中国药理学与毒理学杂志

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    前沿论坛
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    肿瘤抗体治疗的历史回顾与展望
    沈倍奋
    2016, 30(1): 1-6. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2016.01.001
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    单克隆抗体作为一种靶向药物在肿瘤治疗中取得成功，目前抗体及其相关制品已成为发展最快的一类生物药。美国FDA至今已批准了40余个治疗性抗体，其中一半用于治疗肿瘤。近几年，新一代抗体药物，包括人源抗体、去糖基化抗体、双特异性抗体、抗体-药物偶联物和阻断免疫检查点抗体已成功用于肿瘤治疗。本文对抗体用于肿瘤治疗的历史、抗肿瘤抗体的发展概况和展望进行综述。
  • 前沿论坛
    抗体药物偶联物临床前安全性评价策略
    洪 敏， 赵小平， 马 璟
    2016, 30(1): 7-12. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2016.01.002
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    抗体药物偶联物（ADC）是近年来肿瘤治疗研究中的热点问题。临床上ADC药物在增强药效作用的同时，还极大减小毒副作用，因而前景良好。但该类药物组成相对复杂，且临床前安评经验积累较少，为安评带来挑战。本文通过分析ADC药物的作用方式、主要的毒性风险和临床前/临床试验中常见毒性，同时研究已批准ADC药物毒性试验，结合ICH S6（生物技术药物临床前安全性评价）和ICH S9（抗肿瘤药物研究及评价）指导原则，探讨ADC药物的临床前安评策略。
    • 中药毒理学前沿——发育毒性
  • 中药毒理学前沿——发育毒性
    儿科用药非临床安全性评价要则及中药评价的特殊性
    孙祖越， 周 莉， 韩 玲
    2016, 30(1): 13-20. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2016.01.003
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    目前新药研发过程中，对新生和幼龄动物非临床发育毒性研究的需求变得越来越迫切。本文对儿科用药非临床安全性技术评价的本质、重要性和必要性、研究设计考虑、种属选择、年龄匹配、给药途径、给药持续时间和观察指标等方面进行了讨论，并针对中药新药儿科用药的安全性评价特点进行了分析，以期为我国儿童用药非临床安全性研究提供支持和参考，为制定我国相关指导原则积累素材。
  • 中药毒理学前沿——发育毒性
    儿科用药发育毒性研究指标设定及中药安全性评价的特别关注点
    周 莉， 孙祖越
    2016, 30(1): 21-28. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2016.01.004
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    目前新药开发过程中，对新生和幼龄动物非临床发育毒性研究的需求越来越迫切。本文结合作者实验室的经验，对儿科用药非临床安全性评价生长发育、摄食量等一般评价指标，以及中枢神经系统、生殖系统、行为学评估等特殊靶器官或系统评价指标的设定等进行讨论，并针对中药安评的特别关注点进行分析，以期为我国儿童用药非临床安全性研究提供支持和参考，为制定我国相关的指导原则积累素材。
    • 论著
  • 论著
    积雪草苷通过抑制炎症和纤维化减弱平阳霉素诱导的肺间充质纤维化
    叶文静， 朱小春，王晓冰，王良兴，谢戌颖
    2016, 30(1): 29-37. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2016.01.005
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    目的  研究积雪草苷对平阳霉素诱导的大鼠肺间充质纤维化的治疗效果及其潜在机制。方法  雄性SD大鼠分为正常对照组、模型组和治疗组； 模型组和治疗组均给予平阳霉素诱导肺间充质纤维化；治疗组给予积雪草苷灌胃处理。HE染色和Masson染色用于分析肺组织的病理变化；化学方法检测肺组织匀浆中羟脯氨酸含量；酶联免疫吸附法检测大鼠血清中γ干扰素（IFN-γ），白细胞素介素4(IL-4)和肿瘤坏死因子α（TNF-α） 的含量；免疫组化检测转化生长因子β1（TGF-β1）和腺苷A2受体（A2AR）在肺组织中的表达； Western蛋白印迹法检测TGF-β1和A2AR蛋白表达。结果  在实验的第7天、第14天和第28天，模型组的肺组织炎症评分显著高于对照组（P<0.01）， 而积雪草苷组的肺组织炎症较模型组减轻（P<0.01， P<0.05）； 与正常对照组相比， 模型组的肺纤维化评分显著高于对照组（P<0.01）， 而积雪草苷组的肺纤维化程度较模型组得到改善（P<0.05）；在实验的第14天和第28天，模型组大鼠肺组织的羟脯氨酸含量〔1.85±0.10， （2.48±0.18）mg·g-1〕较正常对照组〔0.79±0.07， （0.84±0.08）mg·g-1〕升高（P<0.01），但在积雪草苷组羟脯氨酸含量〔1.32±0.131， （1.71±0.13）mg·g-1〕较模型组降低（P<0.05）；积雪草苷组IL-4， TNF-α的含量低于模型组（P<0.05），而模型组IL-4和TNF-α 的含量高于正常对照组（P<0.01， P<0.05）；积雪草苷组TGF-β1蛋白表达较模型组降低（P<0.05），A2AR蛋白表达较模型组升高，而模型组TGF-β1的蛋白表达较正常对照组升高（P<0.05），A2AR蛋白表达较正常对照组降低（P<0.05）。结论  积雪草苷通过降低IL-4，TNF-α和TGF-β1的表达，提高A2AR的表达水平来抑制肺组织炎症和基质累积，改善平阳霉素诱导的间充质性肺纤维化。
  • 论著
    喹啉酸对PC12细胞自噬发生及相关信号通路蛋白表达的影响
    李永金， 张 谊， 杨开勇， 安 珂， 张 庄， 阚美佳， 陈月芳， 潘海元， 黄晓佳
    2016, 30(1): 38-43. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2016.01.006
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    目的  探讨喹啉酸（QA）是否引起大鼠肾上腺嗜铬细胞瘤PC12细胞自噬的发生及其与糖原合酶激酶-3β（GSK-3β）/β-联蛋白相关信号通路的关系。方法  用不同浓度QA（2.5，5和10 mmol·L-1）处理PC12细胞24 h，MTT法测定细胞存活，免疫荧光法观察微管相关蛋白1轻链3（LC3）荧光斑点标记的自噬体形成，Western蛋白印迹法检测细胞GSK-3β、β-联蛋白、LC3和Beclin 1的表达。结果  QA作用24 h，可浓度依赖性地降低PC12细胞存活率，IC50为8.7 mmol·L-1。QA作用24 h，与正常对照组比较，PC12细胞内LC3荧光斑点标记的自噬体增多，自噬相关蛋白LC3-Ⅱ/LC3-Ⅰ的比值和Beclin 1表达增高（P<0.01）；同时PC12细胞内GSK-3β的表达增加（P<0.05，P<0.01），β-联蛋白的表达降低（P<0.05，P<0.01）。结论  QA可诱导PC12细胞自噬的发生，其机制可能与GSK-3β/β-联蛋白相关的信号通路激活有关。
  • 论著
    消癌平注射液联合吉非替尼对耐药非小细胞肺癌H460和H1975裸鼠移植瘤的抑制作用
    韩淑燕， 郑文献， 何曦冉， 赵 灿， 蒋姗彤， 庞丽娜， 李晓红， 李萍萍
    2016, 30(1): 44-52. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2016.01.007
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    目的  研究消癌平注射液 （Xap） 联合吉非替尼 （Gef） 对耐药非小细胞肺癌（NSCLC）细胞H460和H1975裸鼠移植瘤的抑制作用及机制。方法  BALB/c裸鼠皮下接种人NSCLC的H460或H1975细胞，待肿瘤体积达到50~100 mm3，分别ip给予Xap 5 g·kg-1、 ig给予Gef 50 mg·kg-1或Xap+Gef（Xap+Gef组），连续给药21 d。每7 d测量肿瘤体积2~3次，绘制肿瘤增殖曲线，计算肿瘤增殖率，并记录体质量。取肿瘤组织，称取瘤重，计算肿瘤抑制率。免疫组化法和Western蛋白印迹法检测肿瘤组织中血管生成标志物血管内皮生长因子 （VEGF） 和内皮糖蛋白 （CD105） 及耐药相关蛋白磷脂酰肌醇3-激酶 （PI3K）、蛋白激酶B （Akt）、哺乳动物西罗莫司（雷帕霉素）靶蛋白 （mTOR） 和磷酸化胞外信号调节激酶 （ERK） 的表达。结果  与模型对照组相比，单用Xap或Gef对H460和H1975裸鼠移植瘤的生长无显著影响，而两药联合能显著抑制裸鼠的瘤体积 〔H460组：（1103±340） vs （3020±450）mm3， H1975 组：（487±153） vs （1269±161）mm3， P<0.05〕、降低瘤重〔H460组：（1.20±0.52） vs （2.78±0.93）g， H1975 组：（0.52±0.32） vs （0.92±0.42）g， P<0.05〕，肿瘤增殖率和抑制率分别为42.1%，43.5% （H460，P<0.01） 和43.0%,52.5% （H1975， P<0.01）。与单用Xap或Gef相比，联合用药组能显著性地降低瘤重和肿瘤增殖率，提高肿瘤抑制率 （P<0.05）。免疫组化结果表明，单用Xap或Gef对肿瘤血管新生标志物VEGF和CD105及耐药相关蛋白p-PI3K，p-ERK，p-Akt和p-mTOR的表达无影响，而联合用药却能明显降低H460和H1975肿瘤组织中VEGF，CD105，p-ERK，p-Akt和p-mTOR的表达。Western蛋白印迹结果表明，与模型对照组相比，联合用可显著抑制p-PI3K及其下游蛋白p-Akt，p-ERK和p-mTOR蛋白的表达 （P<0.01），并且优于单用Xap或Gef （P<0.05）。结论  联合Xap可显著提高Gef在H460和H1975裸鼠移植瘤的疗效，该协同作用部分是通过抑制肿瘤血管新生和PI3K及其下游信号分子等耐药相关蛋白的表达实现的。
  • 论著
    牛蒡子苷元对四氯化碳致大鼠肝纤维化的治疗作用
    张晓珣， 王 俊， 赵 宇， 张景耀， 李 傲
    2016, 30(1): 53-60. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2016.01.008
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    目的  研究牛蒡子苷元（ATG）对四氯化碳（CCl4）诱导的大鼠肝纤维化的防治作用及可能的作用机制。方法  成年Sprague-Dawley大鼠随机分为溶剂对照组、ATG 3.0 mg·kg-1、CCl4模型组、CCl4+ATG 1.0和3.0 mg·kg-1组和CCl4+秋水仙碱（COL）0.1 mg·kg-1阳性对照组，采用sc的方法复制大鼠CCl4肝纤维化模型，造模8周。从第5周开始，ig给予ATG和COL，连续治疗4周。测定各组大鼠血清中谷丙转氨酶（GPT）、谷草转氨酶（GOT）的活性以及白蛋白（ALB）、总胆红素（TBIL）的水平，肝组织中羟脯氨酸（HYP）的含量；HE和Masson染色观察肝组织病理改变，并采用组织免疫荧光法检测活化的肝星状细胞增殖，Western蛋白质印迹法检测细胞周期相关蛋白的表达。结果  与CCl4模型组比较，ATG 1.0和3.0 mg·kg-1可显著升高纤维化大鼠血清中ALB含量（P<0.05），降低血清中GPT，AST和TBIL水平（P<0.05），从而降低肝损伤的程度；ATG 1.0和3.0 mg·kg-1还能显著降低纤维化大鼠肝组织中HYP的含量（P<0.05），减少肝内纤维组织的形成。同时，ATG 1.0和3.0 mg·kg-1还能抑制纤维化大鼠肝组织中活化的HSC增殖，显著降低细胞周期相关调控蛋白细胞周期蛋白D1（cyclin D1）、细胞周期蛋白依赖性蛋白激酶（CDK）2和4及增殖细胞核抗原的表达（P<0.05），同时上调细胞周期阻抑物蛋白p27kip1的表达水平（P<0.05）。结论  ATG对CCl4诱导的大鼠肝损伤和肝纤维化具有显著的治疗作用，其作用机制可能与抑制活化的HSC增殖相关。
  • 论著
    多柔比星-纳米肝素介孔硅载药系统对H22移植瘤小鼠的#br# 抑瘤作用及肝肾毒性
    李瑞芳， 吴 强， 徐新丽， 刘鹤阳， 付俊敏， 冯翔冠
    2016, 30(1): 61-67. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2016.01.009
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    目的  研究多柔比星（DOX）-肝素介孔硅载药系统（HMSN）对肝癌H22移植瘤小鼠的抗肿瘤
    作用及毒性反应。方法  建立肝癌H22移植瘤模型，分为模型对照组、HMSN 8 mg∙kg-1组、DOX-HMSN
    4和8 mg∙kg-1组及DOX 2 mg∙kg-1组。DOX每2天1次，其余药物每天1次，尾静脉注射给药，末次给药 24 h后，称取瘤重，计算抑瘤率；HE染色观察H22小鼠肿瘤组织的病理改变；光镜下进行白细胞计数，计算胸腺和脾指数；检测血清中肌酐（Scr）、尿素氮（BUN）、谷丙转氨酶（GPT）及谷草转氨酶（GOT）的含量；Western蛋白印迹法检测凋亡蛋白BCL-2，BAX及血管内皮生长因子（VEGF）的表达。结果  HMSN
    8 mg∙kg-1组、DOX-HMSN 4和8 mg∙kg-1组及DOX 2 mg∙kg-1组对H22小鼠实体瘤的抑瘤率分别为20.5%，40.4%，54.8%及67.5%（P<0.01）。HMSN 8 mg∙kg-1组、DOX-HMSN 4和8 mg∙kg-1组及DOX
    2 mg∙kg-1组病理观察均可见肿瘤组织大片坏死，出现空泡和胞核溶解。与模型对照组相比，DOX-HMSN 4和8 mg∙kg-1组的白细胞计数、胸腺和脾指数无显著变化。DOX-HMSN 4和8 mg∙kg-1对H22小鼠的Scr和BUN无明显影响，但能降低其GPT和GOT的水平（P<0.05）。DOX-HMSN 4和8 mg∙kg-1组和DOX
    2 mg∙kg-1组小鼠的BAX/BCL-2比值由模型对照组的0.49±0.06升高至1.23±0.14，0.79±0.08和
    1.04±0.14；VEGF表达水平由模型对照组的1.39±0.14降低至0.75±0.08，1.13±0.12和0.94±0.09（P<0.05）。结论  DOX-HMSN 4和8 mg∙kg-1能抑制H22移植瘤小鼠实体瘤的生长，其机制可能与诱导肿瘤细胞凋亡及抑制血管生成有关。
  • 论著
    血管细胞黏附分子-1过表达对小鼠间充质干细胞迁移能力的影响
    程 岩， 朱 恒， 刘元林， 王艳国， 赵 岳， 陈秀慧， 杨振林， 张 毅
    2016, 30(1): 68-73. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2016.01.010
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    目的  探讨血管细胞黏附分子-1（VCAM-1） 过表达对小鼠间充质干细胞（ MSC）迁移能力的影响，并初步探讨其作用机制。方法  将正常小鼠MSC（ C3）、转染空载体的小鼠MSC（C3+N） 和基因修饰过表达VCAM-1的小鼠MSC（ C3+VCAM-1）分别接种在Transwell培养体系培养8和12 h，以胎牛血清为趋化物质诱导MSC迁移。甲紫（结晶紫）和DAPI染色法观察并计数各组细胞的迁移细胞数和迁移率。利用丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路抑制剂〔SB203580，PD98059和Jun激酶（JNK）抑制剂Ⅱ〕阻断细胞活化的信号通路，观察各组MSC迁移能力的改变。结果  MSC在Transwell体系培养8和12 h， C3+VCAM-1组细胞迁移数分别为7467±485和8795±255，迁移率分别为（14.9±1.0）%和（17.6±0.5）%，均显著高于C3组〔2731±562和4779±224；（5.5±1.1）%和（9.6±0.4）%〕和C3+N 组〔2539±321和5645±1080；（5.1±0.6）%和（11.3±1.1）%〕（P<0.05，P<0.01）。加入JNK抑制剂Ⅱ可抑制MSC的迁移能力，C3+VCAM-1组迁移的细胞数为4843±167，迁移率为（9.7%±0.3）%，显著低于不加JNK抑制剂Ⅱ的C3+VCAM-1组（P<0.01）。MAPK通路抑制剂SB203580和PD98059对MSC的迁移能力无抑制作用。结论  VCAM-1过表达可能通过活化JNK/MAPK通路促进小鼠MSC的体外迁移作用。
  • 论著
    大鼠经胃和皮下暴露毒死蜱的毒物代谢动力学和毒效学模型构建
    曹正颖， 姚欣雅， 赵敏娴， 王灿楠
    2016, 30(1): 74-81. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2016.01.011
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    目的  构建毒死蜱（CPF）同时ig和sc暴露的以生理学为基础的毒物代谢动力学和毒效学（PBTK/TD）模型，模拟和验证其预测CPF暴露后体内毒代特征及毒效可靠性。方法  ① 构建CPF的PBTK/TD模型，运用所构建的模型模拟大鼠同时ig和sc暴露CPF的毒代和毒效学数据，预测暴露大鼠血液中CPF及其代谢物3，5，6-三氯-2-吡啶酚（TCP）浓度变化，血液和大脑中乙酰胆碱酯酶（AChE）活性变化曲线。② 45只成年雄性大鼠一次性ig和sc联合染毒CPF （50+50）mg·kg-1，染毒后0.0，1.0，2.0，4.0，6.0，8.0，12.0，24.0和48.0 h收集生物样本，测定血浆CPF和TCP浓度，及血浆和大脑皮质AChE活性，将实测值与模型模拟值进行比较，以验证模型的准确性。结果  模拟大鼠ig和sc联合暴露CPF 20+20，10+30和（30+10）mg·kg-1后，48 h内血液中CPF和TCP浓度均先上升，达到峰值后随之下降；ig暴露剂量越大，血浆AChE活性下降越快，酶活性抑制程度越重，但酶活性恢复速度很快；大脑AChE活性抑制程度受皮下暴露量的影响较大。实测大鼠联合染毒（50+50）mg·kg-1 CPF后的血浆CPF和TCP浓度，及血浆和大脑皮质AChE活性，与模型预测值基本一致，差异无统计学意义。结论  本研究所构建的PBTK/TD模型可预测大鼠同时ig和sc暴露CPF后的体内毒代特征及毒效水平。
    • 综述
  • 综述
    蛋白酪氨酸磷酸酶SHP2在肺癌中作用的研究进展
    何玲娟， 程洪强， 柯越海， 王临润
    2016, 30(1): 82-86. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2016.01.012
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    蛋白质可逆磷酸化修饰是细胞信号传导的主要事件。蛋白酪氨酸磷酸酶SHP2是由非受体型蛋白酪氨酸磷酸酶11基因编码的蛋白酪氨酸磷酸酶，参与多条信号通路的活化。SHP2在肿瘤中特异性高表达，在肿瘤细胞的增殖、侵袭、转移以及耐药等方面都发挥了重要的作用，是肿瘤防治的一个潜在靶点分子。本文就SHP2与肺癌的发生、侵袭转移及耐药相关研究予以综述。