中国药理学与毒理学杂志

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2017, 31(5): 0-0.

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前沿论坛

苯并（a）芘致癌的表观遗传学作用机制研究进展

周超文，胡建安

2017, 31(5): 375-384. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2017.05.001

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近年研究发现，环境致癌物苯并（a）芘的致癌机制除遗传毒性外，可引起全基因组甲基化减低、抑癌基因甲基化升高及原癌基因甲基化降低，亦可引起微RNA 表达升高或降低、长链非编码RNA 表达升高、组蛋白磷酸化水平升高、组蛋白甲基化和乙酰化失衡等表观遗传学变化。这些改变既可引起基因表达异常、染色体结构异常和不稳定性增加直接致癌，又可以引起相应的遗传毒性改变，如基因突变、基因损伤修复异常、细胞凋亡和细胞周期阻滞等协同致癌，被认为是苯并（a）芘致癌可能的表观遗传学机制。上述研究为进一步揭示苯并（a）芘引起的环境相关性疾病和职业病的发生机制及防治策略提供了科学依据。

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论著

积雪草苷对低氧肺动脉高压中内皮-间充质转化的作用

叶文静1，潘阿肖2，金蒙蒙2，朱小春2，王良兴3，王晓冰2

2017, 31(5): 385-391. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2017.05.002

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目的研究内皮-间充质转化在低氧肺动脉高压的作用及积雪草苷（AS）对内皮-间充质转化的影响。方法 ①体内实验：雄性SD 大鼠分为常氧对照组、低氧模型组、AS 25 和50 mg•kg^-1给药组。间歇低氧法（每天低氧8 h，每周6 d，持续4周）制备HPH大鼠模型，AS组用AS 25或50 mg•kg^-1•d^-1治疗4周。②体外实验：将人肺动脉内皮细胞（HPAEC）分为常氧组和低氧模型组，低氧模型组在低氧条件下（5% O₂，5%CO₂）培养，用AS 0，25，50，100 或200 mg•L^-1作用72 h，CCK-8 法检测HPAEC存活情况；再将HPAEC分为常氧对照组、常氧AS 100 mg•kg^-1组、低氧模型组和低氧AS 100 mg•kg^-1组，细胞培养5 d后用Transwell法检测HPAEC迁移能力，免疫荧光及Western蛋白印迹检测CD31和α平滑肌肌动蛋白（α-SMA）蛋白的表达水平。结果在体内和体外实验中，免疫荧光和Western蛋白印迹结果均显示，与常氧对照组相比，低氧模型组的CD31表达下降（P<0.01），α-SMA 表达升高（P<0.01 ）；与低氧模型组相比，AS给药组CD31表达升高，α-SMA表达减少（P<0.05，P<0.01）。HPAEC的增殖及迁移能力结果显示，与常氧对照组相比，低氧模型组HPAEC的增殖及迁移能力升高；AS 100 mg•L^-1能抑制低氧培养72 h 后的HPAEC 的增殖和迁移能力（P<0.05）。结论 HPH可能与内皮-间充质转化有关，AS对此有一定的抑制作用。

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论著

姬松茸多糖ABP-AW1对免疫功能低下小鼠的免疫增强作用

蒋丽艳1，于智浦2，姚淑娟1，刘伯阳1，刘吉成1

2017, 31(5): 393-398. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2017.05.003

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目的探讨低分子质量姬松茸多糖ABP-AW1 对免疫功能低下小鼠的免疫增强作用。方法 ICR小鼠ip给予环磷酰胺80 mg•kg^-1，连续3 d，制备免疫功能低下小鼠模型；随后分别ig 给予ABP-AW1 125，250 和500 mg•kg^-1，每天1 次，连续7 d。治疗结束后处死小鼠，检测小鼠胸腺指数和脾指数，碳廓清实验检测小鼠巨噬细胞吞噬功能，MTT法检测小鼠脾淋巴细胞增殖反应，ELISA 法检测小鼠脾淋巴细胞分泌白细胞介素2（IL-2）和干扰素γ（IFN-γ）水平，流式细胞术检测小鼠脾T 淋巴细胞亚群CD4⁺/CD8⁺比值。结果与正常对照组比较，免疫低下模型小鼠胸腺指数和脾指数以及巨噬细胞吞噬指数均降低（P<0.05）；ABP-AW1 250 和500 mg•kg^-1可显著提高免疫低下模型小鼠胸腺指数和脾指数（P<0.05），升高巨噬细胞吞噬指数（P<0.05）。与正常对照组比较，模型小鼠伴刀豆凝集素A（Con A）和脂多糖（LPS）分别诱导的T 淋巴细胞增殖反应和B 淋巴细胞增殖反应降低，脾细胞分泌IL-2 和IFN-γ 水平降低，脾细胞CD4⁺/CD8⁺比值下降（P<0.05）；与模型组比较，ABP-AW1 250 和500 mg•kg^-1可促进免疫低下模型小鼠Con A 和LPS分别诱导的T淋巴细胞增殖反应和B淋巴细胞增殖反应（P<0.05），显著增加脾细胞IL-2 和IFN-γ 水平（P<0.05），明显逆转免疫低下小鼠脾细胞CD4⁺/CD8⁺比值的下降（P<0.05）。结论 ABP-AW1 对免疫功能低下小鼠具有一定的免疫增强作用。

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论著

酸枣仁皂苷A对糖尿病模型大鼠肾小球细胞凋亡的影响

司芹芹，牛晓红，李俊岩，杨海卿

2017, 31(5): 399-404. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2017.05.004

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目的研究酸枣仁皂苷A对糖尿病模型大鼠肾小球细胞凋亡的影响，并初步探讨其可能的机制。方法 SD大鼠ip 给予链脲菌素100 mg•kg^-1，空腹血糖>16 mmol•L^-1显示造模成功。糖尿病模型大鼠ip 给予酸枣仁皂苷A 10和20 mg•kg^-1，共4 周。酶联免疫检测法测定大鼠血液中糖化血红蛋白（GHb）的含量，过碘酸雪夫（PAS）染色观察肾小球组织形态，TUNEL法检测肾小球细胞凋亡，免疫组化法检测肾组织中Bcl-2和Bax蛋白表达，Western蛋白印迹法检测肾组织中活化的胱天蛋白酶3和活化的胱天蛋白酶9 蛋白表达，实时荧光PCR检测肾组织中转化生长因子β₁（TGF-β₁）mRNA 表达。结果与模型组相比，给予酸枣仁皂苷A10 和20 mg•kg^-1处理的大鼠血液中GHb 含量均显著下降（mmol•L^-1：10.9±0.8 vs 17.5±1.5，P<0.05；7.6±0.5 vs 17.5±1.5，P<0.05），肾小球的PAS 阳性得分均明显降低（26.8±3.2 vs 36.4±3.8，P<0.05；18.4±2.1 vs 36.4±3.8，P<0.05），肾小球细胞凋亡均减少〔（8.2±0.8）% vs（17.6±1.8）%，P<0.05；（5.1±0.5）% vs（17.6±1.8）%，P<0.05〕，肾组织中Bcl-2 蛋白表达均显著增加（P<0.05），而Bax（P<0.05）、活化的胱天蛋白酶9（P<0.05）和活化的胱天蛋白酶3（P<0.05）蛋白表达均显著降低，肾组织中TGF-β₁ mRNA明显降低（P<0.05）。结论酸枣仁皂苷A可以抑制糖尿病模型大鼠肾小球细胞凋亡，可能与内源性线粒体通路和TGF-β₁ mRNA 的表达有关。

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论著

吡唑啉酮衍生物镉（Ⅱ）配合物体内外对黑素瘤B16 细胞的抗肿瘤作用

常晨晨1，吴婷1，2，汪梅芳1，许贯诚3，孙素荣1

2017, 31(5): 405-413. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2017.05.005

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目的研究吡唑啉酮镉（Ⅱ）配合物1-苯基-3-甲基-4-丙酰基-5-吡唑啉酮缩水杨酰肼-镉（Ⅱ）（Cd-PMPP-SAL）体内外对小鼠黑素瘤B16 细胞的抗肿瘤作用及其作用机制。方法以Cd-PMPP-SAL 1.0，1.5，3.0，5.0 和10.0 mg•L^-1分别作用小鼠黑素瘤B16 细胞24，48 和72 h，采用MTT法检测B16细胞存活率；Cd-PMPP-SAL 6.25，12.50 和25.00 mg•L-1作用B16 细胞24 h，用Hoechst33258 染色观察B16细胞形态，AnnenxinⅤ/PI 双染色法检测B16 细胞凋亡率；胱天蛋白酶活性检测试剂盒检测B16 细胞内胱天蛋白酶活性。C57BL/6J小鼠皮下接种B16 细胞制备荷瘤模型，5 d 后分别瘤内注射Cd-PMPP-SAL 6.25，12.50和25.00 mg•kg^-1，每天1 次，连续12 d。每天检测体质量，给药结束后处死小鼠，测量瘤体积并测瘤质量，计算抑瘤率。HE 染色法观察瘤体、肝和肺组织病理变化；免疫组织化学法检测肿瘤组织中血管内皮生长因子（VEGF）和成纤维细胞生长因子2（FGF2）蛋白表达；TUNEL 法检测移植瘤组织内的细胞凋亡。结果 Cd-PMPP-SAL 抑制B16细胞存活，IC₅₀为4.946 mg•L^-1，95%置信限为4.24~5.65 mg•L^-1；Cd-PMPP-SAL 12.50 和25.00 mg•L^-1作用24 h，B16 细胞凋亡率为（12.8±1.4）%和（18.4±0.4）%，显著高于细胞对照组（1.7±0.1）（P<0.01）；Cd-PMPP-SAL 25.00 mg•L^-1组胱天蛋白酶3 和9活性与细胞对照组比较显著增高（P<0.01），胱天蛋白酶3/7活性变化不明显。瘤内注射Cd-PMPP-SAL 12.50 和25.00 mg•kg^-1治疗组，从治疗第8 天起瘤体积与模型组相比明显减小（P<0.01），对小鼠体质量无明显影响；Cd-PMPP-SAL 12.50 和25.00 mg•kg^-1治疗组小鼠移植瘤组织有不同程度的坏死，肝、肺组织无明显病理变化；与模型组比较，Cd-PMPP-SAL 12.50 和25.00 mg•kg^-1治疗组移植瘤组织VEGF 和FGF2 蛋白表达显著下降（P<0.05），凋亡细胞明显增加（P<0.05）。结论 Cd-PMPP-SAL体内外可有效地抑制B16细胞生长，该作用可能与诱导细胞凋亡及抑制肿瘤内血管生成有关。

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论著

芫花素对模式生物秀丽隐杆线虫的毒性作用

许云1，2，阮秦莉1，2，纪蕾蕾2，嵇晶2，吴晨曦2，王梦2

2017, 31(5): 414-421. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2017.05.006

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目的应用模式生物秀丽隐杆线虫研究中药芫花的主要成分之一芫花素的毒性作用及机制。方法分别以芫花素0.1，1，10 和100 μmol•L^-1处理野生型或转基因型秀丽隐杆线虫（简称线虫）24，48 和72 h，显微镜下观察野生型线虫头部摆动次数、身体弯曲次数、存活天数、后代数目、平均排泄循环长度和咽泵行为，并观察转基因型线虫γ-氨基丁酸（GABA）能神经元荧光强度，计数神经元数目。结果 ①野生型线虫：与正常对照组比较，芫花素处理24 h 后，芫花素1~100 μmol•L^-1组线虫头部摆动和身体弯曲次数显著减少（P<0.05，P<0.01）；48 h 后，芫花素0.1 μmol•L^-1组身体弯曲次数显著减少（P<0.05），1~100 μmol•L^-1组头部摆动和身体弯曲次数显著减少（P<0.01），100 μmol•L^-1组平均排泄循环长度显著增加（P<0.05）且咽泵行为显著减少（P<0.01）；72 h 后，芫花素0.1~100 μmol•L^-1组头部摆动和身体弯曲次数均显著减少（P<0.05，P<0.01），平均排泄循环长度显著增加（P<0.05，P<0.01），咽泵行为显著减少（P<0.05，P<0.01）。②转基因型线虫：与正常对照组比较，芫花素处理24 h 后，芫花素1~100 μmol•L^-1组转基因型线虫GABA能神经元荧光强度显著降低（P<0.05，P<0.01）；48 h 后，芫花素1~100 μmol•L^-1组GABA 能神经元荧光强度显著降低（P<0.05，P<0.01）且VD 神经元数目显著减少（P<0.01）；72 h 后，芫花素0.1~100 μmol•L^-1组GABA能神经元荧光强度显著降低（P<0.05，P<0.01），1~100 μmol•L^-1组AVL 神经元数目显著减少（P<0.05，P<0.01），10 和100 μmol•L^-1组VD 神经元数目显著减少（P<0.05，P<0.01）。结论芫花素对秀丽隐杆线虫具有一定的毒性作用，主要表现为运动行为抑制，其毒性机制可能与GABA能神经元损伤有关。

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综述

秀丽隐杆线虫衰老与衰老相关神经退行性疾病模型及药物筛选研究进展

薛晓利1，2，张建琴1，宋少娟3，李震宇1，秦雪梅1

2017, 31(5): 429-438. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2017.05.008

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秀丽隐杆线虫（C.elegans）是生命科学领域非常重要的模式生物，具有寿命短、世代周期短、易于培养与观察等特点，因而被广泛用于生命科学研究，特别是在药物筛选和药物作用机制研究等方面。衰老是一个复杂的过程，是多因素共同作用的结果。在C.elegans中的抗衰老信号通路主要有3种，包括胰岛素-胰岛素样生长因子1信号通路、饮食限制信号通路和线粒体呼吸链/ATP 合成信号通路。本文主要综述了基于以上3 种信号通路的衰老模型以及基于以上衰老模型的抗衰老药物研究进展。此外，通过转基因或化学诱变可获得一些与衰老相关神经退行性疾病的C.elegans 模型，包括帕金森病的α-突触核蛋白转基因模型、阿尔茨海默病的β-淀粉样蛋白沉积模型和亨廷顿舞蹈病的多聚谷氨酰胺聚集的转基因模型，总结了基于以上C.elegans 疾病模型筛选的有效药物。

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综述

GATA1转录因子调控巨核细胞分化机制的研究进展

汪海涛1，2，3，杨红旗2，罗龙龙3，吕明3，吴晓雄1

2017, 31(5): 439-444. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2017.05.009

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GATA1 是一种含有2 个锌指结构的转录因子，参与红细胞、巨核细胞、肥大细胞和嗜酸性粒细胞的正常生物学功能。研究发现，GATA1 转录因子在巨核细胞分化中起重要调控作用，其表达异常可能引起血小板减少症、白血病和骨髓纤维化等血液系统疾病。本文就转录因子GATA1 调控巨核细胞分化的机制、GATA1 表达异常和血液系统疾病的关系及可能靶向转录因子GATA1 药物的研究进展予以综述。

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