中国药理学与毒理学杂志

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    2020, 34(1): 0-0.
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    阿尔茨海默病：与性别、癌症、饮食有关吗？
    王 浩， 黄 晏， 张汉霆
    2020, 34(1): 1-6. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2020.01.001
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    阿尔茨海默病（AD）是一种以进行性记忆和认知障碍为主要临床特征的慢性神经退行性疾病，其发病原因尚不清楚。研究显示，AD与性别有关，其发病率女性明显高于男性，接受雄激素剥夺疗法的前列腺癌患者AD发病率也明显增高。此外，研究发现，AD与癌症呈负相关，癌症患者的记忆力要好于非癌症志愿者，AD患者患肿瘤的概率明显偏低。AD与饮食也呈一定的相关性，糖尿病患者的AD风险成倍增加引发人们对高碳饮食的担忧；地中海饮食、适度饮酒（红葡萄酒）和咖啡以及调节肠道菌群等均有利于预防AD，但仍需进一步研究。总之，AD是一种多因素疾病，其防治要“多管齐下”，运用多种防治策略才可能奏效。
    • 论著
  • 论著
    微RNA-24对过氧化氢诱导的人脐静脉血管内皮细胞凋亡的影响及作用机制
    颜渊鸳， 李 丹,赵燕姣,陶晓静， 沈 凤,杨 鹏， 罗雪兰， 欧和生
    2020, 34(1): 7-15. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2020.01.002
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    目的  探讨微RNA-24（miR-24）对H2O2诱导的人脐静脉血管内皮细胞（HUVEC）存活、迁移和凋亡的影响及作用机制。方法  通过转染miR-24高表达、miR-24抑制物（anti-miR-24）及其阴性对照慢病毒质粒（miR-24 NC）构建稳转细胞，3种细胞用H2O2 500 μmol·L-1处理12 h。采用四甲基偶氮唑盐（MTT）法检测细胞存活率，划痕实验检测细胞迁移率，Hoechst33258染色及流式细胞术检测细胞凋亡，实时荧光定量聚合酶链反应（qRT-PCR）检测miR-24，Bax，Bcl-2和胱天蛋白酶3 mRNA表达水平，Western印迹法和免疫细胞化学法检测Bax、Bcl-2和胱天蛋白酶3蛋白表达水平。结果  与miR-24 NC组比，miR-24高表达组miR-24表达升高（P<0.05），而anti-miR-24组降低（P<0.05）。与正常对照组比，H2O2组细胞凋亡率增加（P<0.05）、细胞存活和迁移率降低（P<0.05），表明氧化损伤模型构建成功。与H2O2 +miR-24 NC组比，H2O2+miR-24高表达组上述指标较H2O2+miR-24 NC组升高（P<0.05），促凋亡蛋白Bax和胱天蛋白酶3 mRNA与蛋白表达量增加，抑凋亡蛋白Bcl-2 mRNA和蛋白表达量降低（P<0.05），而H2O2+anti-miR-24组可降低细胞凋亡率、增加细胞存活和迁移率，降低Bax和胱天蛋白酶3 mRNA与蛋白表达水平，增加Bcl-2 mRNA和蛋白表达水平（P<0.05）。结论  氧化应激状态下，miR-24可通过上调Bax、胱天蛋白3表达和下调Bcl-2蛋白表达，促进HUVEC凋亡和抑制其存活和迁移能力。
  • 论著
    丹酚酸A激活AKT/mTOR/4EBP1通路缓解脂多糖诱导的H9c2心肌细胞凋亡和氧化应激
    崔勤涛， 王俊华， 刘晓晨， 王学惠， 马海英， 苏国宝
    2020, 34(1): 16-23. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2020.01.003
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    目的  探究丹酚酸A （Sal A） 对脂多糖（LPS）诱导的氧化应激性损伤H9c2心肌细胞增殖、凋亡，以及蛋白激酶B（AKT）/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）/起始因子4E结合蛋白（4EBP1）通路相关蛋白表达的影响。方法  用LPS诱导制备H9c2心肌细胞氧化应激性损伤模型，分别用含Sal A 5，10和 20 mg·L-1的DMEM培养基培养细胞24 h，加LPS 1 mg·L-1继续孵育24 h。用5-乙炔基-2’脱氧尿嘧啶核苷（EdU）染色观察H9c2心肌细胞存活；采用流式细胞术检测H9c2心肌细胞凋亡和线粒体膜电位；用试剂盒检测细胞培养液中乳酸脱氢酶（LDH）和超氧化物歧化酶（SOD）活性及丙二醛（MDA）和谷胱甘肽（GSH）含量；Western印迹法检测胱天蛋白酶3、胱天蛋白酶9、存活蛋白、Bax/Bcl-2，AKT、磷酸化AKT（p-AKT）、mTOR、p-mTOR、4EBP1和p-4EBP1蛋白表达水平。结果  与细胞对照组比较，模型组EdU红色标记的细胞减少（P<0.05）；与模型组比较，Sal A 5，10和20 mg·L-1处理组EdU红色标记的细胞增多（P<0.05）。Sal A能降低培养液中 LDH 活性及细胞内MDA和GSH含量，增加胞内SOD活性（P<0.05），减少心肌细胞的凋亡率（P<0.05），降低心肌细胞线粒体膜电位的下降速度（P<0.05）。Sal A 10和20 mg·L-1处理后，活化胱天蛋白酶3、活化胱天蛋白酶9和Bax/Bcl-2蛋白水平显著下调（P<0.05），存活蛋白水平显著上调（P<0.05）；与细胞对照组比较，模型组AKT/mTOR/4EBP1磷酸化水平均显著降低（P<0.05）。与模型组比较，Sal A 10和20 mg·L-1组AKT和mTOR磷酸化水平均显著升高（P<0.05）。结论  Sal A通过激活AKT/mTOR/4EBP1通路、减少心肌细胞凋亡并降低心肌细胞线粒体膜电位的下降速度，减缓了LPS诱导的H9c2心肌细胞凋亡和氧化应激，表明Sal A对LPS造成的氧化应激损伤心肌细胞具有保护作用。
  • 论著
    曲格列酮诱导人心肌细胞氧化应激和自噬的作用
    李凤祥， 张 弛， 唐 瑶， 李宇杰， 张林聪， 彭双清， 郭家彬， 康金森
    2020, 34(1): 24-29. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2020.01.004
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    目的  研究曲格列酮的心肌细胞毒性特征，并从线粒体氧化应激和自噬角度探讨其潜在的毒作用机制。方法  人源心肌细胞AC16给予不同浓度曲格列酮0~40  μmol·L-1孵育24 h。倒置显微镜观察细胞形态， CCK-8法检测细胞存活率，漏出法检测乳酸脱氢酶（LDH）释放量；荧光探针TMRM检测线粒体膜电位和CM-H2DCFDA检测全细胞活性氧的含量；Western 印迹法检测微管相关蛋白Ⅱ/Ⅰ轻链3（LC3-Ⅱ/LC3-Ⅰ）比值和P62蛋白表达水平。结果  与细胞对照组相比，曲格列酮可浓度依赖性地引起细胞质皱缩、细胞存活率下降（r=-0.928，P<0.05）和LDH释放量增加（r=0.746，P<0.05）；曲格列酮10和20 μmol·L-1可明显降低细胞线粒体膜电位（P<0.05），增加全细胞活性氧含量（P<0.05）；显著增加LC3-Ⅱ/ LC3-Ⅰ比值，上调P62蛋白表达（P<0.05）。结论  曲格列酮可引起心肌细胞损伤和线粒体功能障碍，其机制与线粒体氧化应激和自噬体降解受阻密切相关。
  • 论著
    小檗碱通过破坏线粒体功能选择性诱导淋巴瘤细胞的凋亡
    字友梅， 黄 琰， 张 媛， 王莉华， 吕国庆， 郭 燕， 吴 隼
    2020, 34(1): 30-37. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2020.01.005
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    目的  研究小檗碱（BBR）对T淋巴瘤细胞凋亡的影响及机制。方法  正常T淋巴细胞、T淋巴瘤细胞、Jurkat细胞用BBR 0，10，20和40 μmol·L-1处理24 h，多柔比星（Dox）40 μmol·L-1为阳性对照； Jurkat p0细胞用BBR 0和40 μmol·L-1处理24 h。流式细胞术检测细胞凋亡率，Seahorse XF24细胞代谢分析仪和H2DCFDA活性氧探针检测细胞氧消耗率（OCR）和活性氧（ROS）水平。 CellTiter-Glo发光法细胞活力检测试剂盒检测细胞ATP水平，试剂盒测线粒体呼吸链复合物Ⅰ，Ⅱ，Ⅳ和Ⅴ的活性。Western印迹法检测细胞内胱天蛋白酶3、Bcl-2、Bax、NF-κB抑制蛋白激酶α/β（IKKα/β）、磷酸化IKKα/β （p-IKKα/β）、NF-κB 抑制因子α（IκBα）、p-IκBα和P65蛋白表达水平。结果  BBR 40 mmol·L-1明显增加T淋巴瘤细胞和Jurkat细胞凋亡率（P<0.01），胱天蛋白酶3和Bax蛋白表达水平显著上调（P<0.01），Bcl-2表达显著下调（P<0.01），但对正常T淋巴细胞的凋亡并无影响；BBR 40 mmol·L-1明显降低Jurkat细胞的OCR及线粒体呼吸链复合物Ⅰ活性（P<0.01），增加ROS水平（P<0.01），降低ATP水平（P<0.01），但不影响线粒体缺陷型淋巴瘤Jurkat p0细胞呼吸链和凋亡；BBR 40 μmol·L-1明显下调Jurkat 细胞中NF-κB通路相关蛋白p-IKKα/β/IKKα/β、p-IκBα/IκBβ和核内P65表达（P<0.01）。结论  BBR通过破坏线粒体功能选择性诱导淋巴瘤T细胞的凋亡，可能与抑制NF-κB通路有关。
  • 论著
    孕烷X受体/NF-κB信号通路在美沙拉嗪改善大鼠溃疡性结肠炎中的作用
    冯小娟， 邵云云， 刘俊瑾， 郭一婷， 侯锐钢
    2020, 34(1): 38-44. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2020.01.006
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    目的  研究孕烷X受体/NF-κB（PXR/NF-κB）信号通路在美沙拉嗪（Mes）干预溃疡性结肠炎（UC）大鼠中的作用。方法  SPF级雄性SD大鼠一次性结肠灌注2，4，6-三硝基苯磺酸（TNBS）每只0.8 mL， 连续4 d。每天观察各组大鼠体质量，粪便性状，计算病变活动指数（DAI），DAI为正常组的2倍以上，则为造模成功。模型大鼠按照分组每天分别ig给予Mes 300 mg·kg-1（模型+Mes组）、利福平（Rif）50 mg·kg-1+Mes组（模型+Mes+Rif组）和酮康唑（Ket）35 mg·kg-1+Mes组（模型+Mes+Ket组），均先给Rif和Ket、给药4 d后给予Mes，连续7 d。HE染色观察结肠病理改变；ELISA法测定血浆肿瘤坏死因子α（TNF-α）、γ干扰素（IFN-γ）、白细胞介素4（IL-4）和IL-13含量；比色法检测结肠髓过氧化物酶（MPO）活性；实时PCR和Western印迹法检测结肠PXR，NF-κB，NF-κB p65和κB抑制因子α（IκB-α）蛋白和mRNA水平。 结果  模型组大鼠体质量明显下降，并伴有稀便和血便的症状。与UC模型组相比，模型+Mes组大鼠体质量明显升高（P<0.05），HE染色见结肠组织病变程度减轻；血浆TNF-α与IFN-γ含量、结肠组织中MPO活性、NF-κB mRNA及p-P65蛋白水平显著降低（P<0.05），而血浆IL-4和IL-13含量及结肠组织 Pxr， NF-κB p65和IκB-α mRNA水平均显著升高（P<0.05）。与模型+Mes组相比，模型+Mes+Rif组结肠组织Pxr和 NF-κB 通路相关靶基因表达水平差异无统计学意义，而模型+Mes+Ket组结肠中Pxr和IκB-α mRNA水平显著下降（P<0.05）。 结论  Mes对UC的治疗效果很可能与激活PXR/NF-κB信号通路有关。
    • 综述
  • 综述
    金黄色葡萄球菌肠毒素B功能表位及中和抗体研究进展
    胡乃静， 罗龙龙， 乔春霞， 张景海
    2020, 34(1): 45-51. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2020.01.007
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    金黄色葡萄球菌（金葡菌）肠毒素B（SEB），是造成食物中毒乃至中毒性休克综合征的主要病因。SEB也是一种超级抗原，可以刺激T细胞，能够同时与抗原呈递细胞上的主要组织相容性复合物Ⅱ类分子和T细胞受体上的Vβ结合。随着SEB的结构逐步得到解析，揭示了SEB结构与功能的关键表位。临床上尚无针对SEB中毒的有效疫苗和药物。SEB中和抗体因其高特异性和低毒副作用，成为研究者们的研究首选和重点，从鼠源抗体、人鼠嵌合抗体到人源抗体等均有报道。本文对SEB功能表位及其中和抗体的研究进展进行综述。
  • 综述
    外泌体新型药物运载系统的研究进展
    刘 艳， 戴 鹏， 朱运峰
    2020, 34(1): 52-57. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2020.01.008
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    外泌体是来源于细胞内膜系统的囊泡样纳米结构，直径在40~100 nm之间，可由各种类型的细胞分泌释放。外泌体携带源于母细胞的分子物质，如蛋白质、mRNA、miRNA和脂类，参与机体的生理和病理过程。由于具有毒性低、无免疫原性和渗透性好等优势，外泌体作为新型的药物运载系统已成为众多研究者关注的焦点。本文基于外泌体特有的纳米结构和生理功能，就近年来外泌体载药系统研究的发展历程、载药优势及外泌体的工程化改造的现状和可能遇到的问题进行概述。
  • 综述
    基于有害结局路径的中药毒性进程动态机制研究思路
    段敬怡， 许妍妍， 王玉明， 李遇伯
    2020, 34(1): 58-63. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2020.01.009
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    2017年，马兜铃酸致肝癌事件引起了国内外对中药毒性的重视。由于中药本身的特殊性，其毒性基础研究中尚存在进程效应指标及毒性始动因素不清楚两大问题。本文借助毒性监控的研究框架——有害结局路径（AOP），研究其三个基本组成模块（分子起始事件、关键事件和有害结局）并整合联系起来。以补骨脂为例，从整体动物出发确定毒性结局；随后采用组学等技术构建“核心靶标”群，发现并验证关键事件；再以运用已有的小分子靶标鉴定技术，如点击化学（click chemistry），“钓取”毒性成分的直接靶标，确定分子起始事件；从而建立补骨脂致肝毒性AOP框架。本文将为中药毒性进程动态机制研究提出一条新思路。
  • 综述
    纳米材料表观遗传学效应的研究进展
    荀佳雨， 严俊霞， 龚春梅
    2020, 34(1): 64-78. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2020.01.010
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    随着纳米科技的发展和纳米材料的广泛应用，人们暴露于纳米材料的机会日益增多，对其所引起的表观遗传学效应的研究也逐渐增多。纳米材料介导的体外表观遗传学效应与其种类、性质和处理条件等有关。纳米银可使细胞基因组整体甲基化水平升高且具有浓度效应关系；氧化锌、氧化钛和结晶型二氧化硅纳米颗粒会降低基因组整体甲基化水平；碳纳米管（NT）仅发现有特异基因甲基化作用。同时，DNA甲基化酶的水平也受纳米材料影响。纳米材料介导的组蛋白修饰作用多为乙酰化和磷酸化，并受到其电荷和存在状态（晶体，非晶体）的影响。对于纳米材料诱导的微RNA（miRNA）表达变化的研究，多采用高通量方法，差异表达的miRNA结果异质性大，且会受到纳米材料粒径、表面电荷、处理时间和浓度的影响。在体实验仅有纳米材料介导的甲基化和miRNA表达水平相关的研究，且多为长期重复暴露实验，除与体外实验结果相似外，还发现了纳米材料所致甲基化水平改变具有可逆性和组织特异性，对幼龄大鼠和（或）小鼠的效应更强。尽管近年来发表了许多有关纳米材料表观遗传学效应的研究，但有些结果还不确定，其是否具有可遗传性仍有待研究。本文综述了纳米材料对DNA甲基化、组蛋白修饰和miRNA表达水平的影响，希望能为纳米材料表观遗传学效应的研究提供参考。
    • 稿约
  • 稿约
    《中国药理学与毒理学杂志》稿约
    2020, 34(1): 79-80.
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