中国药理学与毒理学杂志

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    2017, 31(1): 0-0.
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    BH3类似物促细胞凋亡机制及临床研究进展
    张 岳，张伊佳，李学军
    2017, 31(1): 1-11. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2017.01.001
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    靶向细胞凋亡是目前癌症治疗中最具发展前景的治疗方法之一。BCL-2 家族的BH3-only 蛋白（仅含BCL-2 同源结构域BH3）可以通过与家族中促存活蛋白结合，使促存活蛋白失效，从而使促凋亡成员发挥作用，最终导致细胞发生程序性凋亡。BH3 类似物即一类可以模仿BH3-only 蛋白并诱发细胞凋亡的小分子化合物。BH3 类似物的原型ABT-737 可以选择性靶向BCL-XL、BCL-2 和BCL-W 3 个促存活蛋白（但不能作用于髓细胞白血病因子-1 蛋白或A1 蛋白），而它的衍生物ABT-263（navitoclax）在临床试验中有显著的促凋亡与抗肿瘤效应。现阶段，一些推测为BH3 类似物的药物已经进入了临床阶段，但很大一部分仍在进行特征鉴定。本文在概述BH3-only 蛋白作用机制的基础上，综述了多种已经广泛认可的BH3 类似物及正在研究当中的最新BH3 类似物。
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    孕期不良环境所致的子代多种疾病易感及其宫内编程机制
    汪 晖1，2，焦哲潇1，2
    2017, 31(1): 12-27. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2017.01.002
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    流行病学调查提示，孕期不良环境可引起子代低出生体重及其成年后多种慢性疾病的易感性增加，如代谢性疾病和神经精神性疾病等。然而，其发生机制尚未见系统的阐明。下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴是机体应激相关的重要神经内分泌轴，在出生前、后的应激防御应答中发挥着重要的作用，也是宫内时期胎儿易受损伤的重要靶位。研究发现，孕期多种不良环境因素（包括外源环境和母体健康因素）可通过母体-胎盘-胎儿生物学单位，多途径地影响宫内胎儿发育，造成其出生后HPA 轴发育编程改变及成年后多种慢性疾病易感。本综述结合本实验室的最新研究结果，综述了国际上有关孕期不良环境所致子代成年疾病易感的病因学和宫内编程机制的最新进展，提出宫内母源性糖皮质激素过暴露可引起子代宫内神经内分泌代谢编程改变，其核心是多器官糖皮质激素-胰岛素样生长因子1 轴编程，表观遗传修饰异常参与其编程过程。
    • 论著
  • 论著
    阿魏酸钠对脂多糖引起小鼠早产和死胎的防治作用
    李小军1，2，马振国2，郭喻2，3，寇皓2，孙荣则2，纪振宇2，汪晖2，3
    2017, 31(1): 28-34. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2017.01.003
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    目的  研究阿魏酸钠（SF）对脂多糖导致早产和死胎的防治作用。方法  昆明种孕小鼠妊娠10～15 d（GD10~GD15）每天sc给予SF 25 或50 mg•kg-1，GD15.5 ip 给予脂多糖（LPS）150 μg•kg-1造成早产及死胎模型，观察早产和死胎的发生率；利用HE染色，观察胎盘和子宫组织病理学变化；通过商用试剂盒测定母肝、胎盘和胎肝中硫代巴比妥酸反应产物（TBARS）及还原型谷胱甘肽（GSH）浓度含量、谷胱甘肽巯基转移酶（GST）及谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-Px）活性；酶联免疫吸附测定羊水中白细胞介素1β（IL-1β）和肿瘤坏死因子α（TNF-α）的水平。结果  LPS 组早产发生率为47.8%，妊娠天数为（17.5±1.3）d，活胎率为42.6%；与之相比，SF 50 mg•kg- 1可以显著降低LPS 引起早产发生率（14.3%，P<0.01），延长妊娠时间〔（18.4±0.5）d，P<0.05〕，并提高活胎率（75.6%，P<0.01）。与LPS 组相比，SF 50 mg•kg-1具有逆转母肝和胎肝GSH 降低的趋势；恢复胎盘GST 活性〔（163±82）kU•g-1 蛋白质vs（95±90）kU•g-1蛋白质，P<0.01〕以及胎肝TBARS 的含量水平〔（2.5±0.4）μmol•g- 1 蛋白质vs（3.1±0.6）μmol•g- 1 蛋白质，P<0.01〕；降低羊水TNF-α 表达水平〔（11±8）ng•L-1 vs（20±8）ng•L-1，P<0.01〕；抑制胎盘充血和子宫粒细胞浸润。结论  SF 可以防治LPS 导致的早产和死胎，其作用机制可能与抗氧化和抑制炎症有关。

  • 论著
    小鼠海马齿状回过表达18 ku 转位蛋白对焦虑和抑郁样行为的调节作用
    李雷1，2，3，蒋湘云3，孙树峥2，郭颖3，龚洁3，张黎明3，王恒林2,李云峰3
    2017, 31(1): 35-42. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2017.01.004
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    目的  研究小鼠海马齿状回18 ku 转位蛋白（TSPO）过表达对焦虑、抑郁样行为的影响，为TSPO成为药物潜在新靶标提供实验依据。方法  成年雄性ICR 小鼠海马齿状回每侧微注射携带TSPO 基因的慢病毒（LV）（2×108 TU•mL-1），以致TSPO 过表达（LV-TSPO）。第12，14 和16 天进行小鼠高架十字迷宫、爬梯实验、明暗箱实验检测焦虑样行为，第18 和21 天进行小鼠悬尾和强迫游泳行为绝望模型检测抑郁样行为；行为学实验结束，采用Western 蛋白印迹法和ELISA 方法分别检测海马注射孔周围3 mm 组织内TSPO蛋白水平和四氢孕酮含量。结果  小鼠海马齿状回微注射慢病毒后12 d，小鼠跨格数和站立次数无明显改变；与LV 组相比，LV-TSPO 组显著增加小鼠进入中心区时间（14±4 vs 25±12，P<0.05）；显著增加小鼠进入开臂次数和开臂时间的百分比〔（13±8）% vs（26±18）%，P<0.05；（6±6）%vs（27±6）%，P<0.05）〕；显著减少小鼠站立次数（21±7 vs 12±5，P<0.05）；显著增加小鼠进入明箱的次数和时间〔18±8 vs（26±7）s，P<0.05；72±36 vs（191±90）s，P<0.05〕，提示海马齿状回TSPO 过表达小鼠表现出显著的抗焦虑样行为作用；与LV 组相比，LV-TSPO 组明显减少小鼠在悬尾实验和强迫游泳实验中的不动时间〔94±33 vs（36±20）s，P<0.01；137±36 vs（90±37）s，P<0.05〕，提示海马齿状回TSPO 过表达小鼠表现出显著的抗抑郁样作用。与LV 组相比，小鼠海马齿状回TSPO 过表达可导致海马注射孔周围3 mm 组织四氢孕酮含量显著增加（P<0.05）。结论  小鼠海马齿状回过表达TSPO 具有显著的抗焦虑、抗抑郁样的行为学效应，且TSPO 介导的四氢孕酮水平升高可能是其重要机制。
  • 论著
    18 ku转位蛋白选择性配体YL-IPA08 对皮质酮诱导BV-2 细胞凋亡的保护作用
    蒋湘云1，2，3，张黎明3，夏登云4，孙树峥1，2，3，李雷1，2，3，郭颖2，龚洁2，张有志3，王恒林2，李云峰3
    2017, 31(1): 43-50. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2017.01.005
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    目的  探讨18 ku 转位蛋白TSPO 选择性配体YL-IPA08 对皮质酮诱导BV-2 细胞凋亡的保护作用，并研究其可能的作用机制。方法  选择性TSPO 配体YL-IPA08 1～100 nmol•L-1 和（或）TSPO 拮抗剂PK11195 100 nmol•L-1预处理小胶质细胞系BV-2 细胞2 h,加入皮质酮200 μmol•L-1继续培养24 h,分别用流式细胞术检测细胞凋亡，CCK-8法检测细胞存活，Western蛋白质印迹法检测TSPO蛋白表达水平，ELISA法检测细胞培养上清中四氢孕酮的水平。结果  与溶剂对照组相比，YL-IPA08 1～100 nmol•L-1 与阳性化合物AC-5216 一样能降低皮质酮处理的BV-2 细胞的凋亡率（P＜0.01），且100 nmol•L-1时作用最为显著，该作用能被PK11195 100 nmol•L-1所拮抗（P＜0.05）。细胞活性检测显示，YL-IPA08 100 nmol•L-1时能显著升高细胞活性（P＜0.01），PK11195 100 nmol•L-1处理会拮抗该作用（P＜0.01）。Western 蛋白质印迹和ELISA 法结果显示，YL-IPA08 100 nmol•L-1 时能显著增加皮质酮处理的BV-2 细胞TSPO 蛋白的表达（P<0.05）并显著升高培养液中四氢孕酮的水平（P＜0.05），PK11195 100 nmol•L-1显著逆转该现象，降低四氢孕酮的水平（P＜0.05）。结论  YL-IPA08 显著抑制皮质酮诱导BV-2 细胞的凋亡，表现出对小胶质细胞的保护作用，该作用与其增加TSPO 蛋白的表达、升高四氢孕酮的水平密切相关。
  • 论著
    西罗莫司抗红藻氨酸诱发的未成年C57BL/6小鼠癫痫的有效剂量
    吴美玲，杨鑫杰，刘福荣，王昱植，陈丹娇，吴赟，朱锋，曾玲晖
    2017, 31(1): 51-58. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2017.01.006
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    目的  探索西罗莫司（Sir）治疗未成年小鼠癫痫的安全有效剂量及作用。方法  10 日龄的C57BL/6小鼠单次ip 给予卡莫酸（红藻氨酸，KA）12.0 mg•kg-1诱导癫痫，于造模后24 h 隔天分别ip 给予Sir 0.3，1.0和3.0 mg•kg-1直至3 d、7 d、3 周、5 周和6 周，采用Western 蛋白印迹法检测S6 蛋白表达及其磷酸化水平，确定最低有效剂量。观察Sir 最低有效剂量对学习记忆和生长发育的影响，其中Doublecortin（DCX）免疫荧光染色检测海马神经元发育，Morris 水迷宫测定小鼠学习记忆水平，悬尾、O 迷宫和新事物认知实验测定小鼠焦虑抑郁状态。结果  Western 蛋白印迹结果显示，Sir 0.3 mg•kg-1对正常小鼠和KA致痫小鼠S6蛋白磷酸化无显著影响，而1.0 和3.0 mg•kg-1均可显著抑制KA致痫小鼠S6蛋白磷酸化（P<0.05）。选取Sir 1.0 mg•kg-1作为最低有效剂量。Sir 1.0 mg•kg-1对DCX 表达和体质量无显著影响。Morris 水迷宫结果显示，与正常对照组相比，模型组小鼠平台潜伏期和游泳距离明显延长（P<0.05），穿越平台象限次数明显下降（P<0.05），而Sir 1.0 mg•kg-1可显著逆转KA 致痫模型小鼠学习记忆功能下降（P<0.05），且与正常对照组无显著差异。KA 致痫模型小鼠在悬尾实验中显示悬尾不动时间明显上升（P<0.05），O 迷宫实验中移动距离、开臂中停留时间以及新事物认知实验中与新事物的触碰时间、触碰频率、移动距离和速度明显缩短（P<0.05），而Sir 1.0 mg•kg-1可显著逆转KA 致痫模型小鼠的焦虑抑郁状态（P<0.05），且与正常对照组无显著差异。结论  Sir 1.0 mg•kg-1对未成年期癫痫小鼠的mTOR 信号通路异常激活和癫痫后共病形成有抑制作用，且不良反应轻微，为理想的给药剂量。
  • 论著
    黄芩苷改善Aβ25-35诱导的小鼠学习和记忆障碍及可能机制
    肖 弯1，曹晓璐1，2，张 容1，高成志1，杜 晶1，殷婷子1，张 颖1，洪 星1，胡霞敏1，2，任 波3
    2017, 31(1): 59-64. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2017.01.007
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    目的  观察黄芩苷对Aβ25-35诱导的模型小鼠学习记忆能力的改善作用及对小鼠海马区自噬和自噬相关基因的影响，探讨黄芩苷治疗阿尔茨海默病（AD）的可能机制。方法  C57BL/6 小鼠侧脑室注射3 μL 浓度为3 mmol•L-1的凝聚态Aβ25- 35制备AD模型，ip给予黄芩苷25，50 和100 mg•kg-1，连续给药15 d。通过旷场实验观察小鼠的运动总距离和中央格停留时间，水迷宫定位航行实验观察其潜伏期，空间搜索实验观察原象限停留时间。透射电镜观察海马区自噬小体的生成，Western 蛋白印迹法测定中微管结合蛋白1 轻链3 分子（LC3）和Beclin1 的表达。结果  脑室注射Aβ25-35可引起小鼠旷场实验运动总距离减少，从（3984±321）cm 减少到（2790±306）cm，中央格停留时间由（3.6±1.2）s 延长到（8.8±2.9）s，也可使水迷宫实验到达平台总时间由（22.0±1.9）s 增加到（38.8±2.2）s；同时观察到海马区早期或晚期自噬泡形成。Western 蛋白印迹结果显示，LC3 和Beclin1 蛋白表达升高（P<0.05）。黄芩苷50 和100 mg•kg-1连续给药15 d 能延长旷场实验运动总距离，分别为3705±337 和（3968±448）cm；中央格停留时间分别缩短为5.6±1.8和（3.9±1.5）s；水迷宫实验到达平台总时间缩短为28.6±1.9 和（22.9±1.7）s。透射电镜可见海马区线粒体肿胀，空泡状双层膜结构或者自噬泡形成；LC3 和Beclin1 蛋白表达明显升高（P<0.01）。结论  黄芩苷对AD小鼠的学习记忆损伤有一定的改善作用，作用机制可能与其升高AD 小鼠海马区自噬水平有关。
  • 论著
    银杏二萜内酯葡胺注射液通过激活Akt/Nrf2通路抑制缺糖缺氧诱导的SH-SY5Y细胞的氧化应激损伤
    金治全，许治良，刘 秋，周 军，曹 亮，丁 岗，王振中，萧 伟
    2017, 31(1): 65-72. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2017.01.008
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    目的  探讨银杏二萜内酯葡胺注射液（DGMI）抑制缺糖缺氧（OGD）诱导人源性神经母细胞瘤细胞（SH-SY5Y）的氧化应激损伤及其机制。方法  SH-SY5Y 细胞随机分为正常细胞对照组，OGD 模型组，OGD 4 h+DGMI 25 mg•L-1组，OGD 4 h+银杏叶提取物注射液（EGBLI）25 mg•L-1组，OGD 4 h+银杏内酯注射液（LGBI）25 mg•L-1组。药物作用6 h 后，CCK-8 法检测细胞存活，水溶性四唑盐1（WST-1）显色法法检测SOD 活性，荧光探针法（DCFH-DA）检测ROS 生成，Western 蛋白印迹法检测细胞内血红素加氧酶（HO-1）、醌氧化还原酶（Nqo1）、蛋白激酶B（Akt）、磷酸化Akt（p-Akt）、细胞内核因子E2 相关因子2（Nrf2）、磷酸化Nrf2（p-Nrf2）的表达；OGD 4 h+DGMI 25 mg•L-1组加入PI3K 抑制剂LY294002（终浓度为0，12.5，25 和50 μmol•L-1），检测1 h 后Akt，p-Akt，Nrf2 和p-Nrf2 的蛋白表达。结果  与正常细胞对照组相比，OGD模型组SH- SY5Y 细胞存活和SOD 活性降低（P<0.01），ROS 含量升高（P<0.01），降低p- Akt，Nrf2，p-Nrf2，HO-1 和Nqo1 的表达（P<0.01）；与OGD 模型组相比，OGD 4 h+药物组作用6 h，细胞存活率和SOD 活性显著提高（P<0.01），ROS 含量降低（P<0.05，P<0.01），p-Akt，Nrf2，p-Nrf2，HO-1 和Nqo1 蛋白表达水平提高（P<0.01），且DGMI 25 mg•L-1 效果优于EGBLI 25 mg•L-1 和LGBI 25 mg•L-1（P<0.05，P<0.01）；相较DGMI 组，DGMI 和LY294002 作用1 h 后p-Akt 和p-Nrf2 的表达被显著抑制（P<0.01），抑制效果呈浓度依赖性。结论  DGMI 25 mg•L-1对OGD 诱导的SH-SY5Y 细胞具有抗氧化保护作用，其机制可能与激活Akt/Nrf2 通路有关。
  • 论著
    藤黄酸的心脏毒性及其基于细胞表型的多指标量化表征
    祝 婕1，2，王 萌1，2，朱 彦1，2
    2017, 31(1): 73-79. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2017.01.009
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    目的  建立基于细胞表型心脏毒性多指标同步量化表征方法，评价广谱抗癌药藤黄酸的心脏毒性。方法  采用H9c2 心肌细胞系，以多柔比星（Dox）和胺碘酮（Ami）为阳性药对照，1‰DMSO为溶剂对照组，次乌头碱为阴性对照组，应用高内涵分析多通道活细胞成像，收集细胞形态变化以及各指标探针的荧光强度，考察1×10-14～1×10-8 mol•L-1浓度范围药物对心肌细胞存活率、细胞核、线粒体形态和功能及胞内钙离子含量的影响，以药物半数有效量（EC50）判断药物对心肌细胞影响程度，以Z′值判断所建方法的精密度和假阳性率。结果  Dox 降低细胞数，导致细胞核胀大，线粒体质量增加，EC50 分别为0.72，0.014 和1.21 μmol•L-1，且在浓度为10 μmol•L-1时导致胞内钙稳态失衡。Ami 导致心肌细胞数下降，细胞核缩小及线粒体质量减少，EC50值分别为14.83，6.72 和4.54 μmol•L-1，高通量筛选Z′值平均为0.5。次乌头碱对心肌细胞的细胞核和胞内钙离子含量无影响，但改变了线粒体的纹理，纹理分析值降低。藤黄酸对心肌细胞有严重的杀伤作用，使细胞存活率下降，细胞核减小以及胞内钙离子浓度降低，EC50分别为0.24，1.16 和0.41 μmol•L-1。藤黄酸使线粒体质量降低，线粒体纹理数值降低以及线粒体面积增加，EC50分别为1.21，0.99 和0.44 μmol•L-1。结论  使用高内涵分析多通道活细胞成像技术所评价的阳性药EC50效量和现有报道接近；多指标同步量化对藤黄酸的心脏毒性进行了较为全面的分析，并对其毒性作用机制做出初步的判断。
  • 论著
    孕期尼古丁暴露子代大鼠饲喂高脂饮食对下丘脑-垂体-肾上腺轴敏感性的影响及发生机制
    何 厦1，徐 丹1，2，卢 娟1，董婉婷1，胡泽文1，汪 晖1，2
    2017, 31(1): 80-86. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2017.01.010
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    目的  观察孕期尼古丁暴露（PNE）所致子代大鼠高脂饮食下下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴应激高敏感性改变，并探讨其发生机制。方法  受孕Wistar 大鼠从孕9~20 d sc 给予尼古丁2 mg•kg-1。自然出生仔鼠断奶后给予高脂饮食喂养至20 周（PW20），其中一半仔鼠从PW17 至PW20 给予3 周不可预计性慢性刺激（UCS）。HE 染色观察组织形态学改变，放免试剂盒和ELISA 分别检测大鼠血清促肾上腺皮质激素（ACTH）及皮质酮（CORT）水平，PCR 检测ACTH 释放激素（CRH）、精氨酸加压素（AVP）、囊泡谷氨酸转运蛋白2（VGluT2）、谷氨酸脱羧酶65（GAD65）、盐皮质激素受体（MR）、糖皮质激素受体（GR）和谷氨酸脱羧酶67（GAD67）等相关基因的mRNA 表达。结果  正常对照组雌、雄仔大鼠经UCS 刺激后，血清ACTH 和CORT 分别升高了1.96 倍（P<0.01），1.63 倍（P<0.01）和3.24 倍（P<0.01），3.54 倍（P<0.01），PNE 组雌、雄仔大鼠经UCS 刺激后，血清ACTH 和CORT 分别升高了3.96 倍（P<0.01），3.04 倍（P<0.01）和5.98 倍（P<0.01），5.22 倍（P<0.01）。与UCS 处理的正常对照组仔大鼠相比，UCS 处理的PNE 组雌、雄仔大鼠下丘脑AVP mRNA 表达分别升高了2.04 倍（P<0.01）和1.13 倍（P<0.05），雌性下丘脑CRH mRNA 表达和VGluT2/GAD65 mRNA 比值分别升高了2.49 倍（P<0.01）和1.14 倍（P<0.01）。全部PNE 组雌、雄仔大鼠海马各区均出现不同程度的病理损伤，表现为神经元数量减少、排列稀疏和细胞间隙增大。与无UCS 处理的正常对照组相比，无UCS 处理的PNE 雌、雄仔大鼠海马MR/GR mRNA 比值分别降低了88.0%和86.0%（P<0.01），GAD67 mRNA 表达分别升高了1.38 倍和1.97 倍（P<0.05）；与UCS 处理的正常对照组相比，UCS 处理的PNE 组雌性仔大鼠海马GAD67 mRNA 表达升高了2.17 倍（P<0.05）。结论  PNE 可致高脂饮食成年子代大鼠HPA 轴应激高敏感性发生，其机制可能与海马MR/GR 比值失衡、GAD67 表达上调，进而介导下丘脑局部潜在兴奋性增加有关。
  • 论著
    丙烯酰胺对雌性Wistar大鼠学习记忆和长时程增强的影响及其可能机制
    张 蔓，孟 涛，赵文锦，李 斌
    2017, 31(1): 87-93. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2017.01.011
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    目的  研究重复sc 给予丙烯酰胺（AM）28 d 后对学习记忆的影响及其可能的作用机制，以及单次sc 给予AM 后对大鼠海马高频刺激后群峰电位（PS）幅度改变的影响。方法  雌性Wistar 大鼠分别sc 给予AM 10，20 和40 mg•kg-1（给药当天计为第1 天），连续给予28 d。每周记录1 次体质量。于第22~第27 天进行Morris 水迷宫实验，评价AM 对大鼠空间定位能力的影响；分别于第29 和第30 天进行跳台实验，观察5 min内大鼠跳下平台的次数以及首次跳下平台的时间。取AM 40 mg•kg-1组大鼠海马组织，Western 蛋白印迹法检测N-甲基-D-天冬氨酸受体（NR）2A及2B与Ⅱ型钙调蛋白激酶（CaMKⅡ）的表达与磷酸化水平。另取Wistar 雌性大鼠，单次sc 给予AM 40 mg•kg-1，进行长时程增强（LTP）实验，观察高频刺激后PS 的改变。结果  与正常对照组相比，给予AM 后，大鼠体质量增长减缓（P<0.01）。AM 20 及40 mg•kg-1组大鼠找到平台的时间显著延长，但是对大鼠穿越平台的次数无显著影响。与实验首日（第29 天）相比，经过电击强化学习记忆，正常对照组大鼠为躲避电击，次日（第30 天）5 min 内跳下平台的次数显著减少（P<0.01），且首次跳下平台的时间明显延长（P<0.01），而AM 10，20 和40 mg•kg-1组5 min 内的错误次数以及首次跳下平台的时间无显著改变。Western 蛋白印迹结果显示，与正常对照组相比，AM 40 mg•kg-1组大鼠海马组织中NR2A 及NR2B 的表达与磷酸化水平显著增加，且CaMKⅡ磷酸化水平显著升高（P<0.01）。LTP 结果显示，与正常对照组相比，单次sc 给予AM 40 mg•kg-1显著降低Wistar 雌性大鼠海马的PS 幅度（P<0.01），损伤了大鼠海马部位的突触可塑性。结论  AM可能通过改变谷氨酸的含量，增加NR 的表达与活性，导致钙超载，引发神经细胞死亡，从而使LTP 的PS 幅度下降，影响海马神经突触的可塑性，最终影响中枢的学习记忆功能。
  • 论著
    去甲斑蝥素作用早期对人肝癌细胞活性氧及NF-E2相关因子2/抗氧化反应元件信号通路的激活
    陈 静，崔宝弟，孙震晓
    2017, 31(1): 94-100. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2017.01.012
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    目的  探究去甲斑螯素（NCTD）诱导人肝癌HepG2 细胞凋亡及G2/M 期阻滞的早期事件，分析NCTD 作用早期HepG2 细胞内活性氧自由基（ROS）的变化规律及NCTD 对NF-E2 相关因子/抗氧化反应元件（Nrf2/ARE）信号通路的影响。方法  NCTD30，60 和120 μmol•L-1 分别作用于体外培养的人肝癌HepG2 细胞3，6，12，24，48 和72 h，MTT 法检测NCTD 对细胞存活的影响；流式细胞术检测NCTD 60 μmol•L-1作用细胞12，24 和48 h 对细胞周期和细胞凋亡的影响；DCFH-DA 探针结合流式细胞术检测NCTD 30，60 和120 μmol•L-1作用于3，6 和12 h 对HepG2 细胞内ROS 的影响；荧光素酶法测定NCTD 同时转染ARE 和荧光素酶报告基因的HepG2C8 细胞的荧光强度；实时荧光定量PCR 检测对血红素氧合酶-1（HO-1）和醌氧化还原酶-1（NQO1）mRNA 表达的影响。结果  NCTD 30，60 和120 μmol•L-1作用3 和6 h对HepG2 细胞存活无明显影响，而作用24，48 和72 h 对HepG2 细胞有明显生长抑制作用（P<0.01）；NCTD 60 μmol•L-1作用12 h 后可诱导HepG2 细胞发生凋亡及G2/M 期阻滞，12，24 和48 h 凋亡细胞比例分别由12 h 细胞对照组（4.00±1.98）%增加到（12.10±1.70）%，24 h 对照组（4.05±0.21）%增加到（31.80±6.50）%，48 h 对照组（3.90±0.85）%增加到（33.30±1.41）%；12，24 和48 h G2/M期细胞比例分别由12 h 对照组的（16.51±1.58）%增加到（40.89±0.18）%，24 h对照组的（16.99±1.32）%增加到（55.29±3.99）%，48 h对照组的（14.45±0.59）%增加到（50.66±5.88）%，相应各时相NCTD 处理组G1期细胞比例明显下降（P<0.01）；NCTD 30，60和120 μmol•L-1作用HepG2细胞3，6和12 h，ROS无明显变化，作用HepG2C8细胞6和12 h 可明显激活Nrf2/ARE 信号通路，下游基因HO-1 和NQO1 mRNA 表达显著上调（P<0.05）。结论  NCTD作用HepG2 细胞早期可明显激活Nrf2/ARE 信号通路；ROS 激活可能不是NCTD 诱导人肝癌HepG2 细胞凋亡及G2/M期阻滞的主要原因。
  • 论著
    正柴胡饮对对乙酰氨基酚所致小鼠急性肝损伤的保护作用
    刘霞飞1，2，吴骁1，2，杨方秀1，2，汪玉馨2，3，汤道权1，张玫2，陆益红1，2
    2017, 31(1): 101-111. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2017.01.013
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    目的  研究正柴胡饮（ZCH）对对乙酰氨基酚（APAP）所致小鼠急性肝损伤的保护作用。方法  将ICR小鼠随机分为ZCH单次治疗给药组（0 h ig给予APAP，6 h ig给予ZCH）、ZCH多次治疗给药组（第1天ig给予APAP，第2天~第4天ig给予ZCH）、ZCH多次预防给药组（前3天ig给予ZCH，第4天ig给予APAP）。单次治疗给药组、多次治疗给药组及多次预防给药组均同时设正常对照组和APAP模型组（0 h ig给予APAP），单次治疗给药组同时设ZCH单独给药组（0 h ig给予ZCH）。APAP的给药量为500 mg•kg-1，ZCH的给药量以柴胡生药计约为36 g•kg-1。每组均在末次给药24 h 后采集血浆样本，测定血浆中谷丙转氨酶（GPT）和谷草转氨酶（GOT）活性，HE染色观察肝组织病变。利用液相色谱质谱联用技术、SIMCA及SPSS16.0软件进行血浆代谢组学分析。结果  与正常对照组相比，模型组血浆GPT和GOT酶活性均显著升高（P<0.01），单独给药组血浆GPT和GOT活性均无显著差异；与模型组相比，单次治疗给药组、多次治疗给药组及多次预防给药组的GPT和GOT活性显著降低（P<0.01），但分别与正常对照组相比仍有显著差异（P<0.01）。病理切片结果显示，正常对照组和单独给药组均未见明显肝损伤。与模型组相比，单次治疗给药组肝损伤面积、多次治疗给药组肝损伤面积和多次预防给药组肝损伤程度明显减轻。偏最小二乘辨别分析法（PLS-DA）散点图表明，单次治疗给药组、多次治疗给药组和多次预防给药组分别远离APAP模型组，而向正常对照组方向移行。代谢谱结果表明，ZCH可调节由APAP引起的内源性物质变化，使其趋于正常，这些内源性物质涉及脂代谢、氨基酸代谢、糖代谢及能量代谢。结论  ZCH对由APAP所致的药源性肝损伤具有保护作用，代谢组学可灵敏、准确地预测肝损伤的发生发展，为临床合理用药及阐明其作用机制提供依据。
    • 综述
  • 综述
    降钙素基因相关肽介导的药物药理学效应
    尹优聪，李元建
    2017, 31(1): 112-118. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2017.01.014
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    降钙素基因相关肽（CGRP）是感觉神经纤维释放的主要神经递质，广泛分布于中枢和外周组织。在心血管系统，CGRP 除了强效舒血管作用外，还能保护缺血心肌，减轻心脏重构。硝酸甘油的抗心绞痛作用及吴茱萸次碱的降压作用和减轻心脏重构作用均与促进CGRP 合成与释放有关。在胃肠道，CGRP参与胃肠功能的调节并能减轻胃黏膜损伤，吴茱萸次碱、辣椒素及其衍生物通过促进CGRP 的合成和释放对多种因素诱导的胃黏膜损伤具有保护作用。