡， 李君文， 金 敏
    2021, 35(2): 81-89. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2021.02.001
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    抗生素耐药性在细菌病原体中不断出现并蔓延，其遗传物质基础抗生素耐药基因（ARG）可通过基因突变或水平基因转移等方式获得，并赋予宿主对抗生素的耐药性，从而严重威胁人类的健康。人类肠道菌群作为ARG产生和传播的重要场所越来越受到重视。人类肠道菌群含众多种类的ARG，可通过水平基因转移等方式实现ARG的传播。影响肠道菌群中ARG产生和传播的因素包括抗生素、非抗生素类药物、母婴传播、食物和饮水等。肠道菌群中ARG的检测方法有抗生素耐药菌株的分离培养、定量PCR、微阵列分析、宏基因组测序、功能性宏基因组和单细胞全基因组等技术。本文对上述研究进展予以综述，以期促进对肠道ARG的认知，并为其研究提供新思路。
    • 中药毒理学前沿
  • 中药毒理学前沿
    中药安全性认识和中药新药研发的风险管理策略
    安 娜， 吕佳康， 韩 玲
    2021, 35(2): 90-95. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2021.02.002
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    一直以来中药安全性是监管的热点和难点问题。为了提升对中药安全性的全面认识，本文从立足于临床应用的角度，对毒药和毒性的起源、沿革以及安全性认识等方面进行梳理和总结，分析中药安全性风险管理存在的关键技术问题，如基础研究薄弱、安全性风险防控措施研究不足、安全性研究成果对临床应用的指导性有限等，并提出探索建立中药安全性风险管理流程、充分挖掘利用有毒中药的疗效特点及加强对已知中药安全性风险的警示等有针对性的风险管理建议，以期为促进中药安全性风险管理提供借鉴。
    • 论著
  • 论著
    电子转移黄素蛋白A对肝癌细胞SMMC-7721恶性生长的影响
    刘根玉， 赵 敏， 郭 璐， 张纪岩
    2021, 35(2): 96-101. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2021.02.003
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    目的  探讨线粒体β氧化关键蛋白电子转移黄素蛋白A（ETFA）对肝癌细胞SMMC-7721恶性生长的影响及潜在的调控机制。方法  将携带对照短发夹RNA（shRNA）或人ETFA shRNA 1#和2#的pGPU6/Hygro载体转染SMMC-7721细胞，分别为对照组、ETFA-1#组和ETFA-2#组。通过潮霉素筛选得到稳定敲低ETFA的SMMC-7721细胞克隆，并用Western印迹法检测细胞中ETFA蛋白水平，对稳定敲低细胞进一步鉴定。将筛选得到的稳定细胞用于以下实验。将细胞与0.3%琼脂混匀，均匀铺于6孔板（每孔
    1×103细胞），第10天观察集落形成并计数。每只裸小鼠皮下注射2×106细胞进行皮下成瘤实验，于第14天开始每2 d测量1次瘤体体积，第28天测瘤重。将细胞接种于6孔板，用尼罗红染色法于激光共聚焦显微镜下观察细胞中脂质堆积。将细胞固定后，使用扫描电镜观察细胞超微结构的变化。 结果  Western印迹法结果显示，ETFA-1#和ETFA-2#组SMMC-7721细胞ETFA的表达水平明显低于对照组，表明稳定敲低ETFA的SMMC-7721细胞构建成功。集落形成实验结果显示，在细胞接种第10天，对照组细胞平均克隆数为99±7，ETFA-1#组为55±5（P<0.01），ETFA-2#组为24±12（P<0.01）。皮下成瘤实验结果显示，在裸小鼠皮下接种细胞28 d后，对照组瘤块平均体积（mm3）为1220±474，ETFA-1#组为671±246（P<0.01），ETFA-2#组为534±217（P<0.01）；对照组瘤块平均质量（g）为0.65±0.21，ETFA-1#组为0.39±0.13（P<0.01），ETFA-2#组为0.40±0.15（P<0.01）。尼罗红染色结果显示，敲低ETFA的SMMC-7721细胞中可见大量红色斑点，而对照组未见此现象。在透射电镜下，敲低ETFA的SMMC-7721细胞中可见数量较多、体积较大的脂滴，而对照组未见明显脂滴。结论  敲低ETFA可抑制SMMC-7721细胞体外非锚定生长能力和体内成瘤能力，其机制可能与脂质代谢障碍有关。
  • 论著
    兔血浆中纳曲酮LC-MS/MS分析方法的建立及其在纳曲酮-3-O-辛酸酯药动学研究中的应用
    王 陈， 石 童， 陈学军， 张瑞华， 李丽琴
    2021, 35(2): 102-108. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2021.02.004
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    目的  建立快速灵敏的液相色谱-串联质谱法，研究纳曲酮-3-O-辛酸酯在兔体内的药动学。方法 纳曲酮辛酸酯进入体内后可快速水解为纳曲酮，因此纳曲酮-3-O-辛酸酯在兔体内的药动学参数可基于纳曲酮的血浆样品浓度检测而获得。血浆样品预处理采用甲基叔丁基醚液液萃取方法，以纳洛酮为内标。采用Agilent Zorbax SB-C18（100 mm×2.1 mm，3.5 μm）型色谱柱，以甲醇/0.1%甲酸水溶液（50∶50，V/V）作为流动相，流速0.2 mL·min-1；正离子多反应监测模式：纳曲酮（m/z 342.2→324.1），内标纳洛酮（m/z 328.1→310.2）；选用12只新西兰大耳白兔，分别im给予等摩尔剂量的纳曲酮和纳曲酮-3-O-辛酸酯，于给药前及给药后不同时间点取血，所得的血药浓度数据采用非房室模型计算主要药动学参数。结果  血浆内源性物质均不干扰样品峰，建立的LC-MS/MS体内分析测定方法的绝对回收率>76％，线性范围为0.5~100 μg·L-1（r    2>0.999）。兔im给予纳曲酮1.0 mg·kg-1后纳曲酮的主要药动学参数为：Tmax为（6.7±2.6） min，Cmax为（681±153） μg·L-1，T1/2为（40.0±7.5） min，AUC0-t为（25 850±4642） μg·min·L-1，MRTtn为（43.7±6.1） min。兔im给予等摩尔剂量的纳曲酮辛酸酯1.2 mg·kg-1后，纳曲酮的主要药动学参数为：Tmax为（240.0±120.0） min，Cmax为（61.3±10.6） μg·L-1，T1/2为（295.7±133.0） min，AUC0-t为（30 650±6775） μg·min·L-1，MRTtn为（406.1±5.0） min。结论  本研究建立的LC-MS/MS方法灵敏度高，适用于纳曲酮-3-O-辛酸酯的药动学研究。与im等摩尔剂量的纳曲酮相比，纳曲酮-3-O-辛酸酯的达峰时间和半衰期显著延长，达峰浓度显著降低。
  • 论著
    VX染毒小鼠乙酰胆碱酯酶活性和含量与作用时间的相互关系
    黄静宜， 章子男， 李 尧， 邢欢纯， 王 琦， 王永安， 杨 军
    2021, 35(2): 109-115. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2021.02.005
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    目的  评价不同剂量VX对小鼠脑和外周血乙酰胆碱酯酶（AChE）的活性和含量随时间变化的影响。方法  小鼠sc给予VX 5，10和16 μg·kg-1，分别于10 min，1 h，4 h，24 h，48 h和72 h记录体重和脑重，计算脑系数；Ellman法测定AChE活性；ELISA测定AChE含量；并计算被VX抑制的AChE含量和VX消耗量。结果  在染毒后72 h内，各组小鼠体重、脑重和脑系数均未见明显变化。与同剂量下染毒10 min相比，VX 5，10和16 μg·kg-1组外周血AChE活性抑制率在各时间点均明显下降（P<0.05，P<0.01）。与同剂量染毒10 min比较，VX 16 μg·kg-1组脑AChE活性抑制率在4~72 h显著下降（P<0.01）；10 μg·kg-1组在48和72 h显著下降（P<0.01）； 5 μg·kg-1组在24 h显著上升（P<0.01），而在其他时间点无明显变化。各剂量组脑和外周血中VX的消耗量均在48 h达到最低，在72 h略有回升。VX 16 μg·kg-1组VX消耗量仅占染毒剂量的28%。结论  在染毒后48 h内大部分毒剂残留在体内，72 h后可能再次引起中枢AChE抑制。因此，对于神经性毒剂VX中毒的救治，建议急性中毒症状控制后，在染毒48 h内再次给予抗毒药物。
  • 论著
    纳米二氧化硅暴露对金属硫蛋白和人血清白蛋白二级结构的影响
    李可欣， 罗幸玲， 张凌燕， 黄沛力
    2021, 35(2): 116-122. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2021.02.006
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    目的  研究纳米二氧化硅（NPSiO2）对金属硫蛋白（MT）和人血清白蛋白（HSA）二级结构的影响，为深入探讨NPSiO2的生物安全性提供基础数据。方法 将3个浓度0.05，0.5和5 g·L-1和3种粒径20，60和100 nm的NPSiO2（NPSiO2-20 nm，NPSiO2-60 nm和NPSiO2-100 nm）分别与MT 0.2 g·L-1和HSA 0.25 g·L-1按体积比1∶1混合，于25℃ 反应30 min后，使用圆二色谱仪检测MT和HSA的圆二色光谱改变，用Spectra Manager Version2软件分析MT和HSA中4种二级结构（α-螺旋、β-折叠、β-转角和无规卷曲）含量的变化。结果  3种粒径的NPSiO2均可使MT的β-折叠在4种二级结构中所占比例减少、β-转角所占比例增加，其中NPSiO2-60 nm 0.05 g·L-1对β-折叠影响较为明显，β-折叠在4种二级结构中所占的比例由53.30%减少到43.70%。NPSiO2-20 nm 0.05 g·L-1使HSA的α-螺旋在4种二级结构中所占比例增加、β-折叠所占比例减少。3种粒径的NPSiO2 0.5和5 g·L-1使HSA中α-螺旋和无规卷曲在4种二级结构中所占比例减少、β-折叠所占比例增加；其中5 g·L-1时使HSA中β-转角的出现受粒径的影响，粒径越大，出现的β-转角越多，NPSiO2-20 nm，NPSiO2-60 nm和NPSiO2-100 nm使 β-转角在4种二级结构中所占的比例由0.00%分别增加到1.60%，3.70%和8.20%。 结论  NPSiO2可使MT和HSA二级结构发生改变，且由于使HSA中出现了天然结构中不存在的β-转角结构，其对HSA二级结构的影响强于对MT二级结构的影响。
    • 实验方法
  • 实验方法
    大鼠和小鼠术后疲劳综合征模型的建立与评价
    张雯雯， 尹雪蕾， 王洛萱， 李劲草， 李 硕， 张 杨， 李 迎， 张有志， 王恒林， 薛 瑞
    2021, 35(2): 123-131. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2021.02.007
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    目的  以SD大鼠和C57BL/6J小鼠为实验对象，建立术后疲劳综合征（POFS）模型。方法  手术切除SD大鼠或C57BL/6J小鼠70%的肝，制备POFS动物模型。于术后不同时间观察动物的一般状态，采用自发活动、抓力、跑台运动和负重游泳实验以及生理信号遥测技术对模型动物的活动性、肌肉力量、运动耐力和睡眠结构进行综合评价，以确定敏感种属和检测指标；在小鼠POFS模型中，评价经典的抗疲劳药物咖啡因（3 mg·kg-1，ip）对小鼠活动性和跑台行为的影响，并采用试剂盒检测小鼠血糖、肌糖原和肝糖原含量的变化。结果  大鼠POFS模型中，与正常对照组相比，模型组大鼠术后当天眯眼评分显著增加（P<0.01），术后第1，3，5和7 天体重显著降低（P<0.05，P<0.01），术后第1 天活动性显著降低（P<0.01），术后第1~3天抓力及术后第3和4 天负重游泳力竭时间无显著差异；睡眠分析结果表明，POFS大鼠术后睡眠紊乱，表现为手术当天及术后第1 天大鼠活动清醒时间百分比显著减少（P<0.01，P<0.05）、慢波睡眠时间百分比显著增加（P<0.01,P<0.05）。小鼠POFS模型中，与正常对照组相比，模型组小鼠手术当天和术后第1天眯眼评分显著增加（P<0.01，P<0.05），术后第1，3，5和7天体重显著降低（P<0.05，P<0.01），术后第1和3天活动性显著下降（P<0.01），术后第1，3和5 天抓力显著降低（P<0.01），术后第3和5天跑台运动距离显著减少（P<0.01），术后第4，6和8 天负重游泳力竭时间无显著差异。与小鼠POFS模型组相比，模型+咖啡因组小鼠术后第1和3 天活动性（P<0.01，P<0.05）和术后第3天跑台运动距离显著增加（P<0.01），肝糖原和肌糖原含量显著增加（P<0.05）。结论  采用70%肝切除术可成功构建大鼠和小鼠POFS模型，模型稳定可靠，具有良好的可重复性。小鼠POFS模型维持时间长，且可采用活动性、运动耐力和肌肉力量为客观指标进行综合评价，且对经典的抗疲劳药物咖啡因敏感，可作为POFS病理生理机制研究和新药评价的合适动物模型。
    • 综述
  • 综述
    非阿片类药物改善阿片类药物致呼吸抑制研究进展
    樊永正， 雍 政， 苏瑞斌
    2021, 35(2): 132-138. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2021.02.008
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    阿片类药物通过作用于阿片受体，激活与受体偶联的 G 蛋白和（或）β-抑制蛋白等信号通路而发挥镇痛和麻醉等效应，但同时阿片类药物致呼吸抑制（OIRD）则是临床常见的严重问题。目前通常采用阿片受体拮抗剂纳洛酮等改善OIRD，但纳洛酮可能会拮抗阿片类药物的镇痛作用，甚至带来许多不可预知的不良反应。近年来，使用非阿片类药物直接和（或）间接调节呼吸中枢，在改善OIRD的同时不影响阿片类药物的镇痛已成为一种新的研究思路。本文围绕近年来研究报道较多的α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-恶唑丙酸受体调节剂、5-羟色胺受体激动剂、磷酸二酯酶4抑制剂、胶质细胞抑制剂、烟碱乙酰胆碱受体激动剂和钾离子通道阻滞剂等非阿片类药物展开综述。
  • 综述
    自噬在药物性肝损伤中的作用研究进展
    张 净， 刘 俏， 尹圆圆， 刘密凤， 郭家彬
    2021, 35(2): 139-145. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2021.02.009
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    药物性肝损伤（DILI）是临床上最为常见的一类药源性病变，可导致急性肝衰竭，严重时可造成肝硬化、肝癌甚至死亡。近年来，DILI的发生率呈逐年增加的趋势，成为药物研发失败和已上市药物被撤市的重要原因。自噬是细胞内蛋白质和受损细胞器进行清除的过程，对细胞稳态、质量与数量乃至存活与死亡等调控有着十分重要的意义。越来越多研究表明，自噬在DILI的发生发展过程中发挥重要作用，其机制涉及氧化应激、内质网应激、线粒体功能、炎症反应和细胞凋亡信号通路等。本文重点综述自噬在DILI中的作用及其机制，并讨论自噬干预在预防和治疗DILI中的重要意义和应用价值。
  • 综述
    神经性毒剂诺维乔克类（Novichoks）化合物研究进展
    赛 燕， 程 晋， 肖静淞， 叶 枫， 但国蓉， 赵远鹏， 唐 禾， 邹仲敏
    2021, 35(2): 146-153. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2021.02.010
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    诺维乔克类（Novichoks）化合物是G类和V类神经性毒剂的衍生物，被称为第三代神经性毒剂，具有不易侦检和不易治疗的特点。根据目前已有的数据显示，该类化合物作为新一代的神经性毒剂，与G类和V类神经性毒剂在结构上有一定的相似性，均含有P=O双键，但其结构比G类和V类神经性毒剂的结构更为复杂。复杂的结构和效应关系决定了它们更易与乙酰胆碱酯酶发生作用，形成的中毒酶更易老化，因此其毒性更大。Novichoks化合物中毒后除表现出胆碱能神经系统功能紊乱的症状，还可能伴有难治性的迟发性神经毒性症状，目前尚无针对Novichoks化合物的特效抗毒药物。但这类化合物最近在英国的使用暗示了它们对人类的巨大危险性，关于Novichoks化合物的特效抗毒药物的研究势在必行。因此，本文对其结构、理化性质、中毒机制、临床表现和可能的防治方法等进行了综述，希望能增进人们对于Novichoks化合物的了解，促使开发针对这类化合物的新型抗毒特效药物以及侦检、防护和洗消的策略。
  • 综述
    具有肾上腺发育毒性的外源化学物及其机制研究进展
    夏 璇， 陈雅文， 汪 晖
    2021, 35(2): 154-160. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2021.02.011
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    妊娠期外源化学物暴露可引起子代肾上腺发育毒性，表现为形态及功能发育不良。具有肾上腺发育毒性的外源化学物主要包括环境毒物、药品和食品等，其毒性作用机制可能与外源化学物介导的表观遗传异常修饰、细胞自噬和内质网应激、代谢活化损伤等直接作用及糖皮质激素介导的间接效应有关。胎儿时期，外源化学物所致的肾上腺发育编程改变对子代健康具有重要影响，表现为成年后肾上腺局部低基础活性、高应激敏感性变化和“糖皮质激素-胰岛素样生长因子1轴”介导的肾上腺功能代偿性改变，进一步导致子代成年后多种慢性疾病易感。本文综述具有肾上腺发育毒性的外源性化学物种类及其毒性作用机制研究进展，阐述其远期危害，有利于建立肾上腺发育毒性评价系统。