目的 探讨黄药子水提物 （WED） 对小鼠肝毒性， 以及线粒体三磷酸腺苷 （ATP） 酶和超氧化物歧化 酶 （SOD） 的抗氧化作用机制。方法 雄性ICR小鼠分别ig给予WED 19.6， 28.0和 40.0 g·kg-1连续给药14 d， 检测肝系数， 血清中碱性磷酸酶 （ALP）、 谷丙转氨酶 （GPT） 和谷草转氨酶 （GOT） 活性， 肝组织中ATP、 活性氧 （ROS） 和脂质过氧化物丙二醛 （MDA） 的含量以及总SOD酶活性； 同时， 检测肝组织线粒体Na+-K+-ATP酶、 Ca2+-Mg2+-ATP酶和Mn2+-SOD酶活性。结果 与正常对照组相比， WED 28.0和40.0 g·kg-1组小鼠肝系数升 高（P<0.01）， WED 40.0 g·kg-1组小鼠血清中 ALP， GPT 和 GOT 活性增加（P<0.05）， WED 19.6，28.0 和 40.0 g·kg-1组小鼠肝组织ATP含量降低 （P<0.01）， MDA和ROS含量升高 （P<0.05）； WED 40.0 g·kg-1组肝 线粒体 Na +-K +-ATP 酶和 Ca2 +-Mg2 +-ATP 酶活性降低（P<0.05）， Mn2 +-SOD 酶活性升高（P<0.05）。结论 WED引起小鼠肝损伤的机制与ATP合成减弱、 线粒体抗氧化损伤增强等相关， 线粒体损伤可能是黄药子造成肝毒性的重要作用机制。
目的 探索常山碱盐 （DAS） 和青蒿素类药物联合用药以达到增效减毒的可能性。方法 用小鼠对 DAS 进行急性毒性实验， 观察小鼠的腹泻率、 死亡率、 半数致死剂量（LD50）、 LD90、 半数腹泻剂量（DD50）和 DD90， 明确DAS安全剂量； 采用ip接种疟原虫制备的鼠疟感染小鼠模型进行体内抗疟实验 （ig给药， 每天1次， 连续4 d）， 比较单用DAS或青蒿素类药物、 以及DAS联合青蒿素、 双氢青蒿素 （Dih）、 蒿甲醚、 青蒿琥酯时的 抗疟效价。动态采集尾静脉血， 涂片并吉姆萨染色法染色， 显微镜下观察疟疾小鼠疟原虫的转阴以及复燃 情况， 计算转阴率和抗复燃率， 并计算半数有效剂量 （ED50） 和 ED90等。结果 在急性毒性实验中， DAS的安 全剂量为0.5 mg•kg-1。鼠疟的体内抗疟实验中， 单用DAS 0.25和0.5 mg•kg-1对疟疾小鼠疟原虫的转阴和 抗复燃作用较差。与单用 DAS 0.5 mg•kg-1或单用青蒿素、 Dih、 蒿甲醚和青蒿琥酯相比较， DAS与青蒿素 （274，392 和 560 mg•kg-1）、 Dih（52，80和 123 mg•kg-1）、 蒿甲醚（10， 20， 40和 80 mg•kg-1）和青蒿琥酯 （32.5， 65.0和 130.0 mg•kg-1）联合应用时疟疾小鼠疟原虫的转阴率和抗复燃率均明显提高（P<0.05，P< 0.01）。DAS 0.5 mg•kg-1和上述青蒿素类药物联用， 与青蒿素类药物单用比较， 效价分别提高了 0.8， 0.2， 1.0和 0.6倍， 同时联合用药组（包括达到与单用 DAS同样疗效的联用剂量组）均未发现小鼠腹泻或死亡。 结论 DAS安全窗较窄， 通过与青蒿素及其衍生物联合用药， 可达到增效减毒抗疟的目的。
目的 观察阳性药物 D-盐酸青霉胺（D-pen）和链脲佐菌素（STZ）诱发的人免疫系统重建 NPG （hu-NPG）小鼠的直接腘窝淋巴结试验（d-PLNA）反应， 并比较其与 NPG和 BALB/c小鼠反应的异同， 探索 可提高药物超敏反应预测价值的模型动物。方法 雌性 NPG小鼠， 1.8 Gy的 X线辐照后， 植入人脐血造血 干细胞， 制备hu-NPG小鼠， 取外周血，进行淋巴细胞表型分析及淋巴细胞增殖实验。hu-NPG， NPG和BALB/c 小鼠各10只， 每种小鼠随机分成D-pen和STZ组， 每组5只。各组分别在右后肢足趾部sc给予D-pen每只 1 mg或STZ 0.75 mg， 左后肢不做处理作为对照。注射后7 d处死小鼠， 取左、 右侧腘窝淋巴结称重， 计算质 量指数； 将淋巴结制成单细胞悬液， 计算细胞指数， 并对部分淋巴结进行组织病理学检查， 以比较d-PLNA反 应。结果 注射阳性药物 D-pen和 STZ后， 各组小鼠一般状态良好， 均未见全身毒性， 且至处死时局部炎性 刺激症状消失。D-pen和STZ均能诱导BALB/c小鼠出现典型的d-PLNA阳性反应， 表现为注射侧淋巴结质 量和细胞数量比对照侧增加， 平均质量指数≥2或平均细胞指数≥5。而NPG小鼠和hu-NPG小鼠均未出现 阳性反应。病理学检查发现， NPG和 hu-NPG小鼠的腘窝淋巴结体积明显小于 BALB/c小鼠， 发育不完善。淋巴细胞表型分析发现，NPG小鼠仅有少量淋巴细胞，而 hu-NPG小鼠外周血中人源性淋巴细胞以 CD45+ CD19+的 B细胞为主， CD45+CD3+T细胞较少，且丝裂原不能刺激 NPG和 hu-NPG小鼠体内的人源或鼠源 性淋巴细胞增殖。结论 D-pen和 STZ所致的小鼠 d-PLNA阳性反应依赖于体内正常的淋巴细胞数量及功能。NPG小鼠缺乏正常淋巴细胞，d-PLNA反应阴性。hu-NPG小鼠体内的人淋巴细胞功能不全，也不能诱发阳性反应。因此，hu-NPG小鼠尚不能成为d-PLNA的敏感动物。
目的 研究呋喃香豆素活性成分欧前胡素在人和大鼠肝微粒体的代谢稳定性和酶促动力学， 并分 析细胞色素 P450（CYP）酶的代谢表型。方法 将欧前胡素分别与人和大鼠肝微粒体在 37℃与不同辅酶因 子孵育， 应用液相色谱-串联质谱（LC-MS/MS）法测定孵育液中剩余的欧前胡素含量， 分析其代谢稳定性及 代谢消除反应类型， 并计算酶促动力学参数——米氏常数 （Km） 和最大反应速率 （Vmax）。应用重组人源CYP 同工酶 （CYP1A2， CYP2B6， CYP2C8， CYP2C9， CYP2C19， CYP2D6和CYP3A4） 及其特异性抑制剂， 确定 欧前胡素的CYP酶代谢表型。结果 在人和大鼠肝微粒体中， 欧前胡素主要依赖于还原性辅酶Ⅱ （NADPH） 的Ⅰ相代谢消除， 30 min代谢转化率分别为 69.7%和 94.5%， 代谢消除半衰期 t1/2分别为18.9±0.6和 （2.8± 0.4） min， 经外推得到的肝清除率 （Clh） 分别是16.9±0.1和 （51.9±0.4） mL•min-1•kg-1， Km分别为13.60±0.16和 （14.00±0.24） μmol•L-1， Vmax分别为2928±96和 （8434±27）nmol•min-1•g-1。欧前胡素在大鼠肝微粒体的消 除显著快于人肝微粒体（P<0.01）。欧前胡素在肝微粒体的Ⅰ相代谢是由多个 CYP同工酶介导的， 经整体 归一化法评价得到CYP1A2， CYP2B6， CYP2C19和 CYP3A4的代谢贡献率分别为20.4%， 7.3%， 10.5%和 61.8%。结论 欧前胡素在肝微粒体中主要发生多个 CYP酶介导的Ⅰ相代谢， 其中 CYP3A4和 CYP1A2的 贡献率>20%。
目的 观察氧嗪酸钾联合酵母对大鼠血尿酸（UA）水平及 UA生成、 排泄和肾功能的影响， 探讨氧 嗪酸钾联合酵母诱导大鼠高尿酸血症的作用特点。方法 SD 大鼠分别给予酵母膏 21 g•kg-1+氧嗪酸钾 100， 200和300 mg•kg-1， 每日1次， 连续35 d。分别于第14， 28和35天检测血清UA、 肌酐 （CRE） 和尿素氮 （BUN）水平及腺苷脱氨酶（ADA）、 黄嘌呤氧化酶（XOD）和鸟嘌呤脱氨酶（GuDa）活性， 第 28 天检测尿液 UA、 CRE、 BUN和尿蛋白水平与尿比重、 尿量并计算UA排泄量和UA清除率， 第 35天处死大鼠取右肾称重 并计算肾指数。结果 与正常组比较， 第14， 28和35天3个给药组血UA水平均显著升高 （P<0.01）； 第35天 3个给药组血CRE水平均显著升高 （P<0.05， P<0.01）； 第14天酵母膏21 g•kg-1 +氧嗪酸钾100和300 mg•kg-1 组ADA水平显著降低 （P<0.05）， 第14和28天酵母膏21 g•kg-1 +氧嗪酸钾200 mg•kg-1组ADA活性水平显 著降低（P<0.01）； 第 14和 28天酵母膏 21 g•kg-1 +氧嗪酸钾 300 mg•kg-1组 XOD活性显著升高（P<0.05， P<0.01）； 第 28天 3个给药组 UA排泄量和 UA清除率显著降低（P<0.05， P<0.01）； 第 35天 3个给药组肾指 数显著升高 （P<0.01）。 结论 酵母膏联合氧嗪酸钾使大鼠血清UA水平升高， 可能与XOD和ADA活性变化及肾UA排泄障碍有关，UA排泄障碍的发生可能与肾功能的变化有关。
目的 观察氯化汞（HgCl2）暴露对斑马鱼胚胎发育时期的毒性作用， 以及对神经行为和轴突蛋白 （nrxn）2a 基因表达的影响。方法 将斑马鱼胚胎在受精后 6 h 内（6 hpf）暴露在 HgCl2 0.2， 0.4 和 0.8 μmol·L-1中， 在24~120 hpf时观察HgCl2对斑马鱼死亡率、 孵化率和畸形率的影响； 用电感耦合等离子体 质谱测定体内Hg含量； 用Video-Track系统记录斑马鱼幼鱼的行为改变； 用吖啶橙染色检测细胞凋亡； 用原 位杂交和实时定量PCR检测其对nrxn2a基因表达的影响。结果 与正常对照组相比， HgCl2 0.8 μmol·L-1处 理组72 hpf时， 斑马鱼的死亡率开始显著升高， 在120 hpf时死亡率达到94% （P<0.01）； HgCl2 0.4 μmol·L-1 处理组 48 hpf时， 斑马鱼的孵化率显著上升（P<0.01）； HgCl2 0.2， 0.4和 0.8 μmol·L-1组斑马鱼的胚胎发育 畸形， 主要表现为脊柱弯曲和卵黄囊肿， 各个时间点和浓度组的畸形率显著高于正常对照组（P<0.05， P<0.01）。各处理组斑马鱼体内 Hg与正常对照组相比蓄积明显（P<0.01）， HgCl2 0.8 μmol·L-1处理组达到 77 μg·g-1。与正常对照组相比， HgCl2 0.4 μmol·L-1暴露组斑马鱼自发活动的速度减缓 （P<0.01）， 活动程度 降低（P<0.05）； 凋亡点的数量也出现显著性增加（P<0.01）。斑马鱼胚胎中 nrxn2aa mRNA表达在受精后 24 hpf（P<0.01）和 72 hpf（P<0.05）两 个 时 间 点 呈 显 著 性 增 加 ，而 nrxn2ab mRNA 表 达 在 24 和 48 hpf两个时间点呈显著性下降 （P<0.05）。结论 HgCl2对斑马鱼发育有明显影响， 主要表现为脊柱弯曲和 卵黄囊肿， 其行为变化可能与nrxn2a的表达变化有关。
化疗药物治疗年轻女性肿瘤患者引起的生殖系统损伤之一就是卵巢损伤， 能使卵巢早衰， 导致生育能力下降， 有的甚至对生殖系统产生不可逆的永久损害。临床上常用的化疗药物如多西他赛、 伊立替康、环磷酰胺、 顺铂和多柔比星（阿霉素）对卵巢均有明显毒性， 不同药物诱导的卵巢毒性机制也各不相同。卵巢毒性的产生跟卵巢部位急性血管损伤、 活性氧族诱导的氧化应激反应、 信号转导通路中磷脂酰肌醇-3-激酶-丝氨酸/苏氨酸激酶通路异常以及类固醇激素分泌通路抑制有关。临床上已采取了一些化疗药物治疗期间保留卵巢生育功能的方法， 同时一些防治卵巢毒性的方法也在积极探索中。为了更好地防治化疗药物引起的卵巢毒性， 验证了卵巢储备的指标并建立一些卵巢毒性体外研究方法。随着对卵巢毒性机制的深入了解和防治方法的多元化， 化疗药物治疗和卵巢生殖功能保留这两者之间未来会有一个较好的平衡点。
