中国药理学与毒理学杂志

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    2020, 34(8): 0-0.
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    • 中药毒理学前沿——生殖发育毒性
  • 中药毒理学前沿——生殖发育毒性
    论述中药生殖毒性研究及评价的必要性
    孙祖越， 周 莉， 韩 玲
    2020, 34(8): 561-567. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2020.08.001
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    神农尝百草开启了中药毒理学研究，《山海经》最早记载了我国中药的生殖毒性。我们祖先非常重视中药的生殖毒性，一次又一次地更新《妊娠用药禁忌歌》的内容，为中医药发展做出了不朽的贡献！现代生物医学技术的运用，从整体、器官、组织、细胞和分子水平上，揭示了更多的中药存在生殖毒性。2020年2月18日，人用药品注册技术要求国际协调会正式颁布的《人用药品生殖与发育毒性检测S5（R3）》，对我国中药生殖毒性的研究是一个促进，也带来了新一轮的挑战。利用传统中药的配伍减毒和炮制减毒，借助现代医学及生物学技术的评价，重视并加强生殖毒性研究的力度，减少临床上生殖毒性的发生，这也许才是一条适合中药生殖毒性研究和评价且行之有效的正道。
  • 中药毒理学前沿——生殖发育毒性
    儿科用中药发育毒理学研究及评价进展
    周 莉， 郭 隽， 孙祖越
    2020, 34(8): 568-574. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2020.08.002
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    自古医家便有重视小儿用药的“不药之药”、“谨慎用药”等合理用药和安全用药的原则，结合幼龄动物毒理学试验（Juvenile animal study）等现代医学模式对中药开展深入研究，有助于了解儿科用中药发育毒理学特点。在开展儿科用中药安全性评价时，需要设定更为全面的发育毒理学评价指标，结合儿童发育特性、中药特色以及现代医学法规，关注临床相关指标，开展儿科用中药毒动学研究。同时还需要考虑儿童生理基础和药物代谢特点以及不同发育阶段影响药动学等因素。国家立法和监管是完善真正属于中药安全性评价科学体系的重要保障；呼吁中西医结合联动研发，调动药物研发和安全性评价人员的积极性，促使儿科用中药的非临床安全性评价工作步入正轨，以推动儿科用药研发的发展。
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    血管紧张素转换酶2在新型冠状病毒肺炎（COVID-19）发病机制及治疗中的作用研究进展
    杨 吕， 何 庆
    2020, 34(8): 575-583. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2020.08.003
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    新型冠状病毒（SARS-CoV-2）感染导致严重的急性呼吸系统病变，其临床表现和肺部病理特征与急性肺损伤和急性呼吸窘迫综合征相似。已有研究表明，血管紧张素转换酶2（ACE2）为SARS冠状病毒（SARS-CoV）的功能受体。最近发现，SARS-CoV-2也可通过与细胞表面ACE2结合感染细胞，导致细胞病变和组织免疫损伤。人ACE2虽然是人ACE的同源物，但作为一种新型的金属羧肽酶，很多特性与ACE不同。ACE2在肾素-血管紧张素系统中具有独特的作用，参与维持肺的正常功能。ACE2是新型冠状病毒肺炎（COVID-19）病理途径中的关键因子，在COVID-19的临床治疗和药物研制中具有重要意义。
    • 论著
  • 论著
    白藜芦醇通过调控自噬减轻乳大鼠心肌细胞低氧复氧损伤
    张金芳， 刘梦思， 孙秀玉， 刘立亚， 李志勇， 黄秀兰
    2020, 34(8): 584-590. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2020.08.004
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    目的  探讨白藜芦醇（Res）对低氧复氧（H/R）损伤心肌细胞的保护作用。方法  采用三气培养箱法制备乳大鼠心肌细胞H/R损伤模型（H12 h/R12 h）。乳大鼠心肌细胞分为5组：细胞对照组、H/R模型组、模型+Res 5 和20 μmol·L-1组（Res预处理细胞12 h，然后H12 h/R12 h）和模型+Res 20 μmol·L-1+氯喹（CQ） 10 μmol·L-1组（Res预处理细胞12 h，然后含CQ 的培养基H12 h/R12 h）；CCK-8法检测心肌细胞存活率，比色法测定心肌细胞乳酸脱氢酶（LDH）漏出率，Annexin Ⅴ/PI双染法检测细胞凋亡，免疫荧光法检测心肌细胞内微管相关蛋白1轻链3（LC3）阳性细胞率，Western印迹法检测心肌细胞Beclin 1，LC3Ⅱ和P62蛋白表达水平。结果  与细胞对照组比较，H/R组心肌细胞存活率下降（P<0.01），细胞凋亡率和LDH漏出率上升（P<0.01），LC3阳性细胞率和Beclin 1表达水平无明显变化，LC3Ⅱ和P62表达水平下降（P<0.05）。与H/R组比较，Res 5和20 μmol·L-1可升高心肌细胞存活率（P<0.05），降低凋亡率和LDH漏出率（P<0.01），LC3阳性细胞率增高（P<0.05），Beclin 1，LC3Ⅱ和P62蛋白表达水平增加（P<0.05）。与模型+Res 20 μmol·L-1组比较，加用CQ组心肌细胞存活率下降（P<0.05），凋亡率升高（P<0.05），LDH漏出率增高（P<0.01），Beclin 1，LC3Ⅱ和P62蛋白水平和LC3阳性细胞率无明显变化。结论  Res对H/R损伤心肌细胞具有保护作用，其机制可能与活化自噬有关。
  • 论著
    孕康口服液对环磷酰胺诱导大鼠卵巢早衰的改善作用及其机制
    夏 伟,刘学武， 王小青， 姜德建， 李欣荣
    2020, 34(8): 591-596. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2020.08.005
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    目的  观察孕康口服液（YKos）对环磷酰胺（CTX）诱导卵巢早衰模型大鼠的保护作用及其机制。方法  108只雌性SD大鼠随机分为正常对照组（单次ip给予CTX 100 mg·kg-1，ig蒸馏水28 d）、CTX模型组（单次ip给予CTX 100 mg·kg-1，ig蒸馏水28 d）、阳性对照组（单次ip给予CTX 100 mg·kg-1，ig给予黄体酮软胶囊18 mg·kg-1 28 d）及YKos 2.5，5.0和10.0 mL·kg-1组（单次ip给予CTX 100 mg·kg-1，ig给予YKos 2.5，5.0和10.0 mL·kg-1 28 d），每组18只。末次给药后，各组随机取8只大鼠，取卵巢和子宫并称重，计算卵巢和子宫系数；HE染色观察卵巢和子宫组织病理改变；ELISA法检测血清雌二醇（E2）和促卵泡激素（FSH）水平；Western印迹法检测卵巢组织促性腺激素释放激素受体（GnRHR）和促卵泡激素受体（FSHR）蛋白表达水平。各组剩余雌性大鼠与雄性大鼠1∶1交配，并观察14 d。实验结束后，记录剩余雌性大鼠黄体数、着床数、活胎数、死胎数和吸收胎数，计算活胎率、死胎率和吸收胎率。结果  与正常对照组比较，CTX模型组大鼠卵巢萎缩，卵泡闭锁，子宫膜变薄。与CTX模型组比较，YKos 5.0和10.0 mL·kg-1组大鼠血清E2水平显著升高（P<0.05，P<0.01），FSH含量显著降低（P<0.01），卵巢和子宫系数显著增加（P<0.05），卵巢和子宫组织病理改变明显改善，卵巢中GnRHR和FSHR蛋白表达显著增加；YKos 2.5， 5.0和10.0 mL·kg-1组黄体数、着床数和活胎率显著增加（P<0.01），死胎率和吸收胎率显著减少（P<0.05，P<0.01）。结论  YKos可有效修复CTX诱导的大鼠生殖系统损伤，恢复卵巢功能，其作用机制可能与调节GnRHR-FSHR信号通路有关。
  • 论著
    吉西他滨和髓细胞白血病基因1小干扰RNA纳米药物的制备和表征
    王艳冰， 程佳禾， 高锋华， 蒋兴伟， 窦向梅， 于 群
    2020, 34(8): 597-604. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2020.08.006
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    目的  研究利用生物相容性的磷脂-阳离子聚合物（LENP）混合型纳米载体共同递送吉西他滨（Gem）和髓细胞白血病基因1（MCL-1）小干扰RNA（siRNA）（siMCL-1），制备治疗胰腺癌的纳米药物LENP-Gem-siMCL-1。方法  用复乳法合成LENP-Gem-siMCL-1核心，Gem包裹在亲水性核心，表面正电荷通过静电吸附siRNA；核心外面的磷脂层通过超声薄膜法进行自组装。纳米粒度及Zeta电位分析仪测量纳米颗粒的粒径分布和表面电位；透射电镜观察纳米颗粒的内部结构；高效液相色谱测量纳米载体对Gem的包封率；激光共聚焦显微镜观察胰腺癌细胞PANC-1对LENP-羧基荧光素（FAM）-siMCL-1的摄取，Western印迹法检测PANC-1细胞中MCL-1蛋白表达水平。以LENP-Gem-siMCL-1（Gem终浓度为32 μmol·L-1）与胰腺癌PANC-1和BxPC-3细胞培养48 h，MTT法测定细胞存活率。结果  制备的纳米药物LENP-Gem-siMCL-1为结构和大小分布均匀的球形粒子，具有典型的核壳结构，粒径约200 nm，表面电位为-22.6 mV。Gem的包封率达到24.6 %。siMCL-1可以被LENP有效输送至PANC-1细胞。与LENP对照组相比，LENP包裹的siMCL-1在PANC-1细胞中将MCL-1蛋白表达显著降低至57.7%；与生理盐水对照组相比，裸siMCL-1组未发现明显下调。LENP-Gem-siMCL-1对PANC-1和BxPC-3细胞存活均具有明显的抑制作用，LENP-Gem-siMCL-1组和LENP-Gem-siControl组PANC-1细胞存活率分别为42.7%和58.9%（P<0.01），BxPC-3细胞存活率分别为34.0%和86.5%（P<0.01）。结论  磷脂-聚合物混合型纳米载体LENP可同时递送Gem和siMCL-1。LENP-Gem-siMCL-1体外明显抑制胰腺癌细胞生长，显示出良好的抗肿瘤作用。
  • 论著
    CYP3A4介导的睾酮和卡马西平与香芹酚的相互作用
    李 洋， George Desideri KASHANGAKI， 衣服新
    2020, 34(8): 605-609. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2020.08.007
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    目的  考察香芹酚对细胞色素P450酶3A4（CYP3A4）介导的睾酮6β羟化反应和卡马西平10，11环氧化反应的抑制作用。方法  人肝微粒体与香芹酚（或阳性对照酮康唑）、探针底物（睾酮或卡马西平）在37℃下孵育一定的时间。液相色谱二极管阵列法测定探针底物代谢物生成速率。探针底物在米氏常数（Km）浓度下，单点法检测抑制剂活性，多点法测定测定半数抑制浓度（IC50），抑制动力学法测定抑制常数（Ki）。结果  香芹酚是CYP3A4介导的卡马西平10，11环氧化反应的非竞争性抑制剂，IC50为（15.3±1.4） μmol·L-1，Ki为（14.1±1.0） μmol·L-1。但香芹酚对CYP3A4介导的睾酮6β-羟化反应无抑制作用。酮康唑1 μmol·L-1几乎完全抑制CYP3A4介导的睾酮6β-羟化反应和卡马西平10，11环氧化反应。结论  香芹酚对CYP3A4的抑制存在底物依赖性，提示香芹酚与卡马西平联合用药可能存在风险。
  • 论著
    重组人钙调蛋白磷酸酶B亚基在大鼠体内的药动学和组织分布特征
    韩丽芳， 张彩云， 刘 莹， 邵继平， 谢学立， 符 健
    2020, 34(8): 610-615. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2020.08.008
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    目的  研究重组人钙调蛋白磷酸酶B亚基（rhCNB）在大鼠体内的药动学和组织分布特征。方法  利用双抗体夹心ELISA法，对组织样本中rhCNB检测的选择性、线性范围、精密度、回收率和稳定性等进行方法学验证。SD大鼠单次iv给予rhCNB 5，10和20 mg·kg-1，多次iv给予rhCNB 20 mg·kg-1，于给药前及给药后0.033，0.25，0.5，1，2，4，8和12 h采血，用ELISA法测定rhCNB浓度，用DAS3.0软件计算药动学参数。大鼠单次iv给予rhCNB 10 mg·kg-1后，分别在0.25，1，2和8 h采集脑、心、肝、脾、肺、肾、全胃、睾丸或卵巢、体脂、骨骼肌、胸腺和血浆，用ELISA测定血浆和组织样品中rhCNB浓度。结果  rhCNB 5，10和20 mg·kg-1单次给药，主要药动学参数为：消除半衰期（t1/2）分别为0.95±0.28，0.85±0.27和（0.91±0.32）h；药时曲线下面积（AUC0-12 h）分别为41.0±4.3，59.5±9.1和（150.6±18.9）mg·h·L-1；血浆峰浓度（Cmax）分别为44.6±14.4，62.7±15.7和（160.1±27.3）mg·L-1；在5~20 mg·kg-1剂量范围内，rhCNB的Cmax和AUC0-12 h比值随着剂量增加而增大。rhCNB多次给药主要药动学参数为：t1/2为（1.16±0.46）h；AUC0-12 h为（94.9±11.0）mg·h·L-1；Cmax为（121.2±18.9）mg·L-1。单次给药和多次给药的主要药动学参数无显著性差异。不同组织中rhCNB的分布由高到低的顺序为体脂>肺>肾>脾>睾丸/卵巢>心>肝>胸腺>胃>脑>骨骼肌。结论  rhCNB在大鼠体内呈现线性动力学特征，多次给药后大鼠体内无明显蓄积并广泛分布于各个组织。
    • 综述
  • 综述
    药物眼毒性非临床安全性评价的关注要点
    邵 雪， 刘 斌， 岑小波， 王庆利， 黄芳华
    2020, 34(8): 616-622. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2020.08.009
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    眼毒性非临床安全性评价对指导后续临床试验和药物上市后的应用至关重要。本文在调研已上市药物在非临床研究、临床研究及上市后眼毒性的基础上，通过介绍代表性案例中针对眼毒性发现的非临床研究策略，从动物种属、给药频率、给药剂量、眼毒性的检测手段和判断标准、检测时间和频率、样本采集和检测等方面，对药物眼毒性的非临床安全性评价的关注要点进行分析和探讨，供研究者参考和借鉴。
  • 综述
    铁死亡诱导剂和抑制剂的研究进展
    孙晟杰， 涂 画， 唐励静， 罗秀菊， 彭 军
    2020, 34(8): 623-633. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2020.08.010
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    铁死亡是一种新型细胞死亡方式，具有铁依赖性，表现为铁超载、脂质过氧化物蓄积和线粒体膜密度增加等特点，与癌症、心肌梗死、缺血性卒中和神经退行性疾病等生理病理过程密切相关。目前已发现多种铁死亡诱导剂或抑制剂，它们可通过不同的作用靶点和机制诱导或抑制铁死亡的发生，在治疗上述多种疾病方面具有潜在的临床价值。本文从结构、作用靶点、作用特点和应用模型等方面分类综述了铁死亡诱导剂和抑制剂的研究进展，为其进一步研究和临床应用提供理论参考。
  • 综述
    糖尿病肾病发生的氧化应激机制及抗氧化治疗的研究进展
    张尚维*， 李明星*， 赵 蕊， 应苗法
    2020, 34(8): 634-640. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2020.08.011
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    糖尿病肾病（DN）是临床上常见的糖尿病微血管并发症，其病理特征以肾小球滤过率增加、基底膜和系膜增厚、以及晚期的肾小球硬化和肾小管纤维化为主，是终末期肾疾病的主要原因之一。以往的研究证实，持续的高血糖会导致活性氧簇的过度产生和炎症介质的激活，引起氧化应激损伤，进而导致糖尿病患者的血管和肾受损。目前，由于氧化应激发生的相关通路复杂且靶点较多，以至于DN发病的氧化应激机制仍未阐明。因此，本文主要对DN发生的氧化应激机制与肾炎、肾小球上皮细胞损伤、肾小球硬化和肾小管间充质纤维化的关系及维生素C、维生素E和α-硫辛酸等抗氧化剂治疗DN的进展进行综述，为治疗DN新抗氧化剂的开发提供思路。