中国药理学与毒理学杂志

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    2017, 31(2): 0-0.
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    骨形成蛋白Ⅱ型受体信号通路与肺动脉高压：新进展与希望
    王瑾，向莉莉，李晓晖
    2017, 31(2): 119-130. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2017.02.001
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    骨形成蛋白2 型受体（BMPR2）基因突变与肺动脉高压（PAH）关系的揭示被认为是21 世纪该研究领域最重大的发现之一。BMPR2 基因突变与大部分遗传性PAH 和部分特发性PAH 患者的发病有关。临床和动物研究均表明，BMPR2 介导的BMP 信号通路在PAH 发生发展过程中扮演重要角色。近年来，不断深入的研究逐步揭示了BMPR2 信号通路参与PAH 发病的重要机制，以该信号通路为治疗靶点的可能性正被逐渐揭示。本文以BMPR2 信号通路与PAH 的关系为基础，从遗传学、表观遗传学和炎症反应机制等角度进行综述，介绍PAH 研究领域的最新进展。
    • 论著
  • 论著
    丁螺环酮和米安色林对梁氏情境应激箱诱导小鼠焦虑和抑郁样行为的影响
    梁慧1，宫琦1，程涛2，梁建辉1，2
    2017, 31(2): 131-137. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2017.02.002
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    目的  设计和建立梁氏情境应激箱，通过观察抗焦虑和抗抑郁药对小鼠行为学指标的影响，评价梁氏情境应激箱对小鼠焦虑和（或）抑郁样情绪反应的诱导作用。方法  梁氏情境应激箱由中央区和3 个外周臂构成。ICR 小鼠分别ip 给予抗焦虑药物丁螺环酮（0.5 和1.0 mg•kg-1）和抗抑郁药物米安色林（0.25 和0.5 mg•kg-1），观察小鼠首次进入中央区的潜伏期、中央区停留时间、中央区活动路程、外周区活动路程、区域间穿梭次数和总活动度。结果  ① 丁螺环酮0.5 和1.0 mg•kg-1明显缩短小鼠首次进入中央区的潜伏期，分别缩短了71.9%（P<0.05）和77.9%（P<0.05）；剂量依赖性地增加中央区停留时间，各增加了59.5%和73.8%（P<0.05）；丁螺环酮0.5 和1.0 mg•kg-1均可显著减少小鼠区域间穿梭次数（P<0.05），但对其中央区活动路程、外周区活动路程和总活动度无明显影响；② 米安色林0.25 和0.5 mg•kg-1明显缩短小鼠首次进入中央区的潜伏期，分别缩短了72.4%（P<0.05）和82.3%（P<0.05）；剂量依赖性地增加中央区停留时间，各增加了39.1%和43.9%（P<0.05）；米安色林剂量依赖性地增加中央区活动路程（P<0.05）及区域间穿梭次数（P<0.05），但对外周区活动路程和总活动度无明显影响。结论  梁氏情境应激箱对小鼠焦虑和（或）抑郁样情绪反应具有明确的诱导作用，可作为一个新的焦虑抑郁共病动物模型研究其病理生理机制，筛选和评价新型抗焦虑和（或）抗抑郁药物。
  • 论著
    姜黄素对Aβ1-42诱导的细胞损伤和线粒体途径细胞凋亡的抑制作用
    路书彦1，2，杨丽1，2，戴雪伶1，2，常平1，2，姜招峰1，2，黄汉昌1，2
    2017, 31(2): 138-144. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2017.02.03
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    目的  探讨姜黄素对Aβ1-42诱导的细胞损伤和凋亡的抑制作用。方法  采用体外培养的人神经母细胞瘤SH- SY5Y 细胞，分为溶剂对照组、Aβ1- 42 10 μmol•L-1 损伤组、Aβ1- 42 10 μmol•L-1+姜黄素1，5 和10 μmol•L-1保护组及姜黄素10 μmol•L-1对照组；噻唑蓝（MTT）法测定细胞存活率，酶活性法检测细胞培养液中乳酸脱氢酶（LDH）的含量以考察细胞损伤程度；Annexin Ⅴ-FITC/PI 染色法测定细胞凋亡；JC-1 染色法检测线粒体膜电位变化；比色法测定胱天蛋白酶9 和胱天蛋白酶3 的活性；Western 蛋白印迹法检测胱天蛋白酶3 表达。结果  与溶剂对照组比，Aβ1-42 10 μmol•L-1损伤组细胞存活率显著降低（P<0.01）。与Aβ1-42 10 μmol•L-1损伤组比较，姜黄素5 和10 μmol•L-1缓解了Aβ1-42诱导的细胞存活率下降（P<0.05），降低了Aβ1-42诱导的乳酸脱氢酶释放水平（P<0.01）和细胞早期及晚期凋亡率（P<0.01）。姜黄素抑制了Aβ1-42诱导的细胞线粒体膜电位去极化作用（P<0.01）；姜黄素1~10 μmol•L-1抑制了Aβ1-42诱导的胱天蛋白酶9及胱天蛋白酶3级联激活作用，且呈浓度依赖性（r=0.990，P<0.01；r=0.996，P<0.01）。姜黄素10 μmol•L-1对照组以上指标与溶剂对照组无明显差异。结论姜黄素可能通过升高线粒体膜电位、降低胱天蛋白酶活性抑制Aβ1-42诱导的细胞损伤和线粒体途径细胞凋亡。
  • 论著
    对乙酰氨基酚通过过氧化物酶体增殖物激活受体γ 共激活因子1α信号通路影响HepaRG 细胞线粒体新生
    张廷芬，郭家彬，彭辉，张丽，袁海涛，殷健，崔岚，赵君，彭双清
    2017, 31(2): 145-150. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2017.02.04
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    目的  探讨对乙酰氨基酚（APAP）对HepaRG 细胞过氧化物酶体增殖物激活受体γ 共激活因子1α（PGC-1α）信号通路介导的线粒体新生的影响。方法  接种HepaRG 细胞并给予生长培养基，待细胞长满后，替换为分化培养基进行诱导分化，每天观察细胞形态并拍照。APAP（0.125，0.25，0.5，1，2，4，8 和12 mmol•L-1）处理诱导分化后的HepaRG 细胞24 和48 h，MTT 法测定细胞存活率。Western 蛋白印迹法检测细胞线粒体新生相关蛋白PGC-1α、核呼吸因子2（NRF-2）和线粒体转录因子A（TFAM），以及线粒体构成蛋白NADH 脱氢酶亚基1（ND-1）的表达。结果  诱导分化后显微镜下可见肝细胞样和胆管细胞样2 种形态的细胞。与正常对照组相比，APAP 作用24 和48 h 后，随APAP 浓度的增加，细胞存活率不断降低，其IC50分别5.64 和2.65 mmol•L-1。与正常对照组相比，APAP作用24 h，0.5，1，2 和4 mmol•L-1组PGC-1α 表达水平显著增加（P<0.01），8 mmol•L-1组显著降低（P<0.01）；0.5 mmol•L-1组NRF-2 表达水平显著增加（P<0.05），2，4 和8 mmol•L-1组显著降低（P<0.01）；1 mmol•L-1组TFAM 表达水平显著增加（P<0.05），4 和8 mmol•L-1组显著降低（P<0.01）；0.5，1，2 和4 mmol•L-1组ND-1 表达水平显著增加（P<0.01），8 mmol•L-1组显著降低（P<0.01）。结论  APAP可诱导或抑制HepaRG细胞的线粒体新生，其机制可能与PGC-1α 通路蛋白表达有关。
  • 论著
    人参茎叶总皂苷对顺铂致小鼠肾损伤的保护作用及机制
    韩欣月1，王梓1，李伟1，孙印石2，许兴月1，唐姗1，李慧萍1
    2017, 31(2): 151-158. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2017.02.05
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    目的  观察人参茎叶总皂苷（GSLS）对顺铂（CDDP）诱导肾损伤小鼠的保护作用，并探讨其可能机制。方法   32 只雄性ICR 小鼠随机分为正常对照组、CDDP 模型组（一次性ip 给予CDDP 20 mg•kg-1诱导小鼠肾损伤）、CDDP+GSLS 150 和300 mg•kg-1 给药组。给药组连续给予GSLS 7 d，末次给药1 h 后，一次性ip 给予CDDP 20 mg•kg-1诱导小鼠肾损伤，继续给予GSLS 150 和300 mg•kg-1 3 d，分别采用脲酶法和肌氨酸氧化酶法检测小鼠血尿素氮（BUN）和肌酐（CRE）水平，评价肾功能的变化；分别采用可见光法和微量酶标法检测肾组织中过氧化氢酶（CAT）和还原型谷胱甘肽（GSH）水平，评价小鼠肾组织中氧化应激的水平；采用生物素双抗体夹心酶联免疫吸附法检测肿瘤坏死因子α（TNF-α）和白细胞介素1β（IL-1β），评价肾组织中炎症水平；HE 和PAS 染色法观察肾组织病理变化；TUNEL 和Hoechst33258 染色法观察细胞凋亡。结果  与正常对照组比较，CDDP 组小鼠体质量显著下降（P<0.05），肾指数和血清中CRE，BUN，TNF-α 和IL-1β 水平显著升高（P<0.05，P<0.01），其中CRE 和BUN 分别升高了1 倍和3 倍，肾组织CAT 和GSH 显著下降（P<0.05）；CDDP 组肾组织中出现肾小球肿胀、肾小管扩张、肾小球上皮细胞坏死，管腔内出现透明管型，细胞核固缩或消失，肾间质水肿和炎症细胞浸润，大量糖原沉积，此外还有大量的TUNEL 阳性细胞和Hoechst33258 阳性细胞表达；与CDDP组比较，GSLS各治疗组小鼠血清中CRE和BUN水平明显降低（P<0.05，P<0.01），肾组织糖原沉积减少，肾小管上皮细胞凋亡减少（P<0.05）；CDDP+GSLS 300 mg•kg-1 组TNF-α 和IL-1β 显著降低（P<0.05），CAT 和GSH 显著升高（P<0.05），肾组织坏死程度减轻（P<0.05）。结论  GSLS对CDDP诱导的小鼠肾损伤具有保护作用，其机制可能与改善氧化应激、减少炎症反应及抗细胞凋亡有关。
  • 论著
    对氨基水杨酸钠对铅诱导体外培养PC12 细胞凋亡的影响
    何胜男，秦文霞，卢艳红，李康，罗旖旎，袁宗祥，蒋秀丽，莫玉焕，李文杰，姜岳明
    2017, 31(2): 159-164. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2017.02.06
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    目的  探讨对氨基水杨酸钠（PAS-Na）对铅诱导PC12 细胞凋亡的影响。方法  PC12 细胞培养至其对数生长期后，正常对照组和正常+PAS-Na 500 μmol•L-1组细胞于正常培养液中培养24 h后弃培养液，前者加入正常培养液、后者加入PAS-Na继续培养24 h。醋酸铅模型组及醋酸铅+ PAS-Na 20，100和500 μmol•L-1组先与醋酸铅（终浓度10 μmol•L-1）共培养24 h 后弃培养液，再加入相应浓度PAS-Na 继续培养24 h。用MTT 法测定细胞存活率，试剂盒方法测定细胞内还原型谷胱甘肽（GSH）含量，Hoechst33342 荧光染色检测凋亡率，AnnexinⅤ/PI 双染流式细胞术检测PC12 细胞早期凋亡率，Western蛋白质印迹法检测Bcl-2、Bax 和P53 蛋白水平。结果  与正常对照组比较，醋酸铅模型组细胞存活率降低（P＜0.05），细胞凋亡形态变化典型，细胞早期凋亡率增高（P＜0.05），细胞内GSH 含量降低（P＜0.01），P53 蛋白水平升高（P<0.01），Bax/Bcl-2 比值升高（P<0.01）；正常+PAS-Na 500 μmol•L-1组上述指标未见明显变化。与醋酸铅模型组比较，醋酸铅+PAS-Na 组细胞存活率增高（P＜0.05），细胞凋亡率和早期凋亡率均降低（P＜0.05），细胞内GSH 含量增高（P＜0.01），P53 蛋白水平和Bax/Bcl-2 比值降低（P<0.05）。结论  PAS-Na 对铅致PC12 细胞凋亡有一定的拮抗作用，其机制可能与PAS-Na 抗脂质过氧化损伤和降低Bax/Bcl-2 比值有关。
  • 论著
    碲化镉量子点对血管平滑肌细胞的损伤作用
    严明1，张云2，刘珂舟1，孙永红3
    2017, 31(2): 165-171. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2017.02.07
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    目的  观察碲化镉量子点（CdTe QD）在体外对大鼠血管平滑肌细胞（VSMC）的损伤作用。方法  dTe QD（0.01~100 mg•L-1）与原代培养的大鼠胸/腹主动脉平滑肌细胞共孵育24 h，MTT 法检测CdTe QD对细胞存活的抑制；钙黄绿素乙酰甲酯（calcein-AM）荧光染色观察CdTe QD对VSMC细胞活性的影响；DCFH-DA 和JC-1 染色、流式细胞术检测CdTe QD 作用后细胞内活性氧（ROS）含量和线粒体膜电位的变化；流式细胞术检测细胞凋亡；Western 蛋白印迹法检测BCL-2 和BAX 蛋白表达变化。结果  MTT 结果显示，CdTe QD 0.01~100 mg•L-1 作用VSMC细胞24 h，细胞存活率降低（P<0.01），24 h IC50值为25.60 mg•L-1。Calcein-AM 荧光检测发现，CdTe QD 0.1~25 mg•L-1作用后，VSMC 细胞活性下降。DCFH-DA 染色结果显示，CdTe QD 0.1~25 mg•L-1使细胞内ROS 逐渐增加（P<0.05，P<0.01）；JC-1 染色结果表明，VSMC线粒体膜电位呈浓度依赖性降低（r=0.903，P<0.01）。Western 蛋白印迹结果表明，CdTe QD 诱导抗凋亡蛋白BCL-2 表达显著降低（P<0.01），促凋亡蛋白BAX 表达显著上升（P<0.01）；流式细胞术FITC-AnnexinⅤ染色结果显示，CdTe QD 0.1~25 mg•L-1作用24 h 能显著促进VSMC 细胞凋亡（P<0.05，P<0.01）。结论  CdTe QD 可诱导VSMC 细胞凋亡，其机制可能与胞内ROS 含量上升和线粒体介导的凋亡通路激活相关。
  • 论著
    滴滴涕对人大肠癌DLD1细胞上皮间充质转化的影响
    董宁宁1，宋莉1，李卓玉1，肖虹2
    2017, 31(2): 172-178. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2017.02.08
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    目的  探究滴滴涕（DDT）对人结直肠腺癌上皮细胞（DLD1）上皮间充质转化的影响及机制。方法  DLD1 细胞用DDT 0.01，0.1，1.0，10.0 和100.0 nmol•L-1处理48 h 后，倒置显微镜下观察细胞形态；实时荧光定量PCR法检测E-钙黏着蛋白、N-钙黏着蛋白、波形蛋白和锌指转录因子Snail1的mRNA表达。Western蛋白质印迹法检测信号转导和转录激活因子3（STAT3）信号通路主要蛋白STAT3 和p-STAT3 的蛋白水平。用STAT3 抑制剂WP1066（5 μmol•L-1）处理，通过Western 印迹法和实时荧光定量PCR 法检测其对DDT 诱导的STAT3/Snail1 信号通路中p-STAT3、STAT3 的蛋白水平和上皮间充质转化关键因子E-钙黏着蛋白、N-钙黏着蛋白、波形蛋白和锌指转录因子Snail1 的mRNA 水平的影响。结果  与正常对照组相比，DLD1 细胞在DDT 处理48 h 后，细胞形态由卵圆形逐渐变为长梭形，E-钙黏着蛋白mRNA 相对表达显著降低（P<0.01），为正常对照组的（42.4±2.8）%。N-钙黏着蛋白和波形蛋白mRNA 相对表达显著提高（P<0.01），为正常对照组的1.91±0.1 倍和（1.5±0.2）倍。STAT3 信号通路蛋白STAT3 和p-STAT3 蛋白表达均升高（P<0.01），为正常对照组的2.1 和1.8 倍。锌指转录因子Snail1 的mRNA 相对表达显著升高（P<0.01），是正常对照组的（1.5±0.1）倍。STAT3 抑制剂WP1066 5 μmol•L-1处理后，锌指转录因子Snail1 mRNA的表达明显下调（P<0.01），为DDT 1.0 nmol• L-1处理组的（56.3±0.9）%，同时抑制DDT 诱导的E-钙黏着蛋白mRNA 表达升高（P<0.01），为DDT 1.0 nmol• L-1处理组的2.5±0.1 倍，N-钙黏着蛋白和波形蛋白mRNA 表达降低（P<0.01），分别为DDT 1.0 nmol• L-1处理组的（50.2±2.9）%和（61.6±6.1）%。结论  DDT 可能通过STAT3/Snail1 信号通路改变上皮间充质转化子E-钙黏着蛋白、N-钙黏着蛋白和波形蛋白的表达，进而促进大肠癌细胞上皮间充质转化。
  • 论著
    去乙酰毛花苷和米力农对大鼠血流动力学作用的比较
    薛书银1，李莎1，张梦丹1，高颖1，黄惠丽1，谢铭1，陈可塑2，刘福明3，陈龙1，4
    2017, 31(2): 179-186. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2017.02.09
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    目的  研究强心苷类正性肌力代表药去乙酰毛花苷与非强心苷类正性肌力代表药米力农的心血管动力学作用特点，分析其长期使用死亡率差别的可能机制。方法  ①大鼠在体压力-容积环分析：经左侧颈外静脉缓慢推注去乙酰毛花苷0.17 mg•kg-1或米力农0.78 mg•kg-1，Miller 导管记录大鼠压力-容积环变化及动脉压。②大鼠离体心脏左心室收缩压测定：实验按正常灌流液→0.01→0.1→1 μmol•L-1浓度梯度灌流去乙酰毛花苷，或正常灌流液→0.1→1→10 μmol•L-1灌流米力农。③大鼠心肌细胞钙释放测定：测定去乙酰毛花苷或米力农各10 μmol•L-1加药前后钙释放。结果  ①在体实验表明：去乙酰毛花苷显著增加大鼠动脉压与心室收缩末期压、心输出量、搏出功、心室收缩末期压最大上升速率和心室收缩弹性；降低舒张弹性及心室收缩末期容积；延长动脉收缩压回复50 %的时间；缩短主动脉瓣关闭时间（P<0.05）。米力农显著降低大鼠动脉压与室收缩末期压、降低心室收缩及舒张末期容积、搏出功；增加每搏输出量、射血分数、输出量、心率、心室收缩末期压与舒张弹性；缩短心室内压及动脉收缩压回复50% 的时间（P<0.05）。②两者均能浓度依赖性地增加离体大鼠心脏收缩的发展力及收缩压最大上升速率，但去乙酰毛花苷减慢心率，而米力农增加心率（P<0.05）。③两者均能增加大鼠心肌细胞钙释放幅值，米力农还能缩短钙回吸收时间（P<0.05）。结论  去乙酰毛花苷具有正性肌力作用，而对外周阻力无明显影响。米力农发挥正性肌力作用，但有明显的扩张血管作用，且明显增加心率；这些作用可能是米力农长期使用导致死亡率增加的原因。
    • 综述
  • 综述
    肺纤维化疾病生物标志物的研究进展
    陈明1，曾明1，何兴轩2
    2017, 31(2): 187-194. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2017.02.10
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    肺纤维化是一组由多种病因引起的慢性肺部疾病，其病因复杂，发病机制不明，目前大部分肺纤维化疾病尚无有效治疗方法，患者生存质量和预后较差。近年来，关于肺纤维化疾病的易感和效应生物标志物研究取得重要进展，其对疾病的筛查和早期诊断，乃至疗效评估和预后判断都具有重要意义。本文综述了与特发性肺纤维化（IPF）相关的MUC5B基因多态性和基质金属蛋白酶7、与矽肺相关的血红素加氧酶1和血硒及与多种肺纤维化疾病相关的涎液化糖链抗原6、肺表面活性蛋白D 和鞘磷脂类信号通路等潜在生物标志物的研究进展，为深入探讨肺纤维化疾病的预防和诊治提供新思路。
  • 综述
    胚胎干细胞向体表外胚层及角膜上皮细胞分化过程中信号通路的调节
    侯璐璐1，2，黄一飞1
    2017, 31(2): 195-202. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2017.02.11
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    干细胞泛指体外具有自我更新和多向或定向分化潜能的细胞，胚胎干细胞则可被诱导分化形成内胚层、中胚层及外胚层来源的200 余种不同细胞。角膜上皮细胞来源于胚胎发育时期的表皮外胚层。临床上严重、广泛的眼表损伤，需要具有增殖能力的角膜上皮细胞修复损伤。利用体内外研究体系模拟体内胚胎发育及组织环境，阐明具有生物活性的角膜上皮细胞的发育过程，为再生医学提供依据，是近年来研究的热点之一。本文介绍了Notch、Wnt、骨形态发生蛋白及成纤维生长因子等调控表皮外胚层发育及与角膜上皮细胞分化相关的信号通路，以既往实验研究为基础，就各信号通路调控的机制及主要调控因子进行综述。
  • 综述
    生理药动学模型在纳米材料毒理学研究中的应用进展
    孙晋都，薛玉英，唐萌
    2017, 31(2): 203-206. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2017.02.12
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    以生理学为基础的药动学模型，简称生理药动学（PBPK）模型，是根据现有的人类或其他动物的解剖和生理知识及其生物化学数据建立，通过数学方法模拟化学物质在体内的吸收、分布、代谢和排泄的过程，进而实现剂量外推和种间外推，预测化学物质在特定组织或时间内的剂量水平。在纳米材料的毒理学研究方面，纳米银、纳米氧化锌、纳米二氧化钛以及多聚纳米材料等都逐步建立了PBPK模型。PBPK模型不仅能提供纳米材料在体内动态变化情况，也对定量评价纳米材料的生物安全性具有重要意义，将是纳米材料毒理学研究及安全性评价的发展方向。