中国药理学与毒理学杂志

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2017, 31(9): 0-0.

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论著

维药异叶青兰总黄酮对去甲肾上腺素诱导的大鼠心肌细胞肥大的影响

蒋红，何雯，张晨

2017, 31(9): 859-865. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2017.09.001

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目的研究维药异叶青兰总黄酮（TFDH）对去甲肾上腺素（NE）诱导的心肌细胞肥大的作用，并探讨其作用机制。方法以原代培养的新生大鼠心肌细胞与TFDH 10，25 和50 μmol•L^-1孵育30 min 后，加入NE 2 μmol•L^-1共培养48 h。CCK-8 法观察心肌细胞存活率；RT-PCR 法检测心肌肥大基因心房利钠肽（ANP）和β-肌球蛋白重链（β-MHC）的mRNA 表达水平；激光共聚焦法检测心肌细胞的表面积和细胞内钙离子浓度（［Ca²⁺］_i）；破碎细胞后酶促反应测定Ca²⁺-ATP 酶的活性；比色法测定一氧化氮（NO）浓度和一氧化氮合酶（NOS）活性。结果与细胞对照组相比，NE 2 μmol•L^-1刺激心肌细胞48 h，可使心肌细胞相对存活率由细胞对照组的（95±1）%下降至（78±5）%（P<0.05）；细胞表面积由（178±29）μm²显著增加至（274±38）μm²（P<0.05）；ANP 和β-MHC mRNA相对表达水平显著上调，分别由细胞对照组的1.00±0.01和1.00±0.02升高至2.76±0.55 和2.69±0.31（P<0.05）；心肌细胞内［Ca²⁺］_i 显著升高，由细胞对照组的（1.00±0.12）升高至（1.52 ± 0.41）μmol•L^-1，Ca²⁺-ATP酶的活性显著下调，由细胞对照组的（1.01±0.14）下降至（0.41±0.06）μmol•L^-1（P<0.05）；NO 浓度由细胞对照组的（1.50±0.14）下降至（1.12±0.05）μmol•L^-1，NOS 活性由细胞对照组的（0.86±0.06）下降至（0.52±0.10）μmol•L^-1（P<0.05）。给予TFDH 10～50 μmol•L^-1能对抗NE 引起的心肌细胞存活率下降和表面积增大，对NE 引起的ANP 和β-MHC mRNA 表达增加也有一定抑制作用（P<0.05），同时对心肌细胞内［Ca²⁺］_i 升高、Ca²⁺-ATP 酶活性下降及NO浓度和NOS 活性下降也具有一定的对抗作用（P<0.05）。结论 TFDH能改善NE 诱导的心肌细胞肥大，提高心肌细胞存活率，下调ANP和β-MHC mRNA的表达，减小心肌细胞表面积，其机制可能与促进NO释放、调节细胞内Ca²⁺浓度和Ca²⁺-ATP酶活性有关。

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论著

丹参酮Ⅰ、二甲双胍和阿司匹林联合用药对黑素瘤模型小鼠的抑瘤作用

赵亚宁，薛冰华，秦亚茹，吴祖泽，段海峰

2017, 31(9): 866-872. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2017.09.002

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目的研究丹参酮Ⅰ（TanⅠ）、二甲双胍（Met）和阿司匹林（Asp）联合应用对黑素瘤模型小鼠的抑瘤作用及可能机制。方法 C57BL/6 小鼠右前腋下sc 接种B16F10细胞制备黑素瘤模型。根据体质量分为8组，即模型组、TanⅠ组（20 mg•kg^-1，ip）、Asp 组（210 mg•kg^-1，饮用）、Met 组（70 mg•kg^-1，饮用）、Asp+Met组、TanⅠ+Asp组、TanⅠ+Met组和TanⅠ+Asp+Met 组，每组10 只。每只小鼠摄水量约7 mL•d^-1，连续给药18 d。隔天称量小鼠体质量，每天测量皮下肿瘤直径。给药结束后将小鼠处死，测瘤质量，计算抑瘤率。制备脾和肝组织切片，HE 染色观察病理变化。流式细胞术检测肿瘤组织中CD8+T，CD4+T 和Treg 细胞百分比。ELISA 检测肿瘤组织中白细胞介素6（IL-6）、IL-1β 和肿瘤坏死因子α（TNF-α）含量。结果实验期间，各组小鼠体质量（包括瘤质量）均呈上升趋势；与模型组比较，TanⅠ+Asp+Met 组体质量增加减慢（P<0.01）。实验结束时，各组存活小鼠肝和脾组织均未见明显病理改变，小鼠存活数分别为：模型组8/10，TanⅠ组8/10，Asp 组7/10，Met 组7/10，TanⅠ+Asp 组8/10，TanⅠ+ Met 组8/10，Asp+ Met 组7/10，TanⅠ+Asp+Met组5/10。与模型组比较，TanⅠ，Asp和Met单用组及两两联用组肿瘤体积和瘤质量无明显变化；TanⅠ+Asp+Met组肿瘤体积和瘤质量较模型组明显降低（P<0.01，P<0.05），抑瘤率为46.2%。与模型组比较，TanⅠ，Asp 和Met 单用组及两两联用组肿瘤组织中CD8⁺T 淋巴细胞百分比无明显变化，TanⅠ+Asp+Met 组CD8+T淋巴细胞百分比增加（P<0.05）。TanⅠ+Met 组肿瘤组织中IL-6，IL-1β 和TNF-α 含量较模型组升高（P<0.01，P<0.05，P<0.05），TanⅠ+Asp+Met 组IL-6 含量升高（P<0.01）。结论 TanⅠ+Asp+Met 联用可抑制黑素瘤模型小鼠肿瘤生长，其机制可能与增加肿瘤组织CD8⁺T 淋巴细胞百分比和IL-6含量有关，但副作用可能性较大。

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论著

苦参碱对PC12细胞的毒性及线粒体损伤机制

沈芳，梁培，陆红

2017, 31(9): 873-879. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2017.09.003

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目的研究苦参碱（MT）对大鼠肾上腺嗜铬细胞瘤细胞（PC12 细胞）的毒性作用及其机制。方法用MT 2，4 和8 mmol•L^-1分别作用PC12 细胞8，16，24 和48 h，MTT 法测定细胞存活率。PC12细胞经上述浓度的MT 作用24 h 后，采用Hoechst33342 荧光染色法观察细胞形态变化，采用羟胺法和硫代巴比妥酸（TBA）法分别检测PC12 细胞内超氧化物歧化酶（SOD）活性和丙二醛（MDA）含量，流式细胞术检测细胞凋亡率及活性氧（ROS）水平，JC-1 染色法检测细胞线粒体膜电位（MMP）的改变，Western 蛋白印迹法检测胱天蛋白酶原3、胱天蛋白酶原9、活化的胱天蛋白酶3、Bax和Bcl-2蛋白水平。结果随着作用时间及浓度的增加，MT对PC12细胞的抑制作用逐渐增强。MT作用24 h后，与正常对照组相比，MT 2，4和8 mmol•L^-1组的细胞数减少，出现染色质凝集和部分破裂的现象，且给药组细胞凋亡率均显著增加（P<0.01）；细胞内ROS 和MDA 含量显著增加（P<0.05，P<0.01），SOD 活性显著降低（P<0.01），且MMP 降低；细胞内胱天蛋白酶原9，胱天蛋白酶原3和Bcl-2蛋白水平显著下降（P<0.01，P<0.05），活化的胱天蛋白酶3和Bax蛋白水平显著上升（P<0.05，P<0.01）；且Bcl-2/Bax 比值显著降低（P<0.01）。结论 MT对PC12细胞具有一定毒性作用，其机制可能与细胞内活性氧堆积而引起线粒体途径诱导细胞凋亡有关。

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综述

中药草豆蔻抗肿瘤化学成分和作用机制研究进展

王萍，石海莲，吴晓俊

2017, 31(9): 880-888. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2017.09.004

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中药草豆蔻为姜科山姜属植物草豆蔻的干燥近成熟种子，其主要成分黄酮类和萜类化合物具有显著的抗肿瘤作用，其机制主要与抑制肿瘤细胞增殖、诱导肿瘤细胞凋亡、抑制肿瘤侵袭转移、调节能量代谢及抗炎作用等相关。本文主要综述了中药草豆蔻主要抗肿瘤化学成分、抗肿瘤作用及作用机制的研究进展，旨在为中药草豆蔻抗肿瘤活性成分和抗肿瘤作用的进一步研究提供参考。

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综述

血脑屏障渗透性改变的细胞和分子机制研究进展

朱安，王旗

2017, 31(9): 889-899. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2017.09.005

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血脑屏障（BBB）稳态是维持中枢神经系统正常生理功能的基础。在阿尔茨海默病、帕金森病、多发性硬化病、脊髓侧索硬化病、癫痫、卒中和神经胶质瘤等多种神经疾病的发生、发展及转归过程中均能观察到BBB 结构和功能的改变。BBB 中的紧密连接和黏附连接限制了内外源性化合物的转运，使药物投递至中枢神经系统极其困难。本文综述了脑血管内皮细胞、星形胶质细胞、小胶质细胞、周细胞和基膜的形态和功能改变，连接蛋白和转运体的结构和表达异常，以及RNA 干扰、模拟肽、纳米材料和高频聚焦超声等新技术对BBB 渗透性影响的研究进展。

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综述

PPARα、固醇调节元件结合蛋白和腺苷酸活化蛋白激酶在酒精性脂肪肝发病中作用的研究进展

马萍，彭颖，杨静玉，李晓波

2017, 31(9): 900-906. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2017.09.006

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酒精性脂肪肝（AFLD）为酒精性肝损伤的最初症状，对其发生机制的深入研究有助于AFLD的预防和治疗。迄今研究发现，AFLD的发生发展主要与细胞色素P450 2E1、过氧化物酶体增殖物激活受体α（PPARα）、固醇调节元件结合蛋白（SREBP）、腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）、去乙酰化酶1、脂联素和胰岛素等通路相关。研究发现，酒精及代谢产物乙醛直接或间接抑制PPARα和AMPK并激活SREBP蛋白通路，导致肝脂质代谢紊乱、脂肪酸氧化能力降低和脂质堆积，最终形成AFLD。此外，本综述对这3个蛋白作为AFLD治疗靶点的治疗前景予以展望。

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综述

溃疡性结肠炎内源性代谢物和肠道菌群变化研究进展

李云，戴岳，夏玉凤

2017, 31(9): 907-913. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2017.09.007

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溃疡性结肠炎（UC）是一种常见的慢性肠道炎症，是目前难治性疾病之一。代谢组学和微生物分析技术在UC 研究中的应用日益增多。本文着重综述UC 中机体氨基酸、能量代谢和脂质代谢相关物质的异常变化，肠道内厚壁菌门、拟杆菌门、变形菌门和放线菌门细菌的改变以及短链脂肪酸、色氨酸和肠道菌群的共变化的最新研究进展。本综述为深入探讨基于三大营养物质的代谢及主要肠道菌群在疾病中的重要作用提供基础，为探讨UC 的发病机制及药物治疗提供新方向。

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综述

药源性线粒体毒性研究进展

凌嘉伟，丁嘉欣，陈曦，姜昊玮，江振洲，王涛，张陆勇

2017, 31(9): 914-922. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2017.09.008

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线粒体在能量产生、平衡氧化还原反应、维持内稳态、细胞增殖和细胞凋亡方面具有重要功能。线粒体基因突变导致多种疾病，线粒体功能障碍亦导致多种慢性疾病，提示线粒体功能对于人类健康至关重要。有些常用药物可损害线粒体功能，导致药物副作用的产生。药物诱导的线粒体功能障碍包括线粒体DNA 损伤、线粒体呼吸作用受损、活性氧产生增加和线粒体通透性改变等。本文基于实验和临床研究数据，综述常用的镇痛、抗癌和降血脂等药物对线粒体的毒性及其机制，旨在为临床用药进行指导，并对药源性线粒体毒性的分析和筛选提供思路。

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综述

自噬在多柔比星所致心脏毒性中的作用研究进展

张升，杨林，由振强，辛艳飞

2017, 31(9): 923-926. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2017.09.009

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多柔比星是一种广谱高效的抗肿瘤药物，但其心脏毒性是限制其临床应用的主要原因之一。多柔比星致心脏毒性的机制尚不完全清楚，通常认为与活性氧增加、线粒体损伤和细胞凋亡等机制相关。细胞自噬是一类依赖于溶酶体的蛋白质降解途径。近年来大量研究证实，自噬在多柔比星所致心脏毒性中具有重要作用。本文主要回顾自噬在多柔比星所致心脏毒性中的作用。

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综述

主动脉结合性质导致药物副作用的研究进展

冉兆晋，柴宝山

2017, 31(9): 927-933. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2017.09.010

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有些药物具有主动脉结合性质，如肼屈嗪、咪唑、莫唑胺、罗非昔布、AZD5248 和ZD4407。本文对其破坏弹性蛋白正常形成的主动脉结合机制进行了分析，并对［¹⁴C］标记化合物定量分析、全身定量自显影研究、体外苯甲醛、丙醛结合模拟分析及体外［¹⁴C］标记化合物竞争性结合分析等主动脉结合的体内外研究方法进行了归纳总结。提示具有主动脉结合性质的药物具有导致心血管疾病的副作用，应受到药物研发工作者的普遍关注。

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综述

有机氯杀虫剂致脂肪酸和胆汁酸代谢异常的研究进展

刘倩，邵文涛，顾爱华，蒋兆彦

2017, 31(9): 934-938. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2017.09.011

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有机氯杀虫剂（OCP）广泛存在于环境中，被人体吸收后可在体内累积数年并危及健康。OCP 与多种代谢异常所致的疾病有关。体内、外研究发现，OCP 暴露可增加脂肪酸合成，并因损伤肝线粒体结构功能而影响脂肪酸β-氧化。另外，OCP可通过影响小鼠肠道菌群促进次级胆汁酸形成，降低肠道对胆汁酸重吸收，进而促进肝代偿性胆汁酸合成。本文对OCP导致脂肪酸和胆汁酸代谢异常的机制进行了综述。

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