中国药理学与毒理学杂志

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军事医学科学院毒物药物研究所张学敏所长题辞

2016, 30(12): 1237-1237.

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前任主编简介

2016, 30(12): 1238-1238.

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杂志发展历程

秉承严谨求实作风创新发展追求卓越

乔虹，齐春会，张永祥

2016, 30(12): 1239-1241. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2016.12.001

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致谢审稿专家

向2016 年为本刊审稿的编委和专家表示衷心的感谢！

2016, 30(12): 1242-1242.

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理事长论坛

药理学发展促进新药研发

杜冠华

2016, 30(12): 1243-1249. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2016.12.002

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药理学是连接医学与药学、基础与临床、生命科学与化学及材料科学等多学科的一门桥梁学科。药理学与多个学科有着密切的联系，是医药科学中不可或缺的重要学科，在医药科学的发展中始终发挥着重要作用。药理学学科发展的任务主要有合理用药、新药研发和促进医药科学和生命科学的进步3个方面。在新药研发的整个过程中，药理学发挥了积极作用；重视药理学的发展是保障新药研发的关键条件。从药物靶点和作用机制研究到药物发现、药理作用到有效性认识、药物体内过程评价到安全性评价及临床研究到指导临床应用，都是药理学研究的内容。因此，药理学对于促进新药研发、保障合理用药具有十分重要的意义。

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理事长论坛

中国毒理学发展概述与研究思考

周平坤

2016, 30(12): 1250-1253. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2016.12.003

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20 世纪50 年代初，中国的现代工业和国防建设快速兴起，以职业毒理、放射毒理和军事毒理为代表的毒理学研究也随之开启，是新中国成立后较早启动的科学研究活动之一。随着工农业生产、社会经济、人们生存环境和生活方式等变迁，毒理学的研究对象和内涵不断扩展，毒理学的分支学科也不断涌现，已经形成了完整的毒理学的学科和研究体系。中国的毒理学科研活动已非常活跃。近10年，该领域中国作者发表的研究论文占国际上全部毒理学论文数量的10%~20%，而且中国的研究者们对新材料和新物质如纳米颗粒和空气颗粒物等的毒理和生物安全性有很高的关注度。本文还对毒理学研究内涵作了分析讨论。

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药理学研究

帕金森病脑脊液和血液生物标志物的研究进展

崔丹丹，王晓良，彭英

2016, 30(12): 1254-1263. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2016.12.004

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帕金森病（PD）是一种慢性神经退行性疾病。目前PD 的诊断主要依据临床症状和体征及对抗PD 药物的治疗反应，早期诊断的准确度不高，而灵敏度、特异度较高的生物标志物为疾病早期诊断和新药研发提供了途径。本文从PD 的病理机制对脑脊液和血液来源的生物标志物研究现状进行总结，多巴胺代谢产物二羟苯乙酸、路易小体内的α-突触核蛋白及其相关蛋白、氧化应激产物8-羟基脱氧鸟苷和抗氧化剂尿酸、炎症免疫反应因子白细胞介素和神经营养因子等候选生物标志物涉及到PD 不同发展阶段。为提高PD 早期诊断和药物疗效评估的准确度，建议采用组合生物标志物，即不同机制的生化标志物、影像学和临床症状等手段进行综合评价。

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药理学研究

脑卒中治疗靶点和药物研究

缪朝玉

2016, 30(12): 1264-1272. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2016.12.005

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脑卒中作为我国人口第一大致死原因，已成为严重影响国计民生的公共卫生问题，但仅3%~5%患者可接受唯一获准的缺血性脑卒中药物组织型纤溶酶原激活剂治疗，出血性脑卒中更是无药可用。因此，脑卒中药物治疗迫切需要解决。尽管目前已认识到神经保护剂可作为缺血性脑卒中和出血性脑卒中治疗的共性策略，但大量神经保护剂在临床试验中的转化失败，使得脑卒中药物研究成为世界性难题。本文将结合当前脑卒中治疗策略和药物研发现状，阐述靶向兴奋毒性、氧化和硝化应激、炎症反应的脑卒中损伤机制及相应药物的临床试验进展，并从新的视角提出增强机体内在防御机制作为脑卒中治疗的新策略，重点阐述本课题组研究的烟酰胺磷酸核糖转移酶（Nampt）-烟酰胺腺嘌呤二核苷酸防御系统及其抗脑卒中新靶点Nampt，以及在研新药烟酰胺单核苷酸。希望通过不懈努力，能够破解脑卒中治疗的瓶颈问题，减轻社会和家庭的经济负担和精神压力，造福于人类。

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药理学研究

染色体调节因子EZH2 对肿瘤的表观调控及靶向EZH2 肿瘤治疗药物

李馨，李学军

2016, 30(12): 1273-1281. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2016.12.006

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染色体调节因子zeste 增强子同源物2（EZH2）是多梳抑制复合体2（PRC2）中的一个催化亚基，具有组蛋白H3K27 甲基转移酶的功能。EZH2 在肿瘤的发生发展中发挥极其重要的作用，由EZH2 失调所引起的表观遗传改变和基因表达谱异常的现象在肿瘤中广泛存在。EZH2 作为PRC2 的催化亚基可促进组蛋白甲基化，增加染色质结构稳定性，发挥转录抑制作用；亦可通过PRC2 非依赖的途径发挥转录激活作用，相应分子机制复杂，具有高度的组织特异性。目前已知的几种EZH2 失调机制包括EZH2 异常表达、EZH2 功能获得性或缺失性突变、H3K27 脱甲基酶UTX 突变及复发性H3K27 错义突变等。针对EZH2 靶向药物的设计策略主要集中于研发干扰其甲基转移酶活性的小分子抑制剂，包括催化反应中甲基供体的竞争性抑制剂和干扰PRC2 稳定性的抑制剂等。本文主要论述EZH2 对肿瘤的表观遗传调控及靶向EZH2 肿瘤治疗药物的研究进展。

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药理学研究

非编码RNA 在药理学研究中的应用

张钊1，陈乃宏1，2

2016, 30(12): 1282-1289. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2016.12.007

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近10 年来，非编码RNA（ncRNA）研究使RNA 的研究格局发生了变化。很多证据表明，RNA 不仅作为信使联系DNA 和蛋白质，还可以作为基因组结构的调节者参与基因表达的调控，且这种调节功能在越高等动物中越复杂。ncRNA 在生理病理情况下均发挥着重要作用。本文综述了ncRNA 在药理学研究中的应用，如作为分子标志物或者药物靶标等。另外，还对ncRNA 在耐药和药物成瘾等方面的功能进行了阐述，以期阐明其在药理学研究中的应用价值。

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药理学研究

我国睡眠药理学研究现状与展望

崔翔宇，张永鹤

2016, 30(12): 1290-1300. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2016.12.008

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睡眠异常与多种精神和躯体疾病有关，如抑郁症、焦虑症、记忆减退和高血压等。经过几代人的努力，我国睡眠药理学研究在学术领域已经与国际接轨，在国际学术界具有了一定的影响力，尤其是在睡眠机制研究方面取得了进展，并开始参与到本领域热点的研究，如睡眠障碍及其共病（包括创伤后应激障碍、抑郁症、高血压、糖尿病及神经退行性疾病）之间相关性的研究，同时还积极参与催眠药的研究。尽管我国的睡眠研究水平与世界先进水平之间还存在一定的差距，但通过我国研究人员的共同努力，随着对睡眠健康重视度的提高，我国的睡眠研究事业也必将迎来发展黄金期，并为更多的患者尽早带来健康的睡眠。

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药理学研究

中药抗高血压药理学研究现状与展望

吕圭源1，苏洁1，陈素红2

2016, 30(12): 1301-1311. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2016.12.009

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高血压病的发病率和增长率很高，病理病机复杂不清，严重危害人类健康。目前，高血压病无法根治，现用于治疗高血压病的化学药降压疗效显著，但需终身应用和需多药合用，也有明显不良反应，而降低高血压并发症作用不显著。中药有中医理论指导，在降压的同时能改善代谢异常，降低并发症和预后甚优，其优势或潜能尚未充分发挥，临床应用尚少。代谢性高血压已成为高血压病主体，其形成机制主要涉及代谢异常相关胰岛素抵抗和代谢性炎症等始动病理机制。系统阐述中药抗高血压药理学研究等现状、尤其代谢性高血压模型的研制与应用，对开展中药治疗高血压、尤其治愈高血压的新探索具有十分重要的意义。

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药理学研究

中国抗炎免疫药理学研究最新进展与展望

李晓辉

2016, 30(12): 1312-1315. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2016.12.010

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自1982年第一届中国药理学会抗炎免疫药理专业委员会成立以来，尤其是近年来国际免疫学研究在天然免疫细胞对病原体的识别、免疫应答的调控和淋巴细胞分化发育等免疫学基础科学问题方面取得了突破性进展；与此同时，我国抗炎免疫药理学在免疫学基础科学问题、前沿交叉热点领域以及重大疾病炎症免疫学机制与防治药物等方面，正从“跟跑”迈向“并跑”并走向部分领域的“领跑”。

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药理学研究

多药合用药效学协同、相加和拮抗定量计算新方法的建立

袁守军

2016, 30(12): 1316-1332. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2016.12.011

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许多严重疾病如癌症的病因复杂，属于多靶点疾病，针对多个靶点联合用药比单靶点用药更容易实现治疗目的。药物联用可产生多层面的相互作用，最终表现为药效发生协同、相加或拮抗。对其进行定量评价的前提是获得多药合用组合的预期相加效应值。但长期以来一直缺乏精确计算协同、相加和拮抗的可靠方法，使新复方药物研究等发展受阻。通过等效剂量兑换和引入药理学中的药效的序贯和集合原理，作者发现了多药合用组合预期相加效应的数学规律，简述如下：多药合用剂量组合的预期相加效应值是一个连续的数值范围，即预期相加效应值是药物组合剂量的闭区间数集函数，建立了通用型计算公式。在二维坐标系中显示为一条量效曲带，与多药合用组合的实际量效曲线构成一幅“一条曲带和一条曲线”的图像。组成预期相加量效曲带的量效曲线的数量，随着合用药物数量的增加呈指数性增长。通过计算实际量效曲线和相加量效曲带的交点坐标，能够得出多药合用组合药效发生协同、相加或拮抗的剂量范围；通过比较实际量效曲线中的效应值（或剂量值）与相加量效曲带的偏离状况，能够得出发生协同、相加或拮抗程度的指标，如剂量合用指数和效应合用指数等。该方法能为新复方药物研发、多药联合效应的定量评价和中药复方的效应评价等提供可靠通用的计算方法，简称为“一带一线”法。

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毒理学研究

我国毒物代谢和毒代动力学研究三十年回顾

李桦

2016, 30(12): 1333-1342. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2016.12.012

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毒物代谢和毒代动力学是毒理学科的重要分支，研究毒物经不同途径染毒后在体内的吸收、靶器官分布、代谢解毒或活化、以及排泄消除的规律，理解毒物暴露动力学与毒理效应的相关性，并通过考察不同因素对毒物体内过程的影响，了解中毒机制，发现可能的中毒或解毒靶点及途径，为毒物的有效防治提供思路和方法。本文概述了毒代动力学的研究特点，并通过研究个例的评述，回顾30 年来我国毒物代谢和毒代动力学的研究特色和进展。

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毒理学研究

中药新药非临床安全性研究和评价的思考

岑小波1，韩玲2

2016, 30(12): 1343-1358. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2016.12.013

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安全、有效和质量可控是药物的三大基本要求，中药也不例外。在当前生命科学、医学和药学迅猛发展的时代，中药也迎来发展的崭新时代。面对中药悠久的文化沉淀、现代药理毒理学、当代相关国际技术法规以及人们对药物安全性的期待，如何科学合理地研究评价中药尤其是复方中药，已成为中药研发的一个关键。本文主要阐述当前中药非临床安全性研究的技术要求，重点分析复方中药非临床安全性研究的技术难点与特点。结合笔者对药物安全性研究和评价的认识与实践，对中药安全性研究和评价的技术要求和重点关注领域等进行阐述。

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毒理学研究

我国中药中重金属毒理学研究进展

杨咪咪1，王旗1，2，3

2016, 30(12): 1359-1368. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2016.12.014

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随着中药国际贸易的不断增长，中药中有毒重金属超标的问题引起了世界各国的重视与关注。不少国家和地区制定了严格的重金属限量标准，尚没有统一标准。不同价态、不同化学形态的重金属，毒性差别很大，仅用中药中重金属总含量来评价中药的安全性是不合理的。目前，临床上应用较广的含重金属中药主要为含朱砂和雄黄的中成药，由于其中所含重金属汞和砷的潜在毒性及其相关不良反应的不时报道，朱砂、雄黄及其复方制剂的安全性也倍受社会关注。

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毒理学研究

中药中常见真菌毒素毒理及快速检测技术

张成1，2，豆小文1，杨美华1

2016, 30(12): 1369-1378. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2016.12.015

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真菌毒素是真菌产生的有毒次级代谢产物，已成为影响临床中药用药安全的严重危害因子之一。中药从种植到临床使用的各个环节均可能存在真菌污染并产生有害毒素的风险。因此，掌握污染毒素的毒性研究、致病机制及灵敏、准确的快速检测前沿技术，对靶向治疗真菌毒素中毒并做到提前预警毒素污染具有非常重要的意义。本文剖析了中药中真菌毒素污染现状，并归纳了常见污染品种的毒性研究进展。鉴于毒素的极强毒性，本着“预防为主”的解决策略，系统探讨了典型真菌毒素的快速检测技术进展，以期为保障中药临床用药安全、降低真菌毒素中毒风险提供参考。

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毒理学研究

补体C5a在百草枯诱导急性肺损伤中的作用和机制

王仁喜，黎燕

2016, 30(12): 1379-1384. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2016.12.016

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百草枯急性中毒受损最严重的是肺组织，而急性肺损伤是百草枯中毒致死的主要原因。补体活化产物C5a通过诱导炎症细胞如中性粒细胞和巨噬细胞等在肺部聚集、活化，进而产生过量的氧自由基和细胞因子等介导百草枯中毒后所导致的急性肺损伤。本文对补体C5a在百草枯诱导急性肺损伤中的作用和机制予以详细的综述。

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毒理学研究

蓖麻毒素毒性作用机制及防治研究进展

王玉霞1，乔虹1，刘子侨2

2016, 30(12): 1385-1396. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2016.12.017

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蓖麻毒素为提取自蓖麻子的植物毒素，属于Ⅱ型核糖体活性抑制剂，含有A 和B 亚基（RTA 和RTB），通过二硫键相连。RTB 与靶细胞表面的糖蛋白或糖脂结合，介导毒素内吞进入细胞并沿逆向转运途径进入内质网，还原释放RTA 进入细胞质。在细胞质内RTA 通过其RNA 核糖酶活性抑制蛋白合成产生细胞毒性。除蛋白合成抑制作用，蓖麻毒素还具有诱导细胞凋亡、细胞因子释放及过氧化作用。蓖麻毒素具有制备成本低廉、性质稳定、多种中毒途径和无特效解毒药等特点。由于它毒性剧烈，作为生物战剂和恐怖剂，严重威胁公共安全。本文针对蓖麻毒素作为恐怖剂应用历史、结构和毒性作用机制、检测方法和特异性
抗毒药物研究进行综述。

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毒理学研究

芋螺毒素的毒理学和药理学研究

戴秋云

2016, 30(12): 1397-1410. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2016.12.018

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芋螺毒素由芋螺毒液管和毒囊内壁的毒腺所分泌，多数由12~40 个氨基酸组成，富含二硫键。其多变的一级序列、特异二硫键配对方式和特殊修饰氨基酸与陆生动物分泌的多肽或蛋白质显著不同，作用靶点涵盖钠、钾和钙离子通道等及多种膜受体。根据芋螺毒素保守的信号肽序列及半胱氨酸框架，芋螺毒素分为A，M，O，P，S，T，I，V，Y，J，D，C 和L 等20 多个超家族，根据药理学作用靶点，其进一步可分为α、μ、ω、κ、δ、ψ、σ、ρ、γ、加压素、惊厥剂和睡眠肽等药理家族。本文着重介绍了芋螺毒素的分类与多样性，简要总结了作用于烟碱型乙酰胆碱受体、钙、钠离子通道和N-甲基-D-天冬氨酸受体的几类芋螺毒素的毒理学和药理学研究进展。这些毒素有的毒性很高，有的已发展为药物或正在开发中，一些毒素已成为神经药理学的强大研究工具。期望该综述对从事毒素或相关神经生物学的研究者有所裨益。

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中毒防治

化学威胁的医学对抗：抗毒药物研究现状和进展

周文霞，刘港，张永祥

2016, 30(12): 1411-1418. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2016.12.019

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化学战和化学恐怖是当今人类生存、国家安全所面临的重大威胁之一。以特异性抗毒药物为核心的有效医学对抗措施是应对各种化学威胁的关键。近10 余年来，世界范围内地区冲突和恐怖活动中化学攻击事件的不断发生，再加上有意或无意的化学事故带来的现实或潜在化学威胁，使得各国重新加强了对抗毒药物及其相关研究的重视和投入，取得了明显进展。本文首先以美国“化学威胁对抗措施（CounterACT）”研究计划为例，介绍近年化学威胁医学对抗措施研究的主要动向，进而以几种代表性化学毒剂（毒物）损伤防治药物研究为例，介绍近来抗毒药物研究的现状和主要进展。

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中毒防治

职业性化学中毒预防控制的毒理学研究进展

孙新

2016, 30(12): 1419-1423. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2016.12.020

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目前已有大量的化学品上市销售，而且每年还以相当的数量增加。化学品的生产和使用极大地丰富了人类的物质生活，但一些化学品对环境和人群健康造成了严重危害。传统的化学品毒性测试方法以整体动物实验为主要手段，已经无法满足目前的需求。基于化学品传统的毒性测试方法的局限性，化学品毒理学研究的模式正在发生深刻的转变，一个里程碑式的进展是美国国家科学研究委员会（NRC）发布的2 个重要研究报告，即“21 世纪毒性测试：愿景与策略（2007）”和“科学的决策：风险评估进展（2009）”。NRC 的报告提出21 世纪毒理学研究在危害因素甄别、毒性测试和风险评估的新的体系框架。未来化学品毒理学研究以识别化学品毒性通路的生物学干扰为核心，通过一系列全面的体外测试识别化学品在机体细胞、分子等不同生物学水平的致病机制，预测其毒性。本文重点讨论化学品毒理学研究面临的挑战和机遇。

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中毒防治

肺损伤剂的毒理学机制及中毒救治

叶俏

2016, 30(12): 1424-1430. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2016.12.021

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肺是化学品中毒的重要靶器官。化学毒物通过肺的血液循环直接吸收进入人体，造成系统性损伤；或作为化学毒物的靶器官，直接使肺本身受到损伤。肺损伤往往较全身其他器官损伤更为迅速甚至危及生命。本文系统介绍了以肺为靶器官，以不同接触方式直接或间接地导致肺损伤的化学毒物，即肺损伤剂的毒理学机制与中毒救治策略。

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中毒防治

有机磷中毒救治药物研究及其临床应用

冯书芳，邱泽武

2016, 30(12): 1431-1438. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2016.12.022

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急性有机磷农药中毒（AOPP）是临床常见的急危重症之一，病死率极高。有机磷杀虫剂通过抑制神经接头处的乙酰胆碱酯酶（AChE）活性，使乙酰胆碱（ACh）蓄积，引起先兴奋后抑制的胆碱能症状。中毒早期应联合应用抗胆碱能药物及AChE复能剂。阿托品和盐酸戊乙奎醚（长托宁）是最常用的抗胆碱能药物，能有效争夺ACh受体，对AOPP所致的胆碱能危象起到治“标”的作用；肟类化合物能够使被抑制的AChE 恢复其水解ACh的活性。此外，脂肪乳、新型解毒药物、血液净化和中药辅助治疗AOPP也越来越受到关注。目前，对AOPP药物研究及中毒救治认识已经取得相当大的进展，结合药理学和毒理学等相关领
域最新研究将对AOPP救治产生重要影响。

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