中国药理学与毒理学杂志

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    2019, 33(8): 0-0.
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    • 论著
  • 论著
    鹅去氧胆酸抗脂多糖诱导的BV2小胶质细胞炎症反应作用及机制#br#
    朱 晗， 周 瑾， 邢发萍， 石海莲， 吴 辉， 杨 莉， 黄 菲， 吴晓俊
    2019, 33(8): 561-568. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2019.08.001
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    目的  研究鹅去氧胆酸（CDCA）抗脂多糖（LPS）诱导的BV2小胶质细胞炎症反应的作用及其机制。方法  BV2细胞与CDCA 25～100 μmol·L-1预孵育2 h，加LPS 200 mg·L-1继续培养22 h，采用Griess试剂法检测一氧化氮（NO）含量；Western 印迹法检测细胞内环氧合酶2（COX-2）和诱导型一氧化氮合酶（iNOS）蛋白表达水平；RT-PCR法检测细胞肿瘤坏死因子α（TNF-α）、白细胞介素6（IL-6）、IL-1β 和G蛋白偶联受体5（TGR5）mRNA表达水平。BV2细胞与CDCA 25～100 μmol·L-1预孵育2 h，加入LPS 200 mg·L-1继续培养1 h，Western 印迹法检测NF-κB、NF-κB抑制蛋白α（IκBα）和丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶（Akt）磷酸化水平；细胞免疫荧光法观察NF-κB入核情况。结果  与正常对照组相比，模型组培养基中NO含量显著增加（P<0.01）；COX-2和iNOS蛋白表达水平升高（P<0.05，P<0.01）；TNF-α，IL-6和IL-1β mRNA表达显著上调（P<0.01）；TGR5 mRNA表达显著下调（P<0.01）；并且NF-κB，IκBα和AKT磷酸化水平显著增加（P<0.05，P<0.01），NF-κB入核增多。与模型组相比，CDCA显著减少培养基中NO含量（P<0.01），降低COX-2和iNOS蛋白表达水平（P<0.05，P<0.01）；显著下调TNF-α，IL-6和IL-1β mRNA表达（P<0.01）；显著上调TGR5 mRNA表达（P<0.01）。与模型组相比，CDCA显著降低NF-κB，IκBα和AKT磷酸化水平（P<0.05，P<0.01），并观察到NF-κB核转位减少现象。结论  CDCA可显著抑制LPS诱导BV2细胞炎症反应，其作用机制可能与激活TGR5、抑制Akt/NF-κB信号通路相关。
  • 论著
    三氟淫羊藿素对心肌缺血再灌注损伤大鼠Akt/mTOR信号通路及自噬相关蛋白水平的影响
    刁思帏， 陈建宁， 刘国祥， 杨宇博， 彭燕婷， 汪文略， 叶嘉民， 陈 浩， 黎 晓， 黄志华
    2019, 33(8): 569-575. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2019.08.002
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    目的  研究三氟淫羊藿素（ICTF）对大鼠心肌缺血再灌注损伤（MI/RI）的治疗作用，并探讨其是否通过丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（Akt/mTOR）信号通路调节自噬起作用。方法  采用结扎左冠状动脉前降支45 min，再灌注60 min的方法制作MI/RI模型，雄性SD大鼠分为假手术组、MI/RI模型组、ICTF 0.5，1.0和2.0 mg·kg-1组。标准肢体Ⅱ导联心电图监测T波和ST段变化，TTC染色测定心肌梗死面积，Western印迹法检测心肌组织中微管相关蛋白2/1轻链3（LC3Ⅱ/LC3Ⅰ）比值、Akt和mTOR蛋白磷酸化水平，免疫荧光检测心肌组织LC3蛋白表达水平。结果  监测心电图发现，与假手术组相比，MI/RI模型组大鼠再灌注60 min时的T波（P<0.05）和ST段（P<0.01）明显升高；与模型组相比，ICTF 1.0 mg·kg-1组的T波（P<0.05）和ST段（P<0.01）显著降低。TTC染色结果表明，模型组出现明显的心肌梗死灶（P<0.01），ICTF 1.0 mg·kg-1组心肌梗死面积百分数显著降低（P<0.01）。Western印迹结果显示，与假手术组比较，模型组LC3 Ⅱ/LC3Ⅰ比值显著升高（P<0.01），Beclin-1蛋白磷酸化水平升高（P<0.05），Akt（P<0.01）和mTOR（P<0.05）蛋白磷酸化水平降低；与模型组相比，ICTF 1.0 mg·kg-1组LC3 Ⅱ/LC3 Ⅰ比值明显降低（P<0.01），Beclin-1（P<0.01）蛋白磷酸化水平降低，Akt和mTOR蛋白磷酸化水平升高（P<0.01）。免疫荧光结果表明，与假手术组相比，模型组大鼠心肌组织中LC3蛋白表达增多（P<0.01）；与模型组比较，ICTF 1.0 mg·kg-1组表达减少（P<0.01）。结论  ICTF对大鼠MI/RI具有保护作用，其机制可能与调控Akt/mTOR信号通路抑制细胞过度自噬有关。
  • 论著
    水通道蛋白4在瑞芬太尼后处理对成人心肌低氧复氧损伤保护中的作用
    曹远锋， 王冰焱， 吴碧玲， 赖忠盟， 徐小红， 陈文华， 张良成， 林鹏焘
    2019, 33(8): 576-580. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2019.08.003
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    目的  通过构建成人心肌低氧复氧（H/R）损伤模型，观测瑞芬太尼后处理对成人心肌H/R损伤的保护效应，并探讨水通道蛋白4（AQP-4）在此效应中的作用。方法  成人右心耳肌小梁低氧90 min/复氧120 min，低氧结束前10 min开始分别灌注瑞芬太尼0.01，0.1或1.0 nmol·L-1至复氧开始后10 min停止。实验期间，连续监测肌小梁的收缩张力。实验结束后，Western印迹法检测AQP-4蛋白表达。结果  与正常对照组相比，H/R组低氧处理30 min后，肌小梁的收缩张力值明显降低（P<0.05），90 min时降至最低；瑞芬太尼0.1 nmol·L-1组150和180 min时张力值均高于H/R组（P<0.05）；瑞芬太尼1.0 nmol·L-1组120，150，180 和210 min时，张力值均高于H/R组（P<0.05）。与正常对照组相比，H/R组心肌AQP-4表达水平明显增高（P<0.05）；与H/R组比较，瑞芬太尼0.1和1.0 nmol·L-1组心肌AQP-4的表达水平下调 （P<0.05）。结论  瑞芬太尼可减轻成人心肌H/R损伤，其作用机制可能与AQP-4表达降低有关。
  • 论著
    柴胡皂苷-b2 对HepG2细胞迁移及血管生成相关蛋白表达的影响
    有 曼， 付俊敏， 李瑞芳， 吕行直， 高子涵， 王红伟， 李三强
    2019, 33(8): 581-586. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2019.08.004
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    目的  研究柴胡皂苷b2（SS-b2）对HepG2细胞迁移的影响，并探讨其潜在的分子机制。方法  用MTT法检测SS-b2对HepG2细胞存活的影响，并根据结果将细胞分为细胞对照组、SS-b2治疗组（15，30和60 mg·L-1）和阳性对照组〔多柔比星（DOX） 2 mg·L-1〕；利用划痕实验观察SS-b2对HepG2细胞迁移的影响；采用Western印迹法检测HepG2细胞中血管内皮生长因子（VEGF）、缺氧诱导因子1α（HIF-1α）、基质金属蛋白酶2（MMP-2）、MMP-9的表达和细胞外调节蛋白激酶1/2（ERK1/2）的磷酸化水平。结果  SS-b2 15，30和60 mg·L-1处理HepG2细胞48 h后，划痕愈合率分别为74.71%，72.50%和66.82%，随着SS-b2浓度的增加，划痕愈合率明显减小。与细胞对照组相比，SS-b2 30和60 mg·L-1组的划痕愈合率显著降低（P<0.05）；SS-b2 15，30和60 mg·L-1可显著降低HepG2细胞中VEGF和HIF-1α的表达（P<0.05，P<0.01），而SS-b2 60 mg·L-1可显著降低MMP-2和MMP-9蛋白的表达以及ERK1/2的磷酸化（P<0.05，P<0.01）；阳性对照组可显著降低上述4种蛋白的表达以及ERK1/2的磷酸化（P<0.05，P<0.01）。与阳性对照组相比，SS-b2 60 mg·L-1下调VEGF和MMP-2的表达更显著（P<0.05，P<0.01），SS-b2 15，30和60 mg·L-1对HIF-1α的表达与阳性对照组无显著性差异，对MMP-9蛋白表达的下调不如阳性对照组效果显著（P<0.01），SS-b2 60 mg·L-1与阳性对照组的ERK1/2磷酸化程度无显著性差异。结论  SS-b2可以抑制HepG2细胞的迁移，该作用可能与其抑制血管生成通路相关蛋白的表达有关。
  • 论著
    人支气管上皮HBE细胞中p53相关的放射诱导表达长链非编码RNA的鉴定和生物功能预测分析
    胡 赛， 黄瑞雪， 周平坤， 黄 波
    2019, 33(8): 587-594. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2019.08.005
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    目的  鉴定人支气管上皮HBE细胞中p53相关的γ射线诱导表达的长链非编码RNA（lncRNA）分子，为研究与p53关联的lncRNA分子在放射损伤反应如上皮间充质转化中的作用机制提供信息。方法  使用CRISPR-Cas9基因编辑技术构建p53敲除的人支气管上皮细胞（HBEp53-/-），Western印迹法检测P53表达水平，lncRNA芯片杂交分析lncRNA表达谱的改变，实时定量RT-PCR分析验证部分lncRNA分子的表达变化，生物信息学技术分析差异变化lncRNA的生物学功能。结果  与野生型HBE细胞相比，HBEp53-/-细胞在照射后有239条lncRNA 出现上调表达，287条出现下调表达。上调和下调表达前5位lncRNA的差异表达变化经PCR得到验证。生物信息学GO分析表明，前10位差异表达的lncRNA的靶基因主要涉及β3肾上腺素受体结合蛋白、酪氨酸激酶活性蛋白、DNA结合蛋白、锌离子跨膜转运体蛋白、突触融合蛋白结合蛋白和泛素结合蛋白等分子功能。KEGG分析表明，差异表达lncRNA的靶基因功能的生物体系统主要涉及感知、神经、免疫、内分泌、环境适应、发育和循环系统等。结论  鉴定了人支气管上皮HBE细胞中与p53相关的放射诱导lncRNA分子；经生物信息学预测，发现这些lncRNA分子在细胞照射应答过程中，涉及多种生理功能，参与多个功能信号通路。
  • 论著
    双靶向配体化力达霉素在大鼠体内药动学及组织分布和排泄
    叶 程， 曹 睿， 宋文凭， 张玉民， 樊慧蓉， 刘鉴峰， 李 亮， 邵荣光
    2019, 33(8): 595-600. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2019.08.006
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    目的  研究双靶向配体化力达霉素（DTLL）在大鼠体内的药动学特征及组织分布和排泄。方法  单次iv给予Wistar大鼠 ［125I］ DTLL，给药剂量为2625 kBq·0.05 mg-1· kg-1。分别收集0~6 h内组织样本、0~24 h内血清样本以及0~168 h内尿液、粪便和胆汁样本，用液体闪烁仪分别检测样品放射性浓度，用WinNonlin软件和非房室模型统计矩法计算药动学参数，并分析 ［125I］ DTLL在体内的分布和排泄。结果  DTLL原型药物的曲线下面积（AUC0-∞）为 （184±33） h·μg·L-1，半衰期（t1/2）为 （3.98±0.75） h，清除率（Cl）为（278±41） mL·h-1·kg-1。［125I］ DTLL iv给予大鼠后，广泛分布于全身各组织中，在主要脏器中均未发现蓄积现象；给药后0~168 h，粪便和尿液累积排泄分数分别为（10.4±6.6）%和（82.5±2.6）%，经粪尿总排泄量可达给药剂量的（92.9±7.4）%。结论  DTLL iv给予健康Wistar大鼠后可迅速分布于全身，可能不能通过血脑屏障，DTLL主要通过粪尿途径排泄。
  • 论著
    六价铬激活mTOR蛋白诱导大鼠急性肾损伤
    张英进， 宋梅芳， 易宗娓， 张在其， 申向东， 费 嫦， 杨 渊
    2019, 33(8): 601-607. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2019.08.007
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    目的  探讨哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）在六价铬［Cr（Ⅵ）］所致大鼠急性肾损伤（AKI）中的作用。方法  42只雄性SD大鼠随机分为正常对照组（单次ip给予生理盐水）、不同剂量Cr（Ⅵ） 处理组〔单次ip给予Cr（Ⅵ） 5或10 mg·kg-1〕、雷帕霉素（Rap）干预组〔隔日1次（共4次）ip给予Rap 2 mg·kg-1，而后ip给予Cr（Ⅵ） 5或10 mg·kg-1〕和NAC干预组〔连续3 d，每日1次ip NAC 300 mg·kg-1，而后ip给予Cr（Ⅵ） 5或10 mg·kg-1〕。Cr（Ⅵ）处理48 h后，分别称取大鼠体质量和肾质量，计算肾系数；HE染色后，在显微镜下采用AutoCAD软件计算肾小管损伤面积百分比；ELISA法检测血清肌酐（Scr）和尿中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白（NGAL）水平；紫外分光光度法检测肾组织中谷胱甘肽（GSH）和丙二醛（MDA）水平；Western印迹法检测肾组织中磷酸化mTOR（p-mTOR）、磷酸化p70核糖体蛋白S6激酶（p-p70S6K）和活化的胱天蛋白酶3蛋白表达水平。结果  与正常对照组相比，Cr（Ⅵ） 10 mg·kg-1组大鼠肾质量和肾系数明显增加（P<0.05）；Cr（VI） 5和10 mg·kg-1组Scr、尿NGAL水平、肾小管损伤平均面积百分比和MDA含量明显升高（P<0.05），肾组织中p-mTOR、p-p70S6K和活化胱天蛋白酶3蛋白表达水平明显上调（P<0.05），GSH含量明显降低（P<0.05）。与同剂量Cr（Ⅵ） 处理组相比，Rap或NAC干预组Scr、肾小管损伤面积百分比、肾组织p-mTOR、p-p70S6K和活化的胱天蛋白酶3表达水平均明显下调（P<0.05）。与NAC干预组比较，Rap干预组Scr、肾小管损伤平均面积百分比和活化的胱天蛋白酶3表达水平明显降低（P<0.05），而氧化应激标志物MDA水平无明显差异。结论  Cr（Ⅵ）可诱导mTOR磷酸化激活导致AKI，mTOR抑制剂Rap可有效拮抗Cr（Ⅵ）引起的AKI。
  • 论著
    SD大鼠胚胎-胎仔发育毒性试验背景数据的建立
    贾玉玲， 姜 娟， 杨 阳， 崇立明， 周 莉， 孙祖越
    2019, 33(8): 608-613. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2019.08.008
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    目的  总结上海市计划生育科学研究所（中国生育调节药物毒理检测中心）SD大鼠胚胎-胎仔发育毒性试验中各检测指标的数据，建立SD大鼠胚胎-胎仔发育毒性试验指标的背景数据，为药物生殖毒性安全性评价提供参考。方法  从本中心2010-2018年SD大鼠胚胎-胎仔发育毒性试验中，总结10批溶媒对照组孕大鼠的胚胎发育和胎仔生长发育指标数据，包括孕大鼠的妊娠期体质量、妊娠结局（平均黄体数、平均着床数、平均活胎数、吸收胎和死胎）、胎仔生长发育（胎重、身长和尾长）及胎仔外观、内脏和骨骼，将数据进行统计，计算各指标的均值、标准差和变异系数。结果  总结了217只孕大鼠和2506只胎仔的胚胎-胎仔发育指标。孕大鼠妊娠第0天（GD0）体质量为（222±22） g，GD0-1的摄食量为每只（18.9±3.8） g·d-1；GD20体质量为（353±30） g，GD19-20的摄食量为每只（26.2±4.0） g·d-1。GD20安乐死并剖宫检查，妊娠率为95.2%，孕大鼠平均黄体数为（12.8±2.1）个，平均着床数为（11.8±2.8）个，平均活胎数为（11.5±2.8）只，活胎率为97.9%，吸收胎率为2.1%；胎仔发育指标中，胎仔体质量为（3.6±0.3） g，胎盘重为（0.5±0.1） g，身长为（35.7±1.5） mm，尾长为（12.9±0.4） mm，性别比（雄/雌）为1.0（1227/1279）；活胎仔中，外观变异率为0.2%，内脏变异率为0.5%，骨骼变异率为7.4%。结论  初步建立了本GLP实验室SD大鼠胚胎-胎仔发育毒性试验的背景数据，可为生殖毒性研究提供参考。
    • 综述
  • 综述
    磷酸二酯酶4抑制剂罗氟司特改善认知功能研究进展
    付华容， 王 浩， 张汉霆
    2019, 33(8): 614-620. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2019.08.009
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    罗氟司特（roflumilast）是2011年美国FDA批准用于治疗慢性阻塞性肺疾病的第二代磷酸二酯酶4（PDE4）抑制剂，具有抗炎、抗肿瘤、抗酒精成瘾和抗糖尿病等多种作用。近年发现，与其他PDE4抑制剂一样，其也具有神经保护作用，尤其对认知功能具有一定改善作用。在多种动物模型上，可改善诱导的认知功能障碍，并能有效改善患者的认知功能。因此，罗氟司特可能作为潜在的阿尔茨海默病和帕金森病等中枢神经退行性疾病治疗药物。其作用机制主要与调控cAMP信号转导通路及相关信号分子有关。本文对其非临床和临床研究的最新进展进行了综述。
  • 综述
    中枢神经系统mTOR信号通路与药物成瘾关系的研究进展
    黄兆奎， 赵永娜， 吴亚梅， 李利华， 洪仕君
    2019, 33(8): 621-627. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2019.08.010
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    药物成瘾属于一种慢性复发性脑疾病。反复的药物暴露会导致脑环路产生神经适应性变化，进而出现强迫性觅药行为。在生物体内，信号通路转导级联的放大会介导中枢神经系统奖赏环路的重塑。研究发现，哺乳动物雷帕霉素靶点（mTOR）信号通路与药物成瘾引起的神经适应性和奖赏效应直接相关。本文就mTOR信号通路及其与药物成瘾关系的研究进展作一综述，为深入探索药物成瘾的分子调控机制提供理论依据。
  • 综述
    莱菔硫烷对糖尿病及脂肪肝病的调控作用研究进展
    孙 瑶， 张英春， 田思聪， 李宝龙， 单毓娟
    2019, 33(8): 628-632. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2019.08.011
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    莱菔硫烷干预能够降低糖尿病患病风险，主要是通过调控核因子E2相关因子2抑制内皮细胞活化，改善高密度脂蛋白水平来实现。此外，莱菔硫烷通过调控脂质代谢，对脂肪肝病也具有明显的改善作用，其重要途径包括调节氧化物酶体增殖剂激活受体γ、激素敏感性脂肪酶和腺嘌呤核糖核苷酸依赖的蛋白激酶，促进脂肪分解。综上，深入挖掘植物性食源功能成分莱菔硫烷的作用机制，可能是防治糖尿病及脂肪肝病的关键。
  • 综述
    多黏菌素B的药动学和药效学与肾毒性的研究进展
    李 颖， 邓 阳， 张毕奎
    2019, 33(8): 633-640. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2019.08.012
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    近些年，多黏菌素B在其他药物治疗无效的革兰阴性杆菌（如多药耐药细菌和泛耐药细菌）感染的挽救性治疗方案中扮演着重要的角色，其临床价值被重新予以重视。但由于其潜在的肾毒性，在经验性给药方案下难以精准用药，制约着其在临床上合理使用。本文分别对多黏菌素B的药动学（PK）和药效学（PD）、肾毒性机制及影响肾毒性的危险因素进行了分析，阐明了多黏菌素B主要通过非肾途径清除，在临床上对于严重感染的患者需使用负荷剂量，通过控制其他协变量可以减少患者肾毒性的发生率，及多黏菌素B诱导的肾毒性涉及线粒体途径和细胞死亡受体途径，以期为多黏菌素B的临床合理使用提供参考。