中国药理学与毒理学杂志

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    羟基喜树碱对人肺癌和人胚肺成纤维细胞的细胞毒作用
    李子木, 王敏, 徐志岚, 赓迪, 孙震晓
    2014, 28(3): 315-320. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2014.03.001
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    目的 研究羟基喜树碱（HCPT）对人肺癌细胞A549及人胚肺成纤维细胞MRC-5不同的细胞毒作用及其机制。方法 HCPT 20-200 μmol·L-1作用A549及MRC-5细胞24，48和72 h或脉冲给予HCPT 50-400 μmol·L-1作用24 h后恢复培养5 d，MTT法测定细胞存活；倒置相差显微镜下观察细胞形态学的变化；流式细胞术测定HCPT 50 μmol·L-1作用A549及MRC-5细胞48 h后细胞周期及凋亡。结果HCPT 20~200 μmol·L-1作用48 h对A549和MRC-5细胞的增殖抑制作用均存在浓度依赖性，浓度-效应相关系数分别为0.898（P=0.015）和0.996（P=2.56E-5），并且HCPT对A549细胞表现出更大的细胞毒活性，与MRC-5细胞相比有显著性差异（P<0.05）。HCPT作用A549及MRC-5细胞48 h的IC50分别是（24.00±0.69）μmol·L-1和（123.63±3.89）μmol·L-1，表明A549细胞在HCPT作用48 h时对药物的敏感性高于MRC-5细胞4倍之多。形态学观察发现，HCPT 50 μmol·L-1作用48 h可引起大量A549细胞变圆、收缩，细胞质膜出泡及细胞溶解发生，相同情况下MRC-5细胞形态变化不明显。细胞周期和凋亡检测发现，HCPT 50 μmol·L-1作用48 h，引起A549细胞S期和G2/M期阻滞并诱导其凋亡，但是只引起MRC-5细胞发生S期阻滞，凋亡不明显。HCPT 50-400 μmol·L-1脉冲作用24 h后5 d恢复生长实验表明，A549细胞比MRC-5细胞受到更强的生长抑制作用，并且在开始恢复的24 h内，HCPT对2种细胞增殖的抑制作用仍然存在。在观察测定的5 d时间内，A549细胞及MRC-5细胞都没有完全恢复生长，但MRC-5细胞的恢复速度要快于A549细胞。结论 A549细胞比MRC-5细胞对于HCPT更为敏感，可能的机制有HCPT可以引起A549细胞S期和G2/M期阻滞并诱导其凋亡，而HCPT仅仅引起MRC-5细胞S期阻滞。
  • 论著
    肿瘤相关蛋白spindlin1的表达、纯化及多克隆抗体的制备
    陈琳, 曾泉, 张鹏, 王静雪, 秦立篷, 吕洋, 南雪, 岳文, 裴雪涛
    2014, 28(3): 321-328. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2014.03.002
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    目的 制备spindlin 1蛋白的多克隆抗体，为spindlin 1的功能研究和肿瘤筛查奠定基础。方法spindlin 1-谷胱甘肽S转移酶融合蛋白（spindlin 1-GST）在大肠杆菌中表达，切除GST后，将纯化的spindlin 1蛋白免疫家兔，制备多克隆抗体。Hitrap Protein A柱纯化spindlin 1抗血清，ELISA测定抗体效价。用Western蛋白质印迹法和免疫组化方法检测抗体的特异性。结果 ELISA检测结果表明，纯化的spindlin 1多克隆抗体效价为1：2000。Western 蛋白质印迹法实验结果表明，纯化的spindlin 1多克隆抗体能够与转染pAdeasy-myc-spindlin 1载体的HeLa细胞抽提物中spindlin 1蛋白结合，与Myc抗体检测位置一致。免疫组化结果表明，转染增强型绿色荧蛋白（EGFP）和spindlin 1（pEGFP-C3-spindlin 1）的HeLa细胞发绿色荧光，其细胞核中有spindlin 1蛋白表达。且spindlin 1多克隆抗体能够特异性识别卵巢癌组织中的spindlin 1蛋白。结论 成功制备肿瘤相关蛋白spindlin 1的多克隆抗体，能够特异性检测细胞和组织中spindlin 1蛋白表达。
  • 论著
    电刺激大鼠上矢状窦区硬脑膜后血浆与脑组织中降钙素基因相关肽、P物质和前列腺素E2释放差异
    陈健, 吕新勇, 孙晓萍, 陈春苗, 周军, 王振中, 萧伟
    2014, 28(3): 329-333. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2014.03.003
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    目的 探讨电刺激大鼠上矢状窦区硬脑膜制备偏头痛模型的可行性。方法 雄性SD大鼠，脑部电极植入术后行电压3 V、频率6 Hz、脉宽0.25 ms、时间1 h电刺激，并于刺激0，15和30 min和1 h进行眼眶采血，采血后取脑组织。采用放射免疫法检测血浆和脑组织中降钙素基因相关肽（CGRP）、P物质和前列腺素E2（PGE2）含量。结果 手术对照组与正常对照组大鼠脑组织中CGRP含量、P物质含量和PGE2含量为均无显著性差异；模型组大鼠脑组织中CGRP、P物质和PGE2分别为3.41±0.93，1.80±0.64和（5.17±0.69）ng·g-1，与手术对照组大鼠相比均有显著性差异（P<0.05）。各时间点手术对照组与模型组大鼠外周静脉血浆中CGRP、P物质和PGE2含量无显著性差异。结论 电刺激大鼠上矢状窦区硬脑膜后，脑组织中CGRP、PGE2和P物质水平与外周静脉血中显著不同，表明可采用本方法制备偏头痛模型。
  • 论著
    肾上腺素对抗双黄连中药注射剂所致心律失常
    刘磊, 李雪华, 王伟, 罗卓卡, 陈可塑, 王中越, 陈龙
    2014, 28(3): 334-339. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2014.03.004
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    目的 研究肾上腺素对抗双黄连中药注射剂所致的豚鼠心律失常的作用。方法 ① 在体实验：按双黄连276 mg·kg-1→2760 mg·kg-1的顺序累计静脉缓慢推注，注射后稳定5 min，出现缓慢性心律失常后，再给予溶于生理盐水的盐酸肾上腺素0.0078 mg·kg-1和0.039 mg·kg-1的顺序进行累加静脉缓慢推注，持续5 min后记录心电图，分析心率（HR）、P-R、QRS和心率校正QT间期（QTc）。② 离体实验：按顺序灌流双黄连0.3 g·L-1→1.5 g·L-1，诱发豚鼠离体心脏心律失常后，再灌流双黄连1.5 g·L-1+肾上腺素0.42 mg·L-1，最后用双黄连1.5 g·L-1和正常灌流液依次洗脱。每一组灌流持续5 min，分别记录各浓度组给药5 min后的心电图。分析HR，P-R，QRS及QTc间期。③ 左心室单细胞动作电位实验：依次灌流双黄连0.3 g·L-1→1.5 g·L-1→3 g·L-1→双黄连3 g·L-1+肾上腺素0.83 mg·L-1。分析复极50%及90%水平的动作电位时程（APD50，APD90）。结果 ① 双黄连2760 mg·kg-1能明显降低豚鼠HR，延长P-R，QRS间期（P<0.05）。肾上腺素（0.0078及0.039 mg·kg-1）显著增加双黄连所致的缓慢心率，同时，明显改善双黄连导致的P-R和QRS间期的延长（P<0.05）。② 双黄连1.5 g·L-1明显减慢离体心脏HR，延长P-R间期（P<0.05）。肾上腺素0.42 mg·L-1能明显加快双黄连所致的缓慢心率（P<0.05），同时明显缩短QTc（P<0.05）。③ 双黄连3 g·L-1显著延长豚鼠左心室APD50及APD90，肾上腺素0.83 mg·L-1使其恢复正常值。结论 肾上腺素可对抗双黄连所致的缓慢性心律失常，可用于临床抢救双黄连中药注射剂的严重不良反应。
  • 论著
    芍药内酯苷对嗅球切除抑郁模型大鼠行为学以及下丘脑-垂体-肾上腺轴功能的影响
    陈岚, 龚正华, 薛瑞, 张亭亭, 李云峰, 洪浩, 张有志
    2014, 28(3): 340-344. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2014.03.005
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    目的 探讨芍药内酯苷（Alb）的抗抑郁作用及其对下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA）功能的影响。方法 采用切除大鼠嗅球制备抑郁模型，恢复14 d后每天2次给予盐酸丙咪嗪（IMI）5.0 mg·kg-1，Alb 2.5，5.0和10.0 mg·kg-1，连续给药14 d。开场实验检测大鼠的酶联免疫法检测血清中皮质酮（CORT）及促肾上腺皮质激素（ACTH）含量；Western蛋白质印迹法检测海马糖皮质激素受体（GR）表达水平。结果 与假手术组相比，嗅球切除模型组大鼠运动距离、运动时间和运动速度均显著增加（P<0.01）；给药7 d后，Alb 10.0 mg·kg-1显著降低嗅球切除大鼠运动时间、速度和距离（P<0.05）；给药14 d后，Alb 5.0和10.0 mg·kg-1均可以显著降低嗅球切除大鼠运动时间、速度和距离（P<0.05）。嗅球切除模型组大鼠血清CORT和ACTH水平显著升高（P<0.01），海马GR表达下降（P<0.01），给予Alb 2.5，5.0和10.0 mg·kg-1可显著降低嗅球切除大鼠血清CORT和ACTH水平（P<0.05）；Western蛋白质印迹法结果表明，Alb 5.0和10.0 mg·kg-1可增加海马GR的表达（P<0.05）。结论 芍药内酯苷对嗅球切除模型大鼠具有明确的抗抑郁行为效应，其抗抑郁作用机制可能与抑制HPA功能亢进有关。
  • 论著
    原花青素对慢性应激模型大鼠抑郁焦虑样行为的改善作用
    土文珍, 吴凡, 严奇植, 杨学志, 林中, 徐震, 石华孟, 潘建春
    2014, 28(3): 345-350. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2014.03.006
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    目的 研究原花青素（OPC）对慢性应激模型大鼠抑郁焦虑样行为的影响及可能的作用机制。方法 采用8种不同的应激因素，每天1种。应激前1 h ig给予OPC 25，50和100 mg·kg-1，连续21 d。从第22天起，给予药物处理1 h后，每天检测一个行为学指标。采用强迫游泳实验测定不动时间；测定糖水偏嗜和大理石掩埋颗数；行为学测试结束后处死大鼠取组织，采用Western蛋白质印迹法测定海马和前额叶内脑源性神经营养因子（BDNF）和磷酸化cAMP反应元件结合蛋白（p-CREB）的表达。结果 慢性应激组大鼠表现出明显的抑郁焦虑样行为，而给予OPC 25，50和100 mg·kg-1后在强迫游泳测试中的不动时间则分别由慢性应激组的（90.57±4.27）s下降为（78.25±2.53）s（P<0.05），（72.12±3.21）s（P<0.05）和（60.77±3.41）s（P<0.05）。OPC 50和100 mg·kg-1组糖水消耗率则由慢性应激组的（42.80±4.92）%增加为（67.54±4.32）%（P<0.05）和（72.21±7.99）%（P<0.05），OPC 50和100 mg·kg-1组的大理石掩埋颗数由慢性应激组的1.57±0.21下降为0.63±0.26（P<0.05）和0.44±0.18（P<0.05）。OPC 25，50和100 mg·kg-1组海马内p-CREB的表达均有显著性增加（P<0.05），前额叶内p-CREB的表达亦显著性增加（P<0.05），OPC 50和100 mg·kg-1组海马及前额叶中BDNF的表达也均有增加（P<0.05）。结论 OPC可以改善由于慢性应激对大鼠造成的抑郁和焦虑样行为，其机制可能与其能够增强cAMP-CREB-BDNF信号转导通路有关。
  • 论著
    蝙蝠蛾拟青霉菌丝体抗小鼠力竭疲劳作用
    许宇辉, 梁慧春, 杨征
    2014, 28(3): 351-357. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2014.03.007
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    目的 评价发酵培育的蝙蝠蛾拟青霉菌丝体（PHM）抗小鼠力竭疲劳作用及其作用机制。方法 采用轮式疲劳仪强迫小鼠每日30 min连续18 d进行攀跑运动，攀跑速度从10.2 m·min-1逐渐递增至12.6 m·min-1，并于第19天（d 19）强迫小鼠攀跑60 min以建立力竭疲劳模型。每日训练前40 min 分别ig给予PHM 140，280及560 mg·kg-1和莫达非尼13 mg·kg-1。分别于d5，d9，d13，d17和d19记录小鼠的电击次数，每日记录小鼠的体质量。检测肌糖原（MG）、肝糖原（LG）、血清尿素氮（SUN）、血清乳酸（SLA）和血清肌酸激酶（CK）的含量。结果 模型组小鼠在d19力竭训练中的电击次数显著高于给药组，且与正常对照组小鼠相比，其MG及LG含量显著降低，而SUN及CK水平显著升高（P<0.05）。PHM280及560 mg·kg-1组小鼠在力竭训练中的电击次数分别为133±55和115±41次，均显著低于模型组（240±89）次（P<0.01）。PHM 560 mg·kg-1组小鼠的MG和LG分别为1.28±0.24和（40.9±10.2）mg·g-1，均显著高于模型组[MG：（0.91±0.26）mg·g-1，LG：（22.2±2.9）mg·g-1；P<0.01]，而SUN，SLA和CK分别为（5.8±1.3）mmol·L-1，（5.7±1.7）mmol·L-1和（0.6±0.2）kU·L-1，均显著低于模型组[SUN：（7.5±2.1）mmol·L-1，SLA：（7.1±1.8）mmol·L-1，CK：（0.8±0.3）kU·L-1；P<0.05]。与模型组小鼠相比，莫达非尼组小鼠的电击次数显著降低（P<0.01），但MG，LG，SUN，SLA和CK水平无显著性差异。结论 PHM可能通过增加能源物质的储备，增强机体有氧代谢能力，并减少代谢产物的积累，以维持机体内环境稳定及正常代谢功能，从而起到抗力竭疲劳的作用。
  • 论著
    雷公藤多苷对糖尿病肾病大鼠的抗氧化应激作用
    张玉霞, 刘国玲, 王家勤, 李宜川, 胡灵卫, 芦琨
    2014, 28(3): 358-361. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2014.03.008
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    目的 观察雷公藤多苷（TWP）对糖尿病性肾病大鼠的抗氧化应激作用。方法 大鼠ip给予链脲佐菌素（STZ）制备DN模型。3周后造模成功，ig给予TWP 4.5，9.0和18.0 mg·kg-1，每天1次，连续8周。实验过程中观察大鼠的体质量、毛发和精神状况等。实验结束前2 d将大鼠置代谢笼，收集24 h尿液，用于检测24 h尿白蛋白排泄率（24 h UAER）。用药8周末，自动生化分析仪检测血肌酐（Scr）、尿素氮（BUN）和尿肌酐（Ucr）水平，并计算肌酐清除率（Clcr）；可见光方法检测血清过氧化氢酶（CAT）活性，比色法测定血清超氧阴离子（O2÷）水平。比色法测定肾组织谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-Px）活性，硫代巴比妥酸缩合法检测丙二醛（MDA）含量；HE染色观察肾组织病理改变。结果 与正常对照组相比，模型对照组大鼠逐渐出现多饮、多尿、多食、消瘦以及反应迟钝、毛发枯黄、尾巴苍白湿冷、精神萎靡等现象；空腹血糖、BUN和24 h UAER均显著增高（P<0.01），Clcr明显降低（P<0.01）；血清CAT活性和肾组织中GSH-Px活性明显降低（P<0.01），血清O2÷水平和肾组织MDA含量明显升高（P<0.01）；肾小球肥大，系膜细胞增生，肾小球变形。与模型对照组比较，ig给予TWP 9和18 mg·kg-1可改善大鼠一般状况，BUN和24 h UAER明显降低（P<0.01），Clcr和血清CAT显著升高（P<0.01），O2÷和MDA含量降低（P<0.01），GSH-Px明显升高（P<0.01），肾组织病理变化明显减轻。TWP 4.5 mg·kg-1对上述指标均无明显影响。结论TWP能明显改善糖尿病性肾病大鼠的肾功能，其机制可能与抑制氧化应激和增强机体抗氧化能力相关。
  • 论著
    二甲双胍对奥氮平及喹硫平所致大鼠糖脂代谢紊乱的防治作用
    董介正, 徐莲莲, 刘义, 宋旦哥, 李树珍, 朱文静, 胡希文
    2014, 28(3): 362-366. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2014.03.009
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    目的 探讨二甲双胍防治奥氮平和喹硫平所致大鼠糖脂代谢紊乱的作用。方法 大鼠ig给予奥氮平1 mg·kg-1·d-1，从第15天开始，或第1~第4天大鼠ig给予喹硫平20 mg·kg-1·d-1，从第5天喹硫平加至40 mg·kg-1·d-1；第15天ig给予二甲双胍100 mg·kg-1·d-1；给药持续8周。分别于给药前和给药3 d、1周、2周、4周、6周及8周称大鼠体质量，同时测空腹血糖（FBS）及餐后2 h血糖（2hPBG）；于实验第8周末采血，检测血清胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白（LDL-C）和高密度脂蛋白（HDL-C），并测血清果糖胺（FA）及胰岛素（IRS）水平。结果 单独给予二甲双胍100 mg·kg-1各项指标与正常对照组无明显统计学差异。与正常对照组大鼠比较，第6周末单独给予奥氮平1 mg·kg-1或喹硫平组大鼠体质量和2hPBG均显著增加（P<0.05）；在8周末，单独给奥氮平组和单独喹硫平组大鼠体质量、2hPBG、INS、FA、TC、TG和LDL-C上升（P<0.05），HDL-C下降（P<0.05），而FBS仅在单独给予奥氮平组显著上升（P<0.05）；奥氮平组与喹硫平组相比，各指标无明显统计学差异（P>0.05）。联用二甲双胍的两个组，与相应的单独给予奥氮平组或单独喹硫平组相比，第6和第8周末大鼠体质量、FBS、2hPBG、INS、FA 、TC、TG和LDL-C水平降低（P<0.05），HDL-C下降（P<0.05）。结论 同时给予二甲双胍可对抗奥氮平或喹硫平所致的体质量增加及糖脂代谢紊乱。
  • 论著
    替莫唑胺联合粉防己碱对人脑胶质瘤U87细胞的抑制作用
    张勇, 马继伟, 李海莹, 王绍祥, 闫雍容, 刘子豪, 杜彬, 钟雪云
    2014, 28(3): 367-372. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2014.03.010
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    目的 探讨粉防己碱与替莫唑胺联合用药对人脑胶质瘤细胞U87细胞存活、克隆形成、迁移能力及凋亡的影响。方法 采用CCK-8法检测粉防己碱8~64 μmol·L-1，或替莫唑胺50~400 μmol·L-1，或替莫唑胺+粉防己碱3.2和6.4 μmol·L-1作用24 h后细胞存活率。粉防己碱6.4 μmol·L-1、替莫唑胺100 μmol·L-1或替莫唑胺+粉防己碱3.2和6.4 μmol·L-1作用24 h后，Giemsa染色检测细胞的克隆形成；Transwell小室检测细胞迁移能力；流式细胞术AnnexinⅤ/PI双染法检测细胞凋亡；Western蛋白质印迹法检测Bcl-XL、活化胱天蛋白酶3及活化聚ADP核糖聚合酶（PARP）蛋白表达。结果 CCK-8实验结果显示，单用粉防己碱和替莫唑胺均能抑制U87细胞的生长，且具有浓度依赖性（r=0.903，P<0.05），替莫唑胺100 μmol·L-1+粉防己碱3.2和6.4 μmol·L-1抑制率高于两药单用，经分析两者作用为相加。替莫唑胺可抑制U87细胞的克隆形成和迁移能力，两药联用时比单用替莫唑胺抑制作用更明显（P<0.05）；与单用替莫唑胺相比，两药联用时抗凋亡蛋白Bcl-XL明显减少，执行凋亡的活化的剪切胱天蛋白酶3蛋白及剪切PARP明显增多。结论 粉防己碱联用替莫唑胺能明显抑制人脑胶质瘤U87细胞的生长、克隆形成及迁移能力，并诱导激活胱天蛋白酶3依赖的细胞凋亡。
  • 论著
    复方银杏制剂对急性酒精性肝损伤小鼠的防护作用及其机制
    邱萍, 刘平平, 孔德松, 李相, 李寰舟, 王娟红, 潘苏华
    2014, 28(3): 373-379. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2014.03.011
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    目的 探讨复方银杏叶制剂（CGB）对急性酒精性肝损伤的保护作用及其机制。方法 雄性KM小鼠，按照分组分别ig给予CGB 0.125，0.25和0.75 g·kg-1、银杏叶提取物（GBE）0.125 g·kg-1及联苯双酯（Bif）0.15 g·kg-1，连续8周，于第4和第8周末分别单次ig 56%白酒0.01和 0.016 L·kg-1。测定血清谷丙转氨酶（GPT）、谷草转氨酶（GOT）、线粒体门冬氨酸氨基转移酶（mGOT）和肿瘤坏死因子α（TNF-α）含量，HE染色法观察肝组织病理变化，Western蛋白质印迹法检测肝组织细胞色素P450（CYP）2E1、核因子相关因子2（Nrf2）和TNF-α表达。结果 与正常对照组相比，模型组小鼠血清GOT和mGOT活性显著升高（P<0.01）；与模型组相比，CGB 0.25和0.75及Bif 0.15 g·kg-1组GOT和mGOT活性显著降低（P<0.05，P<0.01）；各组间血清GPT活性无显著性差异。HE染色显示，CGB 0.25和0.75 g·kg-1组肝细胞脂肪空泡和炎症细胞浸润显著改善，且效果优于GBE。CGB可显著增强模型小鼠肝组织Nrf2表达，量效关系均呈正相关（r=0.942，P<0.01）；并显著降低肝组织CYP2E1和TNF-α表达，量效关系均呈负相关（r=-0.987，P<0.05；r=-0.940，P<0.05）；此外，CGB组血清TNF-α水平亦显著下降（P<0.05，P<0.01）。结论 CGB减轻酒精导致急性肝氧化应激损伤，其机制可能与促进肝组织Nrf2表达、抑制CYP2E1和TNF-α表达并降低血清TNF-α水平有关。
  • 论著
    加味四妙丸有效部位群抗高尿酸血症作用及其机制
    潘红英, 时乐, 徐立, 尹莲, 曾宛平, 张光际, 杨凡
    2014, 28(3): 380-385. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2014.03.012
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    目的 探讨加味四妙丸（MSW）有效部位群（EFC）对高尿酸血症大鼠血清尿酸水平的影响及其作用机制。方法 采用由次黄嘌呤和尿酸酶抑制剂氧嗪酸钾制备持续性大鼠高尿酸血症模型，记录每日摄食量，收集末次造模后12 h尿液，ig给予模型大鼠MSW 50 g·kg-1以及EFC 12.5，25和50 g·kg-1，连续5 d；采用尿酸排泄抑制剂烟酸制备高尿酸血症模型，ig给予模型大鼠MSW 50 g·kg-1以及EFC 50 g·kg-1，连续3 d。末次给药后，取血和肝组织。全自动生化仪检测大鼠血清和尿液中尿酸水平，酶比色法测定血清、肝组织中黄嘌呤氧化酶（ XOD）、分光光度法检测红细胞、肝组织中嘌呤核苷磷酸化酶（PNP）和尿酸酶等活性。结果 与正常对照组相比，2种高尿酸血症模型大鼠血清尿酸水平均明显升高（P<0.01），MSW和EFC 50 g·kg-1均可显著降低2种模型大鼠血尿酸水平（P<0.01）。EFC 12.5和25 g·kg-1可降低由氧嗪酸钾制备的持续性高尿酸血症大鼠血尿酸水平（P<0.05），MSW和EFC各剂量组均可明显升高模型动物红细胞PNP活性（P<0.01），EFC 25和50 g·kg-1还可显著降低血清XOD活性（P<0.05，P<0.01）。对由烟酸复制的大鼠高尿酸血症模型，MSW 50 g·kg-1和EFC 50 g·kg-1均能升高肝组织尿酸酶活性（P<0.05），EFC 50 g·kg-1能显著降低模型大鼠血清中XOD活性（P<0.01）。结论 EFC能降低高尿酸血症模型大鼠的尿酸水平，其机制可能与其抑制血清XOD活性使尿酸合成减少以及激活尿酸酶活性促进尿酸分解有关。
  • 论著
    去氧胆酰酪氨酸对人类精子质膜完整性和细胞凋亡的影响
    温成丽, 职瑞娜, 王玉柱, 黄超, 李卫华, 丁训城
    2014, 28(3): 386-390. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2014.03.013
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    目的 探讨去氧胆酰酪氨酸（DCT）对人类精子活力、质膜完整性以及凋亡的影响。 方法 上游高活力人类精子分别与DCT 0.25，0.5和1.0 g·L-1作用20 min，取精子悬液分析精子活率（SM）和活力（SV）；SYBR-14/PI双染后经过荧光显微镜和流式细胞仪观察质膜完整性，AnnexinⅤ/PI双染流式细胞仪分析细胞凋亡。结果 DCT对SM和SV均有显著的抑制作用，且存在量-效关系（rSV=0.91，rSM=0.88，P<0.05）。质膜完整性结果显示，质膜破损精子在DCT 0.25，0.5和1.0 g·L-1时质膜破损精子百分率分别为（54.3±9.8）%，（73.8±3.5）%和（80.6±8.3）%，与空白对照组具有明显差别（P<0.05），且具有明显的量效关系（r=0.91，P<0.05）。凋亡实验结果显示，晚期凋亡精子百分率在0.25，0.5和1.0 g·L-1时，分别是（11.9±1.2）%，（30.1±6.3）%和（75.6±6.3）%，具有明显的浓度依赖性（r=0.98，P<0.05）。DCT≤0.5 g·L-1引起精子早期凋亡率升高，但是高浓度时却出现降低趋势。结论 DCT不仅破坏精子质膜完整性，同时诱发精子凋亡，导致受精能力降低或消失。
  • 论著
    藜芦碱对HepG2细胞的毒性作用及其机制
    刘苍龙, 王宇光, 马增春, 梁乾德, 肖成荣, 谭洪玲, 汤响林, 高月
    2014, 28(3): 391-397. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2014.03.014
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    目的 研究藜芦碱对人肝癌HepG2的细胞毒作用及其诱导细胞凋亡的机制，为开发安全有效的临床用药提供依据。方法 藜芦碱0.1~0.6 g·L-1作用于HepG2细胞24 h，CCK-8法检测细胞存活率并计算IC50值；藜芦碱0.1~0.5 g·L-1作用于HepG2细胞24 h，观察细胞形态变化，乳酸脱氢酶（LDH）释放实验检测细胞膜损伤；流式细胞仪检测活性氧（ROS）的生成量、线粒体膜电位的变化以及细胞凋亡的变化；实时荧光定量PCR检测凋亡相关基因p53、Bax、细胞色素c、胱天蛋白酶9和胱天蛋白酶3 mRNA表达。结果 藜芦碱0.1~0.6 g·L-1作用于HepG2细胞可以显著抑制细胞活性（P<0.05，P<0.01），IC50值为0.4 g·L-1，95%的可信限为0.2558~0.6965 g·L-1。藜芦碱0.1，0.2，0.3，0.4和0.5 g·L-1给药组，与正常对照组相比，LDH释放量显著升高（P<0.05，P<0.01），ROS的生成量显著增大（P<0.05，P<0.01），线粒体膜电位显著降低（P<0.05，P<0.01），细胞凋亡率显著升高（P<0.05，P<0.01）。实时荧光定量PCR检测显示，凋亡相关基因p53、Bax、细胞色素c、胱天蛋白酶9和胱天蛋白酶3 mRNA表达升高（P<0.05，P<0.01）。结论 藜芦碱具有潜在的细胞毒性，能抑制HepG2细胞增殖，损伤细胞膜和线粒体进而启动凋亡基因胱天蛋白酶9和胱天蛋白酶3 mRNA表达，这可能是其最终导致细胞凋亡的作用机制。
  • 论著
    戈舍瑞林缓释植入剂在大鼠体内的药代动力学及药效动力学
    张枢, 韩江彬, 冷广意, 沙春洁, 刘万卉
    2014, 28(3): 398-402. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2014.03.015
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    目的 研究不同剂量戈舍瑞林缓释植入剂在大鼠体内的药代动力学及药效动力学特征，以揭示其体内释放过程、时间、剂量和药效之间的关系。方法 雄性SD大鼠每只分别sc给予戈舍瑞林缓释植入剂0.3，0.6和1.2 mg。采用HPLC-MS/MS方法测定体内戈舍瑞林浓度及睾酮浓度。WinNonlin 6.3软件计算药代动力学参数。结果 所得参数血药浓度-时间曲线下面积（AUC0-t）分别为770±96，1534±299和（3233±777）μg·L-1·h；药峰浓度（cmax）分别为3.7±0.3，6.8±2.2和（17.6±5.4）μg·L-1，均与剂量呈明显线性相关，相关系数r分别为0.942和0.923；药峰时间（Tmax），半衰期（t1/2），平均滞留时间（MRT），清除率（Cl）与表观分布容积（Vd）则均无显著差异。给药初期睾酮浓度显著上升，随后快速下降至低浓度水平，随着剂量的增加，睾酮变化并未呈现良好的量效关系，大鼠给予戈舍瑞林缓释植入剂剂量达到每只0.6 mg以上，4 d后均能抑制血浆睾酮水平至理论去势水平（0.5 μg·L-1），且可以维持至第28天。在给药28~35 d以后恢复至正常水平。结论 戈舍瑞林缓释植入剂每只0.3~1.2 mg剂量范围内呈线性药代动力学特性。
  • 论著
    厄洛替尼在荷瘤小鼠的时辰药代动力学特点
    刘姣, 李明春, 王培培, 张彬
    2014, 28(3): 403-407. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2014.03.016
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    目的 探讨厄洛替尼时辰给药的药代动力学特点。方法 将雌性荷瘤C57BL小鼠于严格人工昼夜（7：00~19：00为明期；19：00~次日7：00为暗期）条件下适应性饲养3周，按照分组分别在8：00，12：00，16：00，20：00，24：00以及4：00 ig给予厄洛替尼150 mg·kg-1。于给药后选取12个时间点采集各组血样0.5 mL，采用HPLC测定血药浓度，应用WinNonlin软件计算各组药动学参数。结果 6个时间点组之间的曲线下面积（AUC）和平均滞留时间（MRT）均有显著性差异（P<0.01），其中20：00给药组、24：00给药组的AUC0~24 h和MRT0~24 h明显小于其他时间点给药组。20：00，24：00以及4：00给药组的的Tmax明显小于8：00，12：00和16：00给药组，差别有统计学意义（P<0.01）。6个时间点给药组的清除率（Cl）之间有显著性差异（P<0.01），其中20：00给药组最高，且暗期各组均较明期各组Cl高。12：00给药组的cmax最高，而20：00给药组的cmax最低，两组之间差异有统计学意义（P<0.01）。结论 厄洛替尼在荷瘤小鼠药动过程具有时辰节律性特点。
  • 论著
    吉西他滨脂质衍生物聚合物胶束的制备及其理化性质和抗肿瘤活性
    左靖, 杨明, 李淼, 杜丽娜, 金义光
    2014, 28(3): 408-414. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2014.03.017
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    目的 制备吉西他滨（Gem）脂质衍生物及其聚合物胶束，克服Gem体内易失活、不能口服和无靶向性的缺陷。方法 合成N-苯甲酰-3'-乙酰吉西他滨（BAG）。用注入法制备载BAG的泊洛沙姆188胶束（BAG：泊洛沙姆188=10：1，mol/mol）；用激光粒度和电位仪测定胶束的粒度和Zeta电位；胶束用负染法透射电镜法观察胶束微观形态。Gem或BAG聚合物胶束5，10，20，30，50，70和90 μmol·L-1与人乳腺癌细胞MCF-7培养24，48和72 h，用MTT法测定对MCF-7细胞生长的抑制率。肝癌细胞H22移植瘤小鼠分别iv或ig给予Gem 40 mg·kg-1或BAG聚合物胶束62 mg·kg-1，间隔2 d给药1次，共3次，末次给药后第2天处死小鼠，测定抑瘤率。结果 经薄层色谱法、核磁共振氢谱和碳谱、红外光谱和质谱验证，BAG的结构正确。BAG聚合物胶束外观为淡蓝色乳光的透明溶液，粒径为62.82 nm，Zeta电位为-18.8 mV，电镜下呈现球状均匀分布。MTT法实验结果表明，Gem和BAG聚合物胶束分别与MCF-7细胞培养24，48和72 h，其抑制MCF-7细胞生长的IC50分别为40.6和90.0，5.0和14.9，5.0和13.6 μmol·L-1。体内实验结果表明，Gem口服和注射组与模型对照组比较（P<0.01）、BAG聚合物胶束口服和注射组与泊洛尔姆188空白胶束组比较（P<0.05，P<0.01）均具有明显的抑瘤作用；作用强度，BAG聚合物胶束口服优于Gem口服（P<0.05），BAG聚合物胶束注射优于其口服（P<0.05），BAG聚合物胶束注射与Gem注射作用相当。结论 Gem脂质衍生物能载入泊洛沙姆188聚合物胶束内。BAG聚合物胶束体外对MCF-7细胞生长有抑制作用，iv和ig给药对小鼠H22移植瘤均具有抑瘤作用。BAG聚合物胶束口服优于Gem口服，提示BAG聚合物胶束有望开发成为新型的抗肿瘤口服制剂。
  • 论著
    T-2毒素对小鼠胚胎干细胞线粒体功能的抑制作用
    方海琴, 李利忠, 赵增明, 何俊, 赵君, 杨嵘, 耿雪, 彭双清
    2014, 28(3): 415-420. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2014.03.018
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    目的 观察T-2毒素对小鼠胚胎干细胞（mESC）线粒体功能的毒性作用，探讨其胚胎毒性的可能作用靶点与作用机制。方法 处于分化过程中的mESC加入T-2 0.5 μg·L-1分别作用24，72及120 h，同时设Trolox 200 μmol·L-1预处理后30 min再加入T-2毒素0.5 μg·L-1染毒72 h组。透射电子显微镜观察线粒体内结构；罗丹明123荧光探针法流式细胞术检测mESC内线粒体膜电位，氧电极法检测线粒体呼吸速率，计算呼吸控制比，荧光素-荧光素酶发光法测定ATP合成酶活性。结果 透射电镜观察可见，T-2 0.5 μg·L-1作用72与120 h组mESC内线粒体数量明显减少，结构变形，线粒体中少见或缺少完整的嵴，与正常对照组相比，mESC内线粒体呼吸控制比分别下降49.5%和55.1%（P<0.05），ATP合成酶活性分别下降84.9%和89.3%（P<0.05），mESC线粒体膜电位下降23.2%和35.2%（P<0.05）。Trolox预处理可以改善T-2毒素对上述线粒体功能指标的抑制作用。结论 T-2毒素可降低mESC的线粒体功能，进而抑制mESC的分化能力，可能是其胚胎发育毒性的作用机制之一。
    • 实验方法
  • 实验方法
    改良方法制备的血管性痴呆模型大鼠的学习记忆能力表现
    马婧怡, 张万鑫, 陈虹, 丁慧, 刘春丽, 金晓敏
    2014, 28(3): 421-425. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2014.03.019
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    目的 探讨改良方法制备的血管性痴呆（VD）模型的成模可信程度。方法 采用间隔3 d分2次结扎大鼠双侧颈总动脉法（改良2-VO）与左侧切口、不分离翼腭动脉的大鼠大脑中动脉梗死/再灌注法（改良MCAO/R）制备VD模型，Morris水迷宫分别进行定位航行实验及空间探索实验，通过逃避潜伏期、目标区域穿越次数及搜索策略测定各组大鼠的学习记忆能力，HE染色光学显微镜下观察大鼠海马组织CA1区组织结构的变化。结果 术后20 d，与假手术组比较，两模型组的大鼠逃避潜伏期均延长（P<0.05），尤以改良2-VO组的逃避潜伏期最长；至术后41 d时改良MCAO/R组与假手术组无显著性差异（P>0.05），而改良2-VO组与假手术组始终具显著性差异（P<0.01），且此时两模型组间比较差异也显著（P<0.01）。空间探索实验，与假手术组比较，两模型组分别穿越平台次数均减少，尤以改良2-VO组最为突出；至术后第42天改良MCAO/R组与假手术组已无显著性差异（P>0.05）。且改良MCAO/R组术后第20天与第41天的潜伏期及术后第21天与第42天的穿越平台次数比较，也均具有显著性差异（P<0.01）。搜索策略结果显示，改良2-VO组游泳轨迹多为边缘式和随机式，改良MCAO/R组通过训练的增多搜索策略大部分改变为趋向式与直线式。两模型组大鼠海马CA1区组织结构均出现细胞数目减少，细胞排列紊乱稀疏，细胞形态不完整，结构不正常，胞浆稀少，胞核与胞浆界限模糊，细胞核深染，固缩呈三角形或不规则形，核仁不明显，并出现增生胶质细胞的现象。其中改良2-VO组最为严重，改良MCAO/R组较轻。结论 两种改良方法制作的VD模型均可导致大鼠出现行为学及病理学的改变，其中改良2-VO模型更适用于较长时期的药物疗效研究，操作简便，且模型稳定。而改良MCAO/R模型是较为理想的短期药效研究或预防药物疗效研究的造模方法之一。
  • 实验方法
    大鼠嘌呤能受体P2X4稳定表达细胞系的建立及功能的验证
    李琳琳, 周培岚, 苏瑞斌
    2014, 28(3): 426-431. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2014.03.020
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    目的 建立大鼠嘌呤能受体P2X4（rP2X4）稳定表达细胞系，并对细胞系功能进行验证。方法 构建绿色荧光蛋白rP2X4受体（pEGFP-N1-rP2X4）重组质粒，采用脂质体转染法将pEGFP-N1-rP2X4转染于人胚肾（HEK293）细胞，采用抗生素G418（1 g·L-1）压力筛选，qRT-PCR和Western蛋白质印迹法验证rP2X4受体的表达量。全细胞膜片钳技术检测稳定表达的rP2X4受体Ca2+电流。结果 测序结果表明，pEGFP-N1-rP2X4重组质粒序列完全正确；采用脂质体法稳定转染HEK293细胞后，qRT-PCR和Western蛋白质印迹法结果表明，HEK293-pEGFP-N1-rP2X4稳定转染细胞系在连续传代25代后（1，3，5，10，15，20和25代）rP2X4受体均保持稳定表达；全细胞电流记录实验表明，嘌呤受体激动剂ATP 3.0 μmol·L-1能激活HEK293-pEGFP-N1-rP2X4细胞上表达的rP2X4受体并产生特异性激活电流，且该电流能被非选择性P2X4受体拮抗剂三硝基苯酚（TNP）-ATP（30.0 μmol·L-1）阻断。结论 HEK293-pEGFP-N1-rP2X4稳定转染细胞系上rP2X4受体表达稳定，激活后能产生特异性激活电流。该细胞系可用于rP2X4受体的药物筛选及其机制研究。
  • 实验方法
    微囊藻毒素-LR超灵敏均相免疫分析方法的建立与优化
    张艺, 黄飚, 钮伟民, 赵灿培, 金坚
    2014, 28(3): 432-437. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2014.03.021
    摘要 ( ) PDF全文 ( )   可视化   收藏
    目的 基于多克隆抗体免疫分析，构建并优化一种超灵敏、均相的光激化学发光法（AlphaLISA），用以检测水体中微囊藻毒素（MC）-LR含量。方法 采用竞争原理，MC-LR人工抗原偶联的发光微球与标准品或样品MC-LR共同竞争限量一抗，再被二抗捕获，然后再通过生物素-亲和素与感光微球形成成免疫复合物，此时感光微球与发光微球发生接近，则产生并传递能量，发出特殊荧光。选择了合适的一抗和二抗工作稀释度，比较缓冲体系和反应时间的作用，从而优化了反应条件。结果 通过优化反应条件，即筛选合适的一抗和二抗反应浓度、缓冲体系和反应时间，从而构建了MC-LR AlphaLISA检测法，其总反应时间40 min，灵敏度0.006 μg·L-1，可测线性范围0.006~5 μg·L-1，变异系数小于10%，平均添加回收率107.7%，与MC-RR和MC-RY的交叉反应率分别为13.2%和0.91%。结论 本研究方法灵敏度高，特异性好，免疫反应迅速，适用于多样本量水体的MC-LR检测。
    • 综述
  • 综述
    代谢组学在心血管药理学研究中的应用
    王会琳, 高建平
    2014, 28(3): 438-442. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2014.03.022
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    代谢组学是系统生物学的一个分支，它是以组群指标分析为基础，以高通量检测和数据处理为手段，以信息建模和系统整合为目标，对机体低分子代谢产物进行定性或定量分析的一门技术。近年来，代谢组学技术在心血管药理学研究中的应用渐受重视，本文综合了近几年国内外的研究文献，对代谢组学技术在防治常见的心血管疾病如高血压、高脂血症、动脉粥样硬化和心肌缺血等的药物研究中的应用进行归纳，整理出以临床患者、动物模型以及细胞模型为研究对象的相关药理学研究，分析疾病发生发展过程中代谢物的变化规律，总结有意义的生物标志物，为药物作用效果评价及其作用环节和机制研究提供依据。
  • 综述
    缰核在中枢奖赏调控的机制及其在精神疾病中的作用研究进展
    杨澍均, 张茵, 张富强
    2014, 28(3): 443-448. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2014.03.023
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    缰核是一个在生物进化过程中古老且保守的中枢核团，参与许多重要的生物学功能，如母性行为、疼痛、睡眠、应激、学习和奖赏等。作为多巴胺奖赏网络中一个重要的节点，缰核在奖赏（也包括维持个体生存的趋利避害）过程中的功能和作用机制近年来引起学术界的广泛关注并成为研究的热点中枢核团之一。缰核的功能紊乱与许多精神疾病如抑郁、精神分裂症、成瘾等密切相关，也可能成为这些精神疾病临床治疗的潜在靶点。阐明缰核在奖赏和觅药动机中的作用和神经生物学机制具有重要的理论意义和临床应用价值。
  • 综述
    脂氧合酶介导的氧化代谢与氧化应激
    彭敏兰, 胡建安
    2014, 28(3): 449-454. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2014.03.024
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    氧化应激及其所致的组织损伤与许多疾病的发生发展过程关系密切。脂氧合酶是一种多功能氧化酶，能参与多种内源性化学物和药物、环境污染物等外源化学物的氧化代谢，并在氧化反应过程中通过多种方式产生活性氧。脂氧合酶能催化内源性化学物如花生四烯酸的反应并伴有活性氧的产生，脂氧合酶还能通过影响细胞间的信号转导而激活其他活性氧产生途径；此外，脂氧合酶还能催化外源化学物代谢为高活性的自由基中间体而诱发活性氧的产生。这些过程中产生的活性氧超过抗氧化系统的清除能力时可导致机体氧化抗氧化系统的失衡而诱发氧化应激，这可能是这些化学物发挥毒性作用的重要机制之一。
  • 综述
    过氧化物酶体增殖物激活受体激动剂类药物的致癌性和致癌机制研究进展
    邢立国, 吴英良
    2014, 28(3): 455-461. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2014.03.025
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    过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）是一类由配体激活的核转录因子，参与糖类和脂类代谢、炎症反应、细胞生长和分化等过程，以其为靶点的降脂类及抗糖尿病药物已经被开发。PPAR激动剂对动物有致癌性，如一些贝特类PPARα激动剂、噻唑烷二酮类PPARγ激动剂、开发的PPARα/γ双重激动剂和PPARδ激动剂均可使实验动物发生肿瘤。PPARα激动剂的致癌机制同PPARα受体有关，激活受体调节代谢产生脂类异常，也引起过氧化物酶体氧化酶活性增加，产生活性氧导致DNA的损伤。枯否细胞通过NADPH氧化酶产生活性氧促进肝细胞增殖，抑制凋亡。PPARγ激动剂的致癌性与结石形成有关。PPAR激动剂是否对人具有致癌性尚未证实，临床应用仍有致癌风险。本文主要综述PPAR激动剂致癌性和致癌机制研究进展，希望对该类药物的开发有所帮助。
  • 综述
    药用植物提取物抑制钙调磷酸酶活性作用的研究进展
    何娜, 吴鹏飞, 崔志峰
    2014, 28(3): 462-467. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2014.03.026
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    钙调磷酸酶抑制剂如环孢素A和他克莫司是目前临床上常用的免疫抑制剂，但具有肾毒性、高血糖等多种不良反应。从药用植物中提取筛选钙调磷酸酶抑制剂为开发新的高效低毒免疫抑制剂提供了一条新途径。研究表明，聚异戊二烯二苯甲酮类化合物isogarcinol、槲皮素、山奈酚、苯乙醇苷类化合物、艾里莫芬烷倍半萜类化合物eremoxylarins A和eremoxylarins B以及扁柏提取物、菝葜提取物和矮探春提取物等对钙调磷酸酶活性具有明显的抑制作用。本文对近年来药用植物提取物抑制钙调磷酸酶活性作用的研究进行综述，旨在为利用和开发药用植物来源的钙调磷酸酶抑制剂提供参考。
  • 综述
    邻苯二甲酸酯类毒理学效应及其机制研究进展
    李蕾, 宋乃宁, 李海山, 艾文超, 陈会明
    2014, 28(3): 468-474. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2014.03.027
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    邻苯二甲酸酯类（PAE）作为塑料增塑剂广泛使用，根据分子量不同分为高分子量和低分子量PAE。由于塑料制品在生产和生活中的广泛应用，人体极可能直接或间接暴露于PAE。人体主要通过注射、经口、经皮及吸入4种方式暴露于PAEs。基于其对人体内分泌系统的影响，PAE被认为是一种环境内分泌干扰物。此外，PAE还具有生殖毒性作用，影响幼年个体生殖系统发育及成年个体生殖细胞发育分化。PAE通过活化过氧化物酶增殖物激活受体PPAR和DNA甲基化促进肝癌。PAE具有免疫毒性，抑制巨噬细胞免疫功能并促进过敏性哮喘。同时，PAE也是一种潜在致癌物质，对乳腺癌、卵巢癌等多种肿瘤的发生和发展具有促进作用。