中国药理学与毒理学杂志

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    药物导致肝损伤、药物处置及其代谢产物分析
    Wei TANG
    2012, 26(4): 467-475. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2012.04.001
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    药物导致肝损伤是药物研发失败和上市药退市的一个主要原因。药物导致肝损伤的频发跟肝生理功能密切相关,因为大部分药物分子在体内的消除依赖于药物代谢或胆汁排泄的肝清除。虽然不少发病机制已有广泛的研究,但是大部分与药物导致肝损伤相关的机制仍然未明确。从这个意义上讲,代谢组学将成为研究药物导致肝损伤强有力的手段以有助于更好地了解其机制并进行相关生物标志物的鉴定。
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    基于系统生物学的药物毒理学研究进展
    楼宜嘉
    2012, 26(4): 476-481. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2012.04.002
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    近年来涉及系统生物学的毒理学研究已日渐兴起,在整体性、动态性、网络调控性的内涵下,关注外来物质对机体的损伤评估与预测。药物与生物大分子作用涉及机体网络系统的巨大复杂性,使得对药物毒性作用机制的理解难度也有所增加。应用计算与实验系统生物学,药物毒理学研究在生物组织扩大到多重尺度网络分析,并由此说明治疗作用和不良反应。系统毒理学依靠实验"组学"技术,在大量可变因素中能测量多重变化,通常在全基因组水平建立网络分析药物作用。组学技术由于将个体基因组状态联系到所用药物的治疗效能和毒性反应,通常在全基因组水平建立分析药物毒性的网络系统。通路与网络分析相结合,毒理效应与毒代动力学模型,和基因多态性知识,将发展为预测毒性作用的模型。基于诸如美国食品药品管理局不良事件报告系统网络分析,可建立初步了解分子水平的药物靶点相互作用,导致器官和各级水平不良反应表型过程的远端效应。系统生物学的集成数据设计分子及相互之间作为一个网络行为,如动力学模拟,代谢调控,鲁棒性和流量分析,确实有助于理解网络介导的毒性及药物毒理学。
    • 论著
  • 论著
    线粒体DNA缺失A549细胞与其母本细胞核蛋白质组差异分析
    赵鹏;张朝晖;仲伟鉴;应贤平;袁准;姚碧云;傅娟玲;周宗灿
    2012, 26(4): 482-488. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2012.04.003
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    目的 比较线粒体DNA(mtDNA)缺失A549细胞(Rho0细胞)与其母本细胞(Rho+细胞)核蛋白表达谱, 并探讨细胞核对线粒体功能缺陷的应答反应。方法 二维凝胶电泳(2-DE)和表面增强激光法解吸电离-飞行时间(SELDI-TOF)蛋白芯片测定Rho0细胞和Rho+细胞核蛋白表达谱,基质辅助激光解吸电离-飞行时间(MALDI-TOF)质谱结合数据库检索鉴定差异表达的蛋白点,Western印迹法测定核磷蛋白和P53表达,激光共聚焦显微镜测定线粒体膜电位。结果 2-DE显示Rho0细胞核中11个蛋白点表达下调,21个蛋白点表达上调。基于NP20蛋白质芯片的SELDI-TOF质谱分析发现4个蛋白质峰在Rho0细胞核中明显下降。其中1个表达下调的蛋白点被鉴定为eIF-6,4个表达上调的蛋白点被鉴定为核磷蛋白, SFRS1, SFRS3和hnRNP G。Western印迹实验结果显示, Rho0细胞中核磷蛋白表达增加。P53和线粒体膜电位(MMP)测定结果显示, Rho0细胞中P53表达高于Rho+细胞,两种细胞MMP基本一致。结论 mtDNA缺失诱导了细胞核蛋白质组改变。Rho0细胞可以作为研究线粒体与核交互作用的模型。
  • 论著
    lactuside B降低脑缺血损伤大鼠海马和纹状体TRPM7 mRNA的表达
    詹合琴;贾岩龙;闫福林;牛秉轩;尹延彦
    2012, 26(4): 489-493. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2012.04.004
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    目的 探讨lactuside B对大鼠脑缺血损伤后海马和纹状体TRPM7 mRNA表达的影响。方法采用大脑中动脉缺血再灌注损伤模型,SD雄性大鼠缺血2 h后再灌,分别于再灌后ip给予lactuside B 12.5, 25和50 mg·kg-1,每天2次,每组1/2大鼠给药1 d,另1/2大鼠连续给药3 d,于末次给药后观察神经缺失症状并处死大鼠;RT-PCR技术检测大脑皮质和海马TRPM7 mRNA的表达。结果 模型组大鼠各时间段神经缺失症状评分明显升高,海马和纹状体的TRPM7 mRNA表达均显著增加(P<0.01)。给予lactuside B 12.5, 25和50 mg·kg-1 1 d后, 海马和纹状体TRPM7 mRNA表达分别为0.68±0.02, 0.55±0.02和0.56±0.02, 及0.32±0.02, 0.25±0.01和0.35±0.01,与模型对照组比较均明显降低(P<0.01);给予lactuside B 12.5, 25和50 mg·kg-1 3 d, 海马和纹状体TRPM7 mRNA分别为0.29±0.02, 0.18±0.01和0.26±0.01,及0.28±0.02, 0.19±0.01和0.27±0.01, 与模型对照组比较均明显降低(P<0.01)。结论lactuside B可降低海马和纹状体TRPM7基因的表达,提示该化合物对脑缺血损伤可能具有治疗作用。
  • 论著
    黄芩含药血清对脂多糖刺激大鼠原代小胶质细胞的保护作用
    崔晓燕;张敏;杜增辉;韩文华
    2012, 26(4): 494-498. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2012.04.005
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    目的 探讨黄芩提取物(SBE)含药血清对细菌脂多糖(LPS)引起的大鼠原代小胶质细胞活化的抑制作用。方法 大鼠ig给予SBE 25 g·kg-1,给药后0.5~6 h眼底静脉丛取血,制备SBE含药血清。将SBE含药血清(终浓度10％)和LPS(终浓度1 mg·L-1)与大鼠原代小胶质细胞共培养24 h。采用MTT法测定细胞存活率; Griess还原法测定细胞培养液中一氧化氮(NO)含量;用超氧化物歧化酶(SOD)活性测定试剂盒测定SOD活性;分别用微量丙二醛(MDA)和谷胱甘肽(GSH)含量测定试剂盒测定MDA和GSH含量。结果 在不影响细胞存活率的情况下,不同时间点的SEB含药血清可以显著降低LPS刺激的大鼠原代小胶质细胞培养液中NO和MDA的含量,SEB 0.5,1和2 h的含药血清使NO由LPS对照组的(14.2±0.8)μmol·L-1分别降低至12.9±0.6,9.2±0.6和(9.9±0.4)μmol·L-1(P<0.05);SEB 1, 2和3 h的含药血清使MDA由LPS对照组的(13.4±0.7)μmol·L-1分别降低至9.42±0.64,9.13±0.57和(11.78±0.71)μmol·L-1(P<0.05);SBE 1和2 h含药血清可以显著增强培养液中SOD活性,分别由LPS对照组的(2.53±0.13)kU·L-1升高至3.52±0.18和(3.74±0.19)kU·L-1(P<0.05);SBE 1和2 h含药血清可以显著升高培养液中GSH含量,分别由LPS对照组的(7.1±1.1)mg·L-1升高至8.6±1.6和(9.2±1.7)mg·L-1(P<0.05)。结论SBE含药血清对LPS刺激的大鼠原代小胶质细胞活化具有一定的抑制作用。
  • 论著
    三七总皂苷对大鼠心肌缺血的保护作用
    韩淑燕;马旭;李海霞;张可;屠鹏飞
    2012, 26(4): 499-503. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2012.04.006
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    目的 探讨三七总皂苷 (PNS) 预处理对急性心肌缺血的作用。方法 SD大鼠ig给予PNS 25~800 mg·kg-1,每天2次连续7次, 末次给药30 min后,结扎冠状动脉前降支缺血24 h。氯化三苯基四氮唑染色法测定心肌梗死面积,颈总动脉插管测定左心室内血流动力学变化,自动生化分析仪检测心肌酶谱。结果 与急性心肌缺血模型组相比,PNS 50, 100, 200和400 mg·kg-1能显著降低心肌缺血大鼠的心肌梗死面积(P<0.05),降低心肌缺血后左心室舒张末压,提高左心室收缩压,增强等容收缩期左心室内压最大上升速率和等容舒张期左心室内压最大下降速率;显著降低血清中乳酸脱氢酶和肌酸激酶活性,降低α-羟丁酸脱氢酶和天冬氨酸氨基转移酶活性。结论 PNS在50~400 mg·kg-1剂量范围内能显著降低心肌缺血大鼠的心肌梗死面积,提高左心室舒张和收缩功能,明显抑制急性心肌缺血大鼠心肌酶的释放,具有改善心肌缺血的作用。
  • 论著
    黄芪提取物与红花总黄酮配伍对急性血瘀大鼠血液流变学的改善作用
    马旭;张可;韩淑燕;马治中;屠鹏飞
    2012, 26(4): 504-509. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2012.04.007
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    目的 观察黄芪提取物 (EAM) 与红花总黄酮 (ECT) 配伍对急性血瘀模型大鼠血液流变学指标的影响。方法 大鼠随机分为正常对照、急性血瘀模型、阳性对照阿司匹林100 mg·kg-1,EAM 400 mg·kg-1,ECT 200 mg·kg-1,EAM 400 mg·kg-1+ECT 200 mg·kg-1组。每天早晚各给药1次,共7次。第5次给药后,大鼠sc给予肾上腺素加冰浴制备急性血瘀模型。锥板法测定全血黏度和血浆黏度;微量毛细管法测定血细胞比容(Hct);光电比浊法测定二磷酸腺苷 (ADP) 诱导的血小板聚集;光电电磁法测定凝血参数。结果 与正常对照组相比,模型组大鼠全血黏度和血浆黏度升高,红细胞聚集指数和血小板最大聚集率显著增加,Hct显著升高,纤维蛋白原 (Fib)含量显著增加,凝血酶时间 (TT)、活化部分凝血活酶时间 (APTT)和凝血酶原时间 (PT)均显著缩短(P<0.01)。与模型组相比,单独应用EAM和ECT均能显著降低全血黏度及血浆黏度,明显降低Hct、红细胞聚集指数和血小板最大聚集率,其中EAM还能显著降低Fib含量,延长APTT和TT;ECT还能显著延长PT。与单独应用EAM或ECT相比,EAM与ECT配伍能进一步改善血液流变学指标,在延长TT上优于单用ECT(P<0.05),对血小板最大聚集率的抑制作用优于单用EAM或ECT(P<0.05)。与阿司匹林相比,单用EAM或ECT抑制血小板聚集的作用不及阿司匹林,但EAM降低Fib的作用较好,ECT延长PT的作用较好;EAM与ECT配伍对血液流变学的改善作用与阿司匹林相似。结论 EAM和ECT单用能显著改善血瘀模型大鼠血液流变学指数,且二者配伍后能增强对血瘀模型大鼠血液流变学的改善作用。
  • 论著
    5-羟基癸酸盐对低氧大鼠肺动脉平滑肌细胞转化生长因子β1表达的抑制作用
    朱海萍;董莉;李玉苹;叶君如;黄晓颖;胡红玲;陈成水
    2012, 26(4): 510-514. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2012.04.008
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    目的 探讨5-羟基癸酸盐(5-HD)降低低氧性肺动脉高压的作用机制。方法 雄性SD大鼠每天(10.0±0.5)%O2处理8 h, 连续7 d后,sc给予5-HD 5 mg·kg-1后再进行同样的低氧处理,每天1次,连续21 d。测定右心室肥厚指数(RVHI), 右心导管法测肺动脉平均压(mPAP); 分别用ELISA法检测肺组织、免疫组化法检测肺动脉和支气管上皮中转化生长因子β1(TGF-β1)的表达。结果 与正常对照组比较,低氧模型组的mPAP, RVHI 及TGF-β1在肺动脉及支气管上皮细胞中的表达均明显升高(P<0.05),TGF-β1在肺组织中表达无明显升高。与低氧模型组相比,5-HD 5 mg·kg-1组肺动脉平滑肌mPAP和TGF-β1表达明显下降(P<0.05);但RVHI及TGF-β1在肺组织及支气管上皮细胞中的表达无明显变化。结论 5-HD可能是通过TGF-β1信号通路发挥抗肺动脉平滑肌细胞的增殖作用而减轻肺动脉高压。
  • 论著
    大蒜素对慢性铁中毒大鼠氧化应激与肝细胞自噬的抑制作用
    刘重斌;王瑞;董缪武;吴博;肖敏
    2012, 26(4): 515-521. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2012.04.009
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    目的 探讨大蒜素(allicin)对慢性铁中毒大鼠氧化应激与肝细胞自噬的抑制作用及可能机制。方法 36只SD大鼠按体质量随机分为6组,即正常对照(饲喂基础饲料)、慢性铁中毒模型(饲喂高铁饲料)、正常+大蒜素40 mg·kg-1、慢性铁中毒+大蒜素30 ,40和60 mg·kg-1组,每组6只。持续饲喂6周后,取血及肝、结肠和肾组织用试剂盒测定铁含量、总铁结合力、丙二醛(MDA)含量及总超氧化物歧化酶(T-SOD)活性。透射电镜和免疫组织化学方法观察肝细胞形态结构、自噬以及胱天蛋白酶3凋亡蛋白、Ki-67细胞增殖抗原和LC3-B微管相关蛋白表达的变化。结果 与正常对照组比较,模型组血清铁含量增加(P<0.01), 总铁结合力下降(P<0.01), 肝和结肠组织铁含量增加(P<0.05)。与模型组比较,饲喂不同剂量大蒜素大鼠血清铁含量显著下降(P<0.05),总铁结合力显著增加(P<0.05), 结肠组织铁含量显著下降(P<0.05); 饲喂大蒜素40和60 mg·kg-1肝组织铁含量显著下降(P<0.05)。与正常对照组比较,模型组肝和结肠组织MDA含量显著增加(P<0.05), 肝组织T-SOD活性增加(P<0.01), 结肠组织T-SOD活性下降(P<0.01)。与模型组比较,饲喂大蒜素组肝组织MDA含量显著下降(P<0.05),结肠和肾组织T-SOD活性显著增加(P<0.05)。与正常对照组比较,模型组肝实质细胞和肝非实质细胞Ki-67增殖抗原表达显著增加(P<0.05), 胱天蛋白酶3凋亡蛋白表达无明显变化(P>0.05)。观察肝细胞超微结构,模型组大鼠肝细胞有大量铁蛋白颗粒累积,线粒体和内质网膜膨胀,胞质中形成自噬前体。模型组大鼠肝细胞LC3-B微管相关蛋白有较强表达,正常对照和正常+大蒜素组肝细胞未发现LC3-B免疫阳性染色。结论 大蒜素能有效清除体内自由基,增强机体抗氧化能力,降低肝中铁诱导的氧化压力、线粒体膜的改变和细胞自噬,对慢性铁中毒肝细胞具有一定的保护作用。
  • 论著
    补骨脂素和异补骨脂素对体外细胞色素P450酶活性的抑制和诱导作用
    钟玉环;沈国林;原梅;刘万卉;李桦
    2012, 26(4): 522-528. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2012.04.010
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    目的 探讨补骨脂素(PSO)和异补骨脂素(IPSO)对细胞色素P450(CYP)活性的抑制和诱导作用。方法 将人肝微粒体或鼠肝微粒体与PSO或IPSO以及CYP特异性探针底物共孵育30 min,分别以非那西丁O-脱乙基、甲苯磺丁脲4-羟基化、美芬妥因-4-羟基化、右美沙芬O-脱甲基化和咪达唑仑1'-羟基化为同工酶CYP1A2,CYP2C9,CYP2C19,CYP2D6(大鼠2D2)和CYP3A4(大鼠3A1/2)代谢活性的标志,用HPLC-MS/MS法检测相应代谢产物的生成量并计算相应的IC50值,评价PSO和IPSO对5种CYP同工酶的潜在抑制作用。将PSO和IPSO或阳性诱导剂与"三明治"培养大鼠肝原代细胞共孵育72 h后, 再加入CYP探针底物孵育1 h,检测相应代谢产物的生成量,与阳性诱导剂组比较,评价二者对CYP1A和CYP3A的诱导作用。结果 PSO和IPSO对人肝微粒体和鼠肝微粒体的CYP1A2均有较强的抑制作用,在人肝微粒体中的IC50值分别为0.17和0.13 μmol·L-1;在鼠肝微粒体中的IC50值分别为0.47和0.36 μmol·L-1。二者对人肝微粒体的CYP2D6也有中等强度的抑制作用,IC50值分别为3.59和9.51 μmol·L-1。PSO和IPSO 100 μmol·L-1可分别将大鼠肝细胞的CYP3A活性提高1.18和0.96倍,有一定的诱导作用。结论 PSO和IPSO能显著抑制CYP1A2酶活性,对CYP3A有一定的诱导作用。
  • 论著
    五种中药酚酸类化合物体外抗DNA损伤的作用
    王长松;田莉莉;张俊刚;季祥武;赵广荣
    2012, 26(4): 529-533. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2012.04.011
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    目的 探究中药酚酸类化合物抑制DNA损伤的效应,分析其构效关系。方法 以人工合成抗氧化剂水溶性维生素E Trolox为阳性对照,选取结构相近的没食子酸、咖啡酸、芥子酸、阿魏酸和对香豆酸5种天然酚酸类化合物,通过琼脂糖凝胶电泳检测其体外清除羟自由基、过氧自由基及过氧亚硝基阴离子从而抑制DNA氧化损伤的作用。对电泳结果进行吸光度分析,计算开环态DNA所占百分比,由此得出各化合物的IC50值。结果 5种酚酸类化合物均表现出抑制DNA损伤的作用,开环态DNA所占百分比随药物浓度增加而减少。5种化合物可抑制羟自由基引起的DNA损伤,IC50值分别为:没食子酸(1.13±0.03) mmol·L-1≈咖啡酸(1.14±0.07) mmol·L-1<对香豆酸(1.41±0.06) mmol·L-1<芥子酸(1.68±0.04 )mmol·L-1<阿魏酸(1.80±0.04) mmol·L-1-1;抑制过氧自由基引起的DNA损伤,IC50值分别为:没食子酸(0.12±0.02)mmol·L-1<咖啡酸(0.14±0.03)mmol·L-1<对香豆酸(0.17±0.08)mmol·L-1<芥子酸(0.20±0.05)mmol·L-1<阿魏酸(0.26±0.07)mmol·L-1-1;抑制过氧亚硝基阴离子引起的DNA损伤,IC50值分别为:芥子酸(0.81±0.01)mmol·L-1<没食子酸(0.90±0.01)mmol·L-1<阿魏酸(1.20±0.02)mmol·L-1<对香豆酸(1.62±0.02)mmol·L-1≈咖啡酸(1.71±0.03)mmol·L-1-1。结论 该五种中药酚酸类化合物均具有抑制羟自由基、过氧自由基及过氧亚硝基引起的DNA损伤的作用,随相邻羟基数量增加,化合物抑制羟自由基和过氧自由基引起的DNA氧化损伤作用加强, 而侧链-CH＝CHCOOH和对位供电子基团能增强化合物抑制过氧亚硝基阴离子引起的DNA氧化损伤作用。
  • 论著
    五没食子酰基葡萄糖对卵巢癌HO-8910细胞凋亡调控基因表达与胱天蛋白酶凋亡途径的影响
    石大禹;金小宝;梅寒芳;刘漫宇;朱家勇
    2012, 26(4): 534-538. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2012.04.012
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    目的 探讨五没食子酰基葡萄糖(PGG)诱导卵巢癌HO-8910细胞凋亡的作用及诱导胱天蛋白酶凋亡途径的机制。方法 PGG 10,20,40和80 μmol·L-1处理HO-8910细胞48,72和96 h后,MTT法检测细胞存活率;Hoechst 33258染色观察HO-8910细胞核形态改变,AnnexinⅤ-FITC/PI双染流式细胞术检测细胞凋亡率;Western 印迹法检测细胞内胱天蛋白酶酶原及活性形式;RT-PCR检测凋亡调控基因Bax、Bcl-2、Bcl-XL、凋亡抑制因子1(CIAP-1)、CIAP-2、存活蛋白、神经元凋亡抑制蛋白(NIAP)、X连锁凋亡抑制蛋白(XIAP)和细胞周期蛋白D1 mRNA表达。结果 PGG 10~80 μmol·L-1分别作用48,72和96 h,随浓度的增加,细胞存活率明显降低, r分别为0.93,0.95和0.86(P＜0.05)。PGG 40 μmol·L-1使HO-8910细胞的细胞核染色质固缩,出现凋亡形态学改变,早期凋亡率从正常对照组的(0.6±0.1)%分别增加到(3.4±1.1)%,(9.8±3.7)%和(19±4.5)%,对晚期凋亡率影响不明显。PGG 20~80 μmol·L-1使HO-8910细胞内胱天蛋白酶3, 胱天蛋白酶7和胱天蛋白酶9及其底物多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)的剪切水平增加, PGG 20~80 μmol·L-1均抑制死亡受体FAS的蛋白表达水平并使胱天蛋白酶8总剪切水平降低。PGG 20~80 μmol·L-1抑制HO-8910细胞中细胞周期蛋白D1,Bcl-2,Bcl-XL和NIAP mRNA的表达,上调CIAP-1 mRNA的表达,对基因Bax,CIAP-2和XIAP mRNA表达影响不明显;PGG 20 μmol·L-1抑制存活蛋白基因mRNA的表达,但是增加处理浓度却上调存活蛋白基因mRNA的表达。结论 PGG可能通过抑制凋亡抑制基因Bcl-2和Bcl-XL的表达从而诱导HO-8910细胞内胱天蛋白酶9依赖的内源性凋亡途径,并诱导细胞凋亡。
  • 论著
    茶多酚二甲亚砜合剂对铀矿尘人支气管细胞毒性的防护作用
    黄波;龙颖;邱劲松;黄云;胡建安
    2012, 26(4): 546-549. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2012.04.014
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    目的 探讨铀矿尘所致人支气管细胞BEAS-2B细胞DNA损伤以及茶多酚二甲亚砜合剂对细胞的防护作用。方法 BEAS-2B细胞中加入铀矿尘、铀矿尘+茶多酚、铀矿尘+二甲亚砜、铀矿尘+茶多酚二甲亚砜合剂染毒24 h后,通过检测微核和多核细胞观察染色体损伤,彗星实验及H2AX蛋白磷酸化检测DNA的损伤,多核细胞法检测细胞次黄嘌呤磷酸核糖转移酶(HPRT)突变。结果 与正常对照组相比,BEAS-2B细胞经铀矿尘染毒后,细胞的微核率、多核率和拖尾率明显升高,H2AX蛋白磷酸化表达增高,HPRT突变率明显增高(P<0.05),铀矿尘+茶多酚、铀矿尘+二甲亚砜和铀矿尘+茶多酚二甲亚砜合剂保护能有效降低上述变化(P<0.05),其中茶多酚二甲亚砜合剂的保护效果最好。结论 铀矿尘对BEAS-2B细胞DNA具有损伤作用,茶多酚二甲亚砜合剂有较强防护作用。
  • 论著
    雷公藤内酯醇对大鼠胶原性关节炎和免疫功能的影响
    李宜川;刘国玲;沈永杰;张玉霞;胡灵卫
    2012, 26(4): 540-545. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2012.04.013
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    目的 研究雷公藤内酯醇( TP ) 对胶原性关节炎( CIA)的治疗作用。方法 制备鸡Ⅱ型胶原诱导的CIA大鼠模型,im给予地塞米松2.0 mg·kg-1或TP 0.1,0.2和0.4 mg·kg-1,每3天1次,连续35 d, 正常对照和模型对照组im给予等体积生理盐水。实验过程中观察CIA大鼠的一般情况、足爪肿胀度和关节炎指数的变化。给药结束后第2天,3%巴比妥钠麻醉处死大鼠,取足爪组织制备组织切片观察病理变化;无菌取脾制备脾细胞悬液,用MTT法检测脾T细胞和B细胞增殖反应;制备10%脾组织匀浆,用ELISA法检测脾组织白介素1β(IL-1β)、肿瘤坏死因子α(TNF-α)和IL- 6;心脏取血,制备血清用ELISA法测定血清中抗CⅡ抗体水平。结果 与正常对照组比较,模型对照组大鼠关节红肿,表面皮肤发亮充血,关节炎指数上升,脾T细胞和B细胞增殖反应、血清中抗CⅡ抗体水平和脾组织中IL-1β,TNF-α和IL-6水平明显升高(P<0.01),大鼠足爪皮下组织细胞排列紊乱且有大量炎性细胞浸润及血管增生。im给予TP 0.2和0.4 mg·kg-1可改善CIA大鼠一般状况,明显抑制CIA大鼠足爪肿胀(P＜0.01);降低关节炎指数,在第22,26,30和35天由模型对照组的7.3±0.7,6.3±0.8,4.7±0.7和4.3±0.2分别降低到5.6±0.6,4.9±0.7,3.9±0.5,2.8±0.7和5.1±0.8,4.1±0.4,3.3±0.6,2.7±0.6;抑制脾T和B细胞增殖反应;血清中抗CⅡ抗体水平显著降低,A490 nm由模型对照组的0.765±0.018降低到0.583±0.024和0.575±0.034(P<0.01);脾组织中IL-1β由(159±23) ng·L-1降低到90±15和(79±15)ng·L-1(P<0.01),TNF-α由(125±23) ng·L-1降低到94±16和(83±17)ng·L-1(P<0.01),IL-6 由(250±16)ng·L-1降低到193±18和(180±18)ng·L-1(P<0.01);能明显改善大鼠足爪组织病理改变,炎性细胞浸润及血管明显减轻(P<0.05)。TP 0.1 mg·kg-1对上述指标无明显影响。结论 TP对Ⅱ型胶原诱导的CIA具有一定的治疗作用。
  • 论著
    微核试验和彗星试验检测雄黄的遗传毒性
    吴文斌;张超超;汤家铭
    2012, 26(4): 550-554. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2012.04.015
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    目的 用短期给药(小鼠骨髓细胞微核试验和彗星试验)和长期给药(利用生殖毒性Ⅰ段试验的大鼠做微核试验和彗星试验)检测雄黄的遗传毒性,探讨利用长期毒性试验或生殖毒性Ⅰ段试验用动物进行遗传毒性检测的可行性。方法 小鼠ig给予雄黄0.25, 0.5和1.0 g·kg-1, 每天1次,2 d后,取骨髓细胞做微核试验和彗星试验;利用生殖毒性Ⅰ段大鼠ig给予0.125, 0.25和0.55 g·kg-1,雄性连续给药42 d以上,交配成功后处死;雌性连续ig给药19 d以上,妊娠第15 天,取骨髓细胞做微核试验和彗星试验, 取血做外周血淋巴细胞微核试验。结果 与阴性对照组比较,小鼠雄黄0.25, 0.5和1.0 g·kg-1组微核试验微核率分别为3.0‰, 4.40‰, 7.01‰(P<0.05, P<0.01)和彗星试验拖尾率分别为6.3%, 9.7%和11.3%(P<0.05, P<0.01)。与阴性对照组比较,生殖毒性Ⅰ段试验大鼠ig给予雄黄,雄黄0.55 g·kg-1组雄性大鼠的骨髓微核和外周血淋巴细胞微核率分别为2.83‰和6.67‰(P<0.05),雌性大鼠0.25和0.55 g·kg-1的骨髓微核和外周血淋巴细胞微核率分别为1.5‰, 2.25‰以及2.58‰和4.40‰(P<0.05, P<0.01); 雄黄使雄性和雌性大鼠彗星拖尾率明显升高(P<0.05)。结论 利用生殖毒性Ⅰ段试验多次给药后取材做微核试验和彗星试验方法可行;外周血微核试验简便易行;在所观察的剂量下雄黄具有遗传毒性。
  • 论著
    三聚氰胺和三聚氰胺类似物对Wistar大鼠经口染毒8周的毒性及预后
    高虹;徐艳峰;何君;贺晓玉;马耀文;秦超;高洁;秦川
    2012, 26(4): 555-562. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2012.04.016
    摘要 ( ) PDF全文 ( )   可视化   收藏
    目的 观察连续8周ig给予三聚氰胺和三聚氰胺类似物对大鼠的毒性反应及预后情况。方法选择3周龄离乳的Wistar大鼠分别ig给予三聚氰胺300 mg·kg-1、三聚氰胺300 mg·kg-1+腺嘌呤100 mg·kg-1+氧嗪酸钾150 mg·kg-1和三聚氰胺300 mg·kg-1+三聚氰酸75 mg·kg-1,连续8周, 观察大鼠的一般体征,分别于给药2, 4, 6, 8周及恢复期1, 2, 3, 6, 14个月时进行血液学、血生化、尿常规、尿生化、组织病理学和肾B超的检测。饲养2年后,观察各组大鼠的存活时间及自发病变的情况。结果 1 单纯连续8周给予三聚氰胺300 mg·kg-1,对大鼠的生长发育和肝肾功能无明显损害,未形成结石,但引起肾小管上皮细胞变性和睾丸萎缩;停止给药1个月时,睾丸萎缩得到恢复;停止给药3个月时,肾小管上皮细胞变性得到恢复。连续观察到2年,生长发育和自发病变(纤维瘤)等情况与对照组比较无显著性差异。2 三聚氰胺300 mg·kg-1+三聚氰酸75 mg·kg-1或三聚氰胺300 mg·kg-1+腺嘌呤100 mg·kg-1可以造成大鼠贫血、营养不良和生长迟缓,肾功能严重损害并形成肾结石;使大鼠的心、睾丸、脾及膀胱等脏器发生病理改变。停止给予受试物后大鼠的肾损伤有所恢复,但未恢复到正常水平。从停止给予受试物1~13个月,上述2组的留观大鼠全部死亡,死亡原因为肾功能衰竭,与对照组相比大鼠寿命明显缩短(P<0.01)。结论 1 三聚氰胺可以造成大鼠的肾损伤,但不形成肾结石,且可以恢复,对大鼠的生存时间无明显影响。2 三聚氰胺+三聚氰酸或三聚氰胺+腺嘌呤可以造成幼年大鼠肝肾功能的严重损害并形成肾结石,且不能完全恢复,可显著增加成年大鼠的死亡率,其死因是肾功能衰竭。
    • 实验方法
  • 实验方法
    酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼耐药K562细胞系的建立及其耐药特征
    冯帆;张琼;刘洪英;李松;王莉莉
    2012, 26(4): 563-569. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2012.04.017
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    目的 建立酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼(STI-571)耐药K562细胞系并研究其耐药特征。方法采用含递增浓度伊马替尼的培养基培养K562细胞,诱导耐伊马替尼K562细胞系(K562R)。通过细胞生长曲线、细胞形态和细胞凋亡分析确定耐药细胞是否形成;采用MTT法观察耐药细胞的耐药谱;通过半定量PCR和Western印迹法检测相关基因及蛋白的表达,并通过基因测序分析K562R细胞B细胞受体-c-Abelson(BCR-ABL)激酶区基因序列。结果 成功地将伊马替尼高敏感的K562细胞诱导成K562R,伊马替尼抑制K562和K562R细胞存活的IC50值分别为0.01±0.00和(2.35±0.01)μmol·L-1,耐药倍数为235.0倍。K562R具有一定的交叉耐药性,对高三尖杉酯碱、长春新碱和对柔红霉素的耐药倍数分别为13.2,63.2和11.8倍。K562R可对抗伊马替尼诱导的细胞凋亡,伊马替尼1.0 μmol·L-1培养24 h K562和K562R细胞凋亡率分别为72.1%和18.2%。耐药形成机制研究表明,与K562细胞相比,K562R细胞BCR-ABL基因、多药耐药基因(MDR)和p-糖蛋白基因(p-GP)的表达均明显增加。此外,K562R细胞BCR-ABL基因的第696位发生A→C点突变,该位点突变导致激酶区第231位氨基酸由赖氨酸取代原有的天冬酰胺。结论 成功建立了耐伊马替尼细胞系K562R。K562R细胞具有交叉耐药性和对抗伊马替尼诱导的细胞凋亡等特征。K562R细胞BCR-ABL基因序列发生点突变,MDR和p-GP等基因表达亦明显升高。
    • 综述
  • 综述
    雷公藤红素药理作用分子靶点的研究进展
    丁海鹏;李相鹏;张伟;丁宁;王鹏;李国强;李英霞
    2012, 26(4): 570-576. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2012.04.018
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    雷公藤红素是从传统中药雷公藤中提取分离得到的一种醌甲基三萜,具有抗炎、免疫抑制及抗肿瘤等药理活性。雷公藤红素几个特殊的分子靶点大多会抑制IKK-NF-κB信号通路,包括:① 抑制IKKα/β激酶;② 失活热休克蛋白90的分子伴侣蛋白细胞分裂周期蛋白37及P23;③ 抑制蛋白酶体的功能;④ 激活热激因子1诱导热休克蛋白反应;⑤ 影响肿瘤细胞的增殖;⑥ 影响细胞凋亡;⑦ 影响丝裂原活化蛋白激酶;⑧ 影响Akt/mTOR信号级联;⑨ 影响血管生成和转移;⑩ 抗炎作用。 本文对其药理作用分子靶点研究进展做一综述。
  • 综述
    线粒体在心肌缺血再灌注损伤中的作用研究进展
    杨一萍;骆媛;范礼斌;王永安
    2012, 26(4): 577-580. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2012.04.019
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    心肌缺血再灌注损伤(MIRI)的关键环节之一是细胞能量供应缺乏。线粒体作为细胞的能量供应站,与缺血再灌注损伤机制的多个环节密切相关,其功能障碍造成缺血再灌注对心肌细胞的严重损害的同时又能启动保护机制减轻MIRI。目前对线粒体在MIRI中所起作用的研究已深入到分子水平,以线粒体上某些分子如线粒体通透性转换孔和敏感性钾通道等为靶点,探索治疗MIRI的新策略成为近来研究的热点。本文就线粒体与MIRI相关的分子机制和以线粒体为治疗靶点的药物研究等方面做一综述。
  • 综述
    药物对hERG钾通道作用机制研究进展
    林敏;李泱;张建成
    2012, 26(4): 581-584. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2012.04.020
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    人ether-a-go-go-related gene(hERG)钾通道表达了延迟整流钾电流的快激活成分, 对动作电位的复极至关重要。hERG钾电流不仅是抗心律失常作用的主要靶点,也是诸多药物增加尖端扭转型室速和心源性猝死风险的关键位点,而该电流的降低和(或)升高与基因突变或药物阻滞作用密切相关。随着对药物与hERG钾通道相互作用机制研究的深入,药物与通道孔道区蛋白结合位点的作用及其对通道转运的影响逐步被揭示,但这些药物对hERG作用的临床应用仍有待评价。
  • 综述
    内皮素1对胞浆Ca2+升高调控作用的研究进展
    王涛;肖良;王倩倩;栾湘云;张黎明
    2012, 26(4): 585-587. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2012.04.021
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    由21个氨基酸残基组成的内皮素1(ET-1)不仅是已知最强的缩血管活性肽,还对血管形成与重构、细胞增殖、细胞外基质合成和感觉神经活化等诸多生理活动具有调控作用。其生理效应多通过升高胞浆Ca2+继而促发连锁反应来实现。增强细胞外Ca2+内流和促进胞内Ca2+释放是ET-1升高胞浆Ca2+浓度的两条基本途径,同时,通过抑制胞内的Ca2+外排与重摄取及对细胞核等非典型Ca2+库内的Ca2+信号的调控同样可以达到升高胞浆Ca2+浓度的目的,本文主要就ET-1升高胞浆Ca2+的调控途径作一综述。
  • 综述
    己烯雌酚对生殖系统的影响及机制的研究进展
    杜娟;潘红艳;宫智勇
    2012, 26(4): 588-590. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2012.04.022
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    环境雌激素是影响人类和动物健康的重要因素。己烯雌酚是酚类环境的一种雌激素, 对雌性和雄性动物的生殖系统有影响。己烯雌酚可能通过雌激素受体、下丘脑-垂体-性腺轴、氧化机制和基因水平变化等对生殖系统产生影响,本文综述了己烯雌酚对生殖系统的影响及机制。
  • 综述
    表观遗传修饰在胚胎发育过程中的调控作用研究进展
    刘瑾;汪晖;张本坚;王婷婷;平洁
    2012, 26(4): 591-594. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2012.04.023
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    表观遗传修饰是生命现象中普遍存在的一类基因调控方式,对维持哺乳动物正常生命活动至关重要。表观遗传修饰方式主要包括DNA甲基化、组蛋白乙酰化和组蛋白甲基化修饰,通常协同调控基因表达,且易受到营养和外源物等多种环境因素的影响,在胚胎正常发育中扮演重要角色。胚胎时期表观遗传修饰异常可能诱导胚胎甚至成年后多种疾病的发生。本文重点从DNA甲基化、组蛋白乙酰化和组蛋白甲基化修饰方面,综述表观遗传修饰在基因调控、胚胎发育过程中的作用及其可能的临床意义。