中国药理学与毒理学杂志

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    安宫牛黄丸通过诱导细胞凋亡和降低线粒体膜电位抑制肿瘤细胞增殖
    戴支凯;黄姣娥;江晋渝;赵海潞;罗勇
    2012, 26(3): 269-275. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2012.03.003
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    目的 观察安宫牛黄丸的抗肿瘤作用,并探索其可能的作用机制。方法 安宫牛黄丸9,30,90,300和900 mg·L-1分别与人胃癌MGC-803和人肝癌BEL-7402细胞孵育24,48和72 h。采用噻唑蓝(3-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-5(3-羧基甲基苯基)-2-(4-磺酸苯基)-2H-四氮唑)细胞毒实验MTS法和克隆实验观察安宫牛黄丸对MGC-803和BEL-7402细胞增殖的影响;应用Hoechst 33258/PI染色和流式细胞仪检测细胞凋亡;荧光分光光度计检测线粒体膜电位。结果 安宫牛黄丸具有浓度依赖性地抑制肿瘤细胞增殖的作用。MTS法测定结果表明,安宫牛黄丸作用48和72 h对MGC-803细胞增殖具有抑制作用,浓度-效应相关系数分别为0.996(P=0.002)和0.756(P=0.024);与BEL-7402细胞作用48和72 h的浓度-效应相关系数分别为0.732(P=0.030)和0.702(P=0.037)。细胞克隆实验结果表明,安宫牛黄丸作用24 h可浓度依赖性地抑制MGC-803细胞(r=0.914,P=0.011)和BEL-7402细胞(r=0.871,P=0.024)克隆形成。Hoechst 33258/PI染色和流式细胞仪检测结果表明,安宫牛黄丸900 mg·L-1作用24 h可诱导MGC-803和BEL-7402细胞凋亡,细胞凋亡百分率分别达27.2%和19.7%。安宫牛黄丸900 mg·L-1作用后连续检测3 min,MGC-803和BEL-7402细胞的线粒体膜电位比对照组分别下降15.9%和15.0%。结论 安宫牛黄丸具有抑制肿瘤细胞增殖的作用,其作用机制与诱导细胞凋亡和降低肿瘤细胞线粒体膜电位有关。
    • 前沿论坛
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    P2X4受体结构及其参与神经病理性痛机制的研究进展
    苏瑞斌
    2012, 26(3): 263-268. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2012.03.002
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    神经病理性痛是神经系统炎症或损伤后引发的一种慢性疼痛,其发病机制复杂,目前仍缺乏有效的治疗药物。近年来针对P2X4受体的蛋白结构及配体结合相关的重要部位开展了大量研究,发现表达于脊髓背角小胶质细胞的P2X4受体在神经病理性痛的发生和发展过程中具有重要的作用,提示其可能参与了神经病理性痛的发病。本文就P2X4受体的结构及其参与神经病理性痛的可能机制作一综述,试图为靶向P2X4受体研发新型抗神经病理性痛药物提供新的线索。
    • 论著
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    丙泊酚对全脑缺血大鼠海马CA1区神经病理学和谷氨酸转运体1表达的影响
    蔡劲松;张志强;戚翔;边庆虎;梁治;张惠军
    2012, 26(3): 299-304. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2012.03.008
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    目的 观察丙泊酚对全脑缺血大鼠海马CA1区谷氨酸转运体1(GLT-1)表达的影响。方法 采用四血管闭塞法建立全脑缺血模型;脑缺血前3 h静脉输注丙泊酚90 mg·kg-1,首次剂量(总剂量的1/3)15 min内推注,剩余剂量持续输注1 h。脑缺血再灌注后于0, 12, 24, 48 h和7 d取材。光镜下观察海马CA1区的组织学分级和神经元密度, Western印迹法检测海马CA1区GLT-1的表达。结果 组织学分级结果显示,假手术组及丙泊酚对照组所有动物均为0级,脑缺血模型组有5只动物均为Ⅲ级。丙泊酚+脑缺血组中3只动物的组织学分级为0级,2只动物为Ⅰ级。假手术组及丙泊酚对照组神经元密度分别为185±12及(181±11 )mm-1。模型组中锥体细胞几乎全部死亡。与脑缺血组相比,丙泊酚+脑缺血组神经元密度为(125±14)mm-1,说明存活细胞数显著增高(P<0.05)。Western印迹结果显示,与同一时间点的假手术组相比, 脑缺血后12 h,GLT-1的表达显著增强(0.31±0.03 vs 0.38±0.04), 随后逐渐降低,在脑缺血后7 d显著低于假手术组(0.19±0.03 vs 0.29±0.04)。丙泊酚对照组GLT-1的表达保持在较高的水平(0.47±0.05),直到7 d才降至假手术组水平0.29±0.03。在再灌注后24和48 h时,丙泊酚明显逆转脑缺血造成的GLT-1表达的下降, GLT-1表达分别为0.45±0.04 vs 0.29±0.04和0.47±0.05 vs 0.27±0.04(P<0.05),在7 d时与假手术组相当。结论 丙泊酚可保护海马CA1区的锥体细胞抵御缺血打击,并上调了大鼠海马CA1区GLT-1的表达。
  • 论著
    吡格列酮对脂多糖诱导星形胶质细胞诱导型一氧化氮合酶表达的抑制作用
    刘卓;金英;隋海娟;闫恩志;刘婉珠
    2012, 26(3): 305-309. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2012.03.009
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    目的 研究吡格列酮(Pio)对脂多糖 (LPS) 诱导星形胶质细胞(AC)诱导型一氧化氮合酶(iNOS)的抑制作用及其作用机制。方法 AC分别加入Pio 0.1, 1.0和10.0 μmol·L-1, c-Jun氨基端激酶(JNK)抑制剂SP600125 20.0 μmol·L-1, p38丝裂原活化蛋白激酶(p38MAPK)抑制剂SB203580 20.0 μmol·L-1或过氧化物酶体增殖物激活受体γ(PPARγ)抑制剂GW9662 10.0 μmol·L-1,1 h以后加入LPS 10.0 mg·L-1, 继续作用24 h。Griess法测定培养AC上清液中一氧化氮(NO)含量。免疫印迹法和免疫荧光法检测iNOS的表达水平。结果 与正常对照组相比,LPS 10.0 mg·L-1组iNOS表达水平和NO分泌水平均显著增高(P<0.01)。Pio 0.1, 1.0和10.0 μmol·L-1可明显抑制LPS诱导的iNOS表达上调及NO分泌增加(P<0.05),Pio 10.0 μmol·L-1组iNOS蛋白表达水平由LPS组1.711±0.283下降到0.157±0.082(P<0.01),NO分泌量由LPS组(16.63±2.25)μmol·L-1下降到(6.92±1.30)μmol·L-1(P<0.01)。GW9662 10.0 μmol·L-1可抑制Pio 1.0 μmol·L-1的上述作用,iNOS蛋白表达水平由Pio 1.0 μmol·L-1组0.562±0.100增加到0.847±0.088(P<0.01),NO分泌量由(9.27±1.23)μmol·L-1增加到(15.54±2.30)μmol·L-1(P<0.01)。SB203580 20.0 μmol·L-1和SP600125 20.0 μmol·L-1的作用与Pio作用相似,使iNOS蛋白表达水平降低到0.434±0.082和0.434±0.076,NO分泌量下降到(11.53±2.40)μmol·L-1和(8.81±0.58)μmol·L-1;而单独应用SB203580 20.0 μmol·L-1和SP600125 20.0 μmol·L-1对AC的iNOS表达和NO分泌没有影响。结论 Pio能通过抑制LPS诱导的大鼠皮质AC的iNOS表达,从而减少NO的分泌,这种抑制作用可能与其激活PPARγ和阻断JNK和p38MARK信号转导通路有关。
  • 论著
    吲哚哌啶-哌嗪类衍生物在α1肾上腺素受体介导的收缩反应中的生物学活性
    李素芳;刘飞;刘巍;赵悦;吕志珍;徐明;张幼怡
    2012, 26(3): 276-281. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2012.03.004
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    目的 检测一批新合成的α1-肾上腺素受体(α1-AR)拮抗剂对α1-AR的选择性拮抗活性。方法 1 通过吲哚哌啶与哌嗪分子耦合衍生,得到一系列α1-肾上腺素受体拮抗剂分子,化合物B1~B9,分别具有吲哚哌啶基和不同的取代基团。2 应用离体大鼠左心耳收缩功能实验,检测IPD, 化合物B1~B9对PE刺激下离体大鼠左心耳上α1-AR的拮抗活性。3 采用Western印迹法检测IPD, 化合物B1~B9对PE刺激下293细胞内细胞外信号调节激酶(ERK)磷酸化水平的影响。结果 1 成功合成了具有吲哚哌啶基和不同取代基团的潜在 α1-AR拮抗剂。2 提前孵育α1-AR 拮抗剂酚妥拉明或IPD, 化合物B1, B3, B4, B7, B8, B9, PE引起的离体大鼠左心耳的收缩反应均被有效抑制;其中IPD, 化合物B4和B8引起收缩曲线的明显右移,IPD, 化合物B4和 B8的pA2值分别是6.72±0.21, 6.86±0.29 和 6.67±0.19。3 在稳定表达α1A-AR的HEK293细胞内,化合物B1, B2, B3, B5, B6, B7, B8, B9或 IPD均较明显地抑制PE引起的ERK1/2的磷酸化增强;在稳定表达α1B-AR 的HEK293细胞内,化合物B2, B4, B7或B8较明显地抑制PE引起的ERK1/2的磷酸化增强。 结论 化合物B4能够选择性地拮抗α1B-AR的活性;化合物B1, B3, B5, B6, B9和 IPD能够选择性地拮抗α1A-AR的活性。
  • 论著
    不同发育期大鼠海马N-甲基-D-天冬氨酸受体3A亚基的表达及其抗缺血缺氧能力
    王卉;闫海涛;郑建全
    2012, 26(3): 282-287. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2012.03.005
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    目的 观察不同发育时期海马神经元N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体3A亚基(NR3A)的表达及其抗缺血缺氧能力与其NR3A表达量的关系。方法 取鼠龄1, 5, 10, 15, 20, 30和90 d大鼠海马,采用Western印迹法检测海马神经元NR3A表达;制备鼠龄10, 15, 20和30 d大鼠海马切片,免疫组化法检测NR3A表达。取鼠龄10, 15, 20和30 d海马脑片,体外制备氧糖剥夺损伤模型(OGD),采用PI染料标记和荧光方法检测观察神经元坏死情况。结果 Western印迹和免疫组化结果显示,大鼠海马NR3A亚基的表达以10 d鼠龄时最高,此后逐渐下降,直至成年都一直维持较低的水平。对海马脑片进行OGD处理后,鼠龄10 d的海马脑片受损细胞数明显少于其他组,5 d,20 d组PI阳性细胞数多于10 d,鼠龄30 d的海马脑片损伤细胞数最多。结论 鼠出生后海马神经元NR3A亚基表达呈现先高后低的状态,成年鼠NR3A亚基的表达量维持在较低水平。NR3A亚基的高表达有利于神经元对抗OGD造成的损伤。
  • 论著
    γ-氨基丁酸能去抑制对脊髓细胞外信号调节激酶2的激动作用
    时蕾;刘燕妮;索占伟;曹静;李帅;许英明;胡晓东
    2012, 26(3): 294-298. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2012.03.007
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    目的 探讨脊髓γ-氨基丁酸(GABA)能去抑制对细胞外信号调节激酶1/2(ERK1/2)活性的影响及其与痛行为改变的关系。方法 正常小鼠鞘内注射(ith)比扣扣灵碱(荷包牡丹碱, bicuculline)50 ng·g-1(5 μl)模拟GABA能去抑制,左后足底sc给予弗氏完全佐剂制备炎性疼痛模型,小鼠ith给予GABAA受体激动剂地西泮0.5 μg·g-1(5 μl)或ERK1/2抑制剂PD-98059 0.25 μg·g-1(5 μl)后,测定ERK1/2活性和小鼠缩足阈值。结果 与正常对照组的缩足阈值(1.24±0.07)g相比, 正常小鼠ith给予比扣扣灵碱50 ng·g-1的缩足阈值显著降低((0.42±0.17)g,P<0.05),给予PD-98059 0.25 μg·g-1后缩足阈值显著升高((1.29±0.37)g,P<0.05)。与炎性疼痛模型组的缩足阈值(0.28±0.06)g相比,炎症小鼠ith给予地西泮0.5 μg·g-1的缩足阈值显著升高((0.99±0.12)g,P<0.05),且给予PD-98059 0.25 μg·g-1后缩足阈值也显著升高((0.97±0.17)g,P<0.05)。Western免疫印迹结果显示,与正常对照组相比,比扣扣灵碱显著提高ERK2的磷酸化水平((152±24)%,P<0.05)。并且弗氏完全佐剂也可提高小鼠脊髓ERK2的磷酸化水平((163±42)%,P<0.05),ith给予地西泮0.5 μg·g-1,则显著降低CFA诱发的小鼠脊髓ERK2的磷酸化水平((91±34)%,P<0.05),同时地西泮和PD-98059有效缓解炎性疼痛症状。结论 GABA能去抑制对脊髓背角ERK2有激活作用,并与炎性疼痛的形成有关。
  • 论著
    伏隔核胆碱能神经元在线索诱导的海洛因复吸中的作用
    朱华强;刘惠芬;赖苗军;陈为升;周文华
    2012, 26(3): 288-293. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2012.03.006
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    目的 比较不同的二醋吗啡(海洛因)戒断时间对于环境线索(CC)或条件性线索(CS)诱导的大鼠复吸行为的影响,并探讨伏隔核胆碱能神经元可能的调节作用。方法 SD大鼠进行海洛因自身给药训练,每天4 h, 连续14 d,建立海洛因自身给药模型。随后置饲养笼自然戒断,随机分为第1天CC(d 1CC)组、d 14 CC组、d 1 CC+CS组和d 14 CC+CS组。测定有效鼻触次数,免疫组化双标法检测伏隔核(NAc)壳部和NAc核部胆碱乙酰转移酶(ChAT)与c-Fos共表达的水平。结果 海洛因自身给药大鼠随着戒断时间延长,CC诱导的海洛因觅药行为的恢复,即d 14 CC组与d 1 CC组比较,有效鼻触数明显增加(P<0.05);海洛因自身给药大鼠相同时间戒断后,不同线索诱导的海洛因觅药行为的恢复,即d 1 CC+CS组与d 1 CC组比较,以及d 14 CC+CS组与d 14 CC组比较,有效鼻触数均明显增加(P<0.05)。同时,在NAc壳部,与d 1 CC组比较,d 14 CC组大鼠的ChAT, c-Fos, ChAT+c-Fos免疫阳性细胞数分别为114±9,15±6,(13±5)个,ChAT+c-Fos占ChAT百分比为(11±4)%,明显增加(P<0.05);在NAc壳部和NAc核部,与d 1 CC组比较,d 1 CC+CS组大鼠的上述表达没有差异;在NAc壳部和NAc核部,与d 14 CC组比较,d 14 CC+CS组的ChAT, ChAT+c-Fos免疫阳性细胞数均明显减少(P<0.05)。结论 随着戒断时间的延长,CC诱导的海洛因觅药行为的增加,可能与NAc壳部胆碱能神经元的激活增多有关;而CS诱导的海洛因觅药行为的增加,可能与NAc壳部和核部胆碱能神经元的激活减少有关。
  • 论著
    七氟烷对兔定量药物脑电图δ频段功率百分比的影响
    韩平平;蔡慧明;郭继龙;吴克俭;王琦;王立伟;戴体俊
    2012, 26(3): 310-313. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2012.03.010
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    目的 探讨七氟烷对兔定量药物脑电图(QPEEG)δ频段影响的量效关系和时效关系。方法 18只成年家兔随机分为七氟烷50, 100和200 μl·kg-1组, 应用QPEEG,采用功率谱分析法,分析兔静注七氟烷前后δ频段功率百分比的变化。结果 七氟烷50 μl·kg-1对δ频段的功率百分比无明显影响; 七氟烷100 μl·kg-1使δ频段的功率百分比在各脑区30 s~10 min内增加(P<0.05); 七氟烷200 μl·kg-1使δ频段的功率百分比在各脑区30 s~10 min内显著增加(P<0.05,P<0.01);δ频段的功率百分比的改变与七氟烷剂量在30 s~10 min内均成显著正相关(r= 0.734~0.944,P<0.01)。结论 七氟烷以剂量依赖方式增加兔QPEEGδ频段的功率百分比,提示δ频段可能成为反映麻醉深度的指标。
  • 论著
    纳米锰锌铁氧体颗粒对L-02细胞的氧化损伤作用
    殷婕;吴启南;邵莹;陈蓉;张东生
    2012, 26(3): 314-320. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2012.03.011
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    目的 探讨磁性锰锌铁氧体纳米颗粒(Mn0.5Zn0.5Fe2O4)对人肝细胞株L-02的毒性作用机制。方法 Mn0.5Zn0.5Fe2O4 800 mg·L-1作用L-02细胞48 h,透射电镜观察细胞形态及超微结构的变化。Mn0.5Zn0.5Fe2O4 200, 400和800 mg·L-1作用48 h后,检测L-02细胞内丙二醛(MDA)的含量、超氧化物歧化酶(SOD)和还原型谷胱甘肽(GSH)的活性;荧光染色观察凋亡细胞形态;流式细胞术检测细胞周期及凋亡;荧光定量PCR仪检测胱天蛋白酶3 mRNA表达。结果 Mn0.5Zn0.5Fe2O4 800 mg·L-1作用48 h后,纳米颗粒进入细胞内,细胞膜发生破损,细胞器消失,染色体异常聚集。与正常对照组比较,Mn0.5Zn0.5Fe2O4 200~800 mg·L-1使细胞内MDA含量逐渐升高,SOD与GSH活性逐渐降低(P<0.05)。Mn0.5Zn0.5Fe2O4可使细胞周期发生改变,G0/G1期细胞百分率有降低的趋势,S期和G2/M期细胞百分率有升高的趋势。Hoechst33258显示明显的细胞凋亡形态。Mn0.5Zn0.5Fe2O4可引起L-02细胞发生剂量依赖性的细胞凋亡,Mn0.5Zn0.5Fe2O4 800 mg·L-1作用48 h后,细胞凋亡率达到30.3%,是对照组细胞凋亡率(2.4%)的12.6倍。胱天蛋白酶3 mRNA表达量先增加后降低,但都明显高于正常对照组(P<0.05)。结论 Mn0.5Zn0.5Fe2O4可破坏细胞膜完整性并进入细胞内,诱导细胞发生氧化应激,改变细胞周期,引发细胞凋亡,产生细胞毒性。
  • 论著
    美洛昔康对骨形态发生蛋白9诱导间充质干细胞骨向分化的抑制作用
    周龙洋;杨秋珺;牟钰钦;刘映孜;周岐新;蒋青松;何百成
    2012, 26(3): 321-326. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2012.03.012
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    目的 探讨美洛昔康对骨形态发生蛋白9(BMP 9)诱导间充质干细胞成骨分化的影响。方法 用BMP 9编码序列的重组腺病毒感染C3H10T1/2细胞,并同时加入美洛昔康5, 10和20 μmol·L-1对BMP9的作用进行干预。采用化学发光法检测第5天、第7天和第9天的碱性磷酸酶(ALP)活性, RT-PCR方法分别于第9天和第11天检测骨钙蛋白mRNA表达以及第1天、第3天和第5天Dlx-5 mRNA表达, 于第14天和第20天采用茜素红S染色法检测钙盐沉积。另用荧光素酶报告质粒检测BMPR-Smad信号的转录活性。结果 与正常C3H10T1/2细胞组相比,第5~第9天BMP9组ALP活性明显增加(P<0.01),但加入美洛昔康5, 10和20 μmol·L-1后,ALP活性随美洛昔康浓度增加而明显降低(P<0.05)。与正常C3H10T1/2细胞组相比,BMP9组骨钙蛋白素和Dlx-5 的mRNA表达水平及钙盐沉积明显增加,美洛昔康则明显抑制BMP9诱导的骨钙蛋白素和Dlx-5 mRNA的表达及钙盐沉积(P<0.05)。BMP9促进C3H10T1/2细胞中BMPR-Smad报告质粒的荧光素酶活性增加(P<0.01), 美洛昔康能够抑制BMP9对BMP-Smad信号的活化作用(P<0.05)。结论 美洛昔康对BMP9诱导的间充质干细胞成骨化有明显的抑制作用,其机制可能与抑制BMP-Smad信号激活有关。
  • 论著
    N-乙酰半胱氨酸对化疗所致骨髓抑制的改善作用
    祝晓玲;林志彬
    2012, 26(3): 327-332. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2012.03.013
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    目的 探讨N-乙酰半胱氨酸(NAC)对化疗所致骨髓抑制的改善作用。方法 1 体内实验:将C57BL/6j小鼠随机分为正常对照组、环磷酰胺(Cy)所致骨髓抑制模型对照组(ip给予生理盐水)以及模型＋NAC 30,90和270 mg·kg-1组,每天1次,连续10 d。给药第4天一次性ip给予Cy 380 mg·kg-1制备骨髓抑制小鼠模型。造模后第1,2,3,4和7天,鼠尾静脉取血20 μl检测外周血像,同时取一侧股骨骨髓,检测骨髓单个核细胞(BM-MNC)数目;造模后第1天,检测BM-MNC凋亡和细胞内活性氧(ROS)水平。2 体外实验:C57BL/6j小鼠一次性ip给予Cy 380 mg·kg-1后第3天,取BM-MNC进行造血祖细胞培养,在培养体系中加入NAC 0.01, 0.1, 1和5 mmol·L-1,于第7~12天检测造血祖细胞粒红巨噬巨核系集落形成单位(CFU-Mix)、粒细胞巨噬细胞集落形成单位(CFU-GM)和红系爆式形成单位(BFU-E)数目,观察NAC体外对骨髓抑制模型小鼠造血祖细胞增殖分化的影响。结果 1 体内实验:与正常对照组相比,ip给予Cy后第1~4天,模型组BM-MNC和外周血白细胞(WBC)数目显著下降,造模后第7天仍未恢复正常。与模型组相比,造模第2天,NAC 270 mg·kg-1组WBC数目降低;其余各时间点,NAC各治疗组的WBC数目无明显差异,NAC 30和90 mg·kg-1组WBC最低值于造模后第4天出现。与模型组比较,造模后第1天NAC 30和90 mg·kg-1组ROS水平降低,BM-MNC凋亡率无明显差异; 造模后第1~2天BM-MNC明显增加。2 体外实验:与正常对照组相比,模型组造血祖细胞CFU-Mix,CFU-GM和BFU-E数目均明显降低;与模型组比较,NAC 0.1 mmol·L-1能够增加骨髓抑制小鼠骨髓造血祖细胞CFU-GM和BFU-E数目,但NAC 5 mmol·L-1减少模型小鼠CFU-GM,BFU-E和CFU-Mix数目。结论 NAC通过降低ROS水平对化疗所致骨髓抑制有一定的改善作用。
  • 论著
    水胺硫磷在大鼠肝微粒体的生物转化和代谢动力学
    魏霞;谢剑炜;李桦
    2012, 26(3): 333-339. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2012.03.014
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    目的 探讨水胺硫磷在大鼠肝微粒体的体外代谢活化产物及代谢动力学特征。方法 应用液相色谱-四级杆-飞行时间质谱(LC/QTOF MS)筛查并鉴定水胺硫磷在大鼠肝微粒体孵育液中的氧化产物。用乙酰胆碱酯酶抑制法考察水胺硫磷及其氧化产物水胺氧磷的抑酶活性。应用液相色谱-三重四级杆串联质谱(LC/Triple-Q MS/MS)定量检测肝微粒体中的水胺硫磷及其代谢产物水胺氧磷,研究水胺硫磷及其产物的消长动力学和氧化产物生成的酶动力学。结果 筛查并鉴定了水胺硫磷在大鼠肝微粒体的氧化脱硫产物水胺氧磷。水胺氧磷对乙酰胆碱酯酶的抑制活性远高于水胺硫磷,IC50值比水胺硫磷低4个数量级,表明水胺硫磷的氧化脱硫反应是一个代谢活化过程。水胺硫磷在大鼠肝微粒体中的半衰期(t1/2)为14.6 min,外推得到体内肝清除率ClH为43.8 ml·min-1·kg-1。水胺氧磷的生成符合双相酶动力学模型,Km,app1为1.12 μmol·L-1,产物生产最大速率(Vmax1)为0.43 μmol·min-1·g -1;蛋白Km,app2为67.92 μmol·L-1,Vmax2为1.28 μmol·min-1·g -1蛋白。结论 水胺硫磷在大鼠肝微粒体中能快速代谢消除,生成抑酶活性更高的产物水胺氧磷而产生毒性。
  • 论著
    高效液相色谱法测定吡美拉唑血药浓度及其药代动力学
    孙黎;苏克剑;姚晓东;茅益民
    2012, 26(3): 340-343. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2012.03.015
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    目的 建立测定吡美拉唑血药浓度的高效液相色谱(HPLC)方法,并初步考察其在人体内的药代动力学特性。方法 受试者口服吡美拉唑10 mg后,分别于给药前,给药后0.5, 1, 1.5, 2, 4, 8, 12, 21, 36, 48, 60和72 h采集血样,通过HPLC吡美拉唑的血药浓度,并应用3P87软件拟合并计算药代动力学参数。结果 吡美拉唑的线性范围为25~4000 μg·L-1,最低检测浓度为25 μg·L-1,回收率95.2%~107.7%,日内精密度均<6.9%,日间精密度<10.2%。吡美拉唑的主要药代动力学参数:t1/2为(22.58±1.59)h, AUC0-72为(29 089±8886)μg·h·L-1, Cl/F为(338.9±114.0)L·h-1, tmax为(2.67±1.54)h, cmax为(1585±469)μg·L-1。结论 吡美拉唑在人体内吸收快,半衰期较长,有效作用时间长,疗效好。
  • 论著
    TAT-P53融合蛋白的小鼠肝毒性
    赵宇;武军华;贾培媛;吴少平;高珊;王晨宇;王玉霞
    2012, 26(3): 344-346. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2012.03.016
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    目的 观察TAT类融合蛋白体内抗肿瘤的毒性。方法 成功转染移植B16黑色素细胞瘤的C57小鼠ip给予P53,TAT-P53和TAT-常氧依赖性降解结构域(ODD)-P53蛋白5 mg·kg-1,共计12 d。全自动血液生化指标分析仪测定血清天冬氨酸转氨酶(AST)、丙氨酸转氨酶(ALT)活性、甘油三酯 (TG)、血浆总蛋白(TP)、白蛋白(Al)、血糖(GLU)、尿素(UREA)、肌酐(Cre)和胆固醇(CHO)。结果 与正常小鼠相比,模型组AST和ALT活性显著升高,TP水平降低。与模型组比较,给予P53和TAT-P53 后,血清AST和 ALT活性升高的现象没有明显改善,反而比模型组略有上升,TP水平降低的现象也无显著改观,但TG水平显著升高(P<0.01);给予TAT-ODD-P53融合蛋白后,AST和 ALT活性升高的现象得到有效逆转,TP接近正常小鼠水平,同时没有发现TG显著升高的现象。与正常对照组比较,给予P53,TAT-P53和TAT- ODD-P53组Al,GLU,UREA,Cre和CHO无明显变化。结论 TAT-P53在体内具有潜在的肝毒性,但无肾毒性。
    • 实验方法
  • 实验方法
    制备大鼠离体心脏损伤模型的最佳缺血再灌注时间
    郭丽丽;王阶;陈雯;周婷婷
    2012, 26(3): 353-356. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2012.03.018
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    目的 探索离体心脏最佳缺血再灌注(I/R)时间,增加制备可用于心肌保护药物的方法筛选的离体心脏I/R模型的成功率。方法 采用Langendorff离体心脏恒压灌流模式,缺血31 min后,分别于再灌5, 10, 20和30 min时测定心电图、左心室压力(LVP)、冠脉流量(CF)、左心室舒张末期压(LVEDP)和收缩末期压(LVESP);观察心律失常发生率,计算左心室发展压(LVDP)、收缩期舒张期左心室内最大上升/下降速率(±dp/dtmax)和心率(HR)。结果 离体心脏再灌后HR和CF低于停灌前,差异显著(P<0.05);停灌期间,LVEDP升高,心肌挛缩。再灌时90%心脏可成功自主复跳,100%复跳心脏出现心律失常(室速或室颤),持续约5~10 min。再灌后LVDP下降、左心室最大舒缩速度下降。结论 停灌31 min,再灌30 min可成功制备出用于药物筛选的离体心脏I/R损伤模型。
    • 综述
  • 综述
    磷酸二酯酶参与认知与情绪调节的研究进展
    陈玲;徐英;潘建春
    2012, 26(3): 357-362. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2012.03.019
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    磷酸二酯酶(PDE)催化水解cAMP和cGMP,是细胞内降解cAMP和cGMP的唯一途径。PDE是一个多基因大家族酶,包含11型不同家族,它们的结构,分布以及调节方式对抑制剂的敏感性都不同。PDE选择性抑制剂可通过抑制cAMP或cGMP水解来调节学习记忆障碍等中枢神经系统疾病。因此,PDE被认为在中枢神经系统疾病的治疗上具有重要地位。本综述介绍目前PDE参与学习记忆障碍这一中枢神经系统疾病调节的研究进展,而且PDE作为中枢神经系统疾病的治疗靶点,研究其选择性抑制剂具有重要的意义。
  • 综述
    全身麻醉药物对发育期大脑影响的争鸣
    钱敏;李民;郭向阳;马大青
    2012, 26(3): 363-367. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2012.03.020
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    麻醉药物作用于N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体和(或)γ氨基丁酸(GABA)引起发育期动物大脑神经退行性变和成年后认知功能障碍,且神经元凋亡或功能受损具有年龄、接触时间和剂量的依赖性。然而麻醉药物诱导神经细胞凋亡的假说仍存在争议。麻醉药物引起的凋亡是病理性凋亡还是生理性凋亡及其与与神经认知功能障碍间的因果关系尚不清楚。动物实验中不同种属动物麻醉/镇痛所需要的药物剂量、发育易感期各不相同,因此动物实验结果不能直接应用于临床。临床上全麻药物对婴幼儿神经毒性的临床研究证据尚不充分,仍需进一步获取多中心、大样本人类研究数据,以证实麻醉药物与发育期大脑退行性变的因果关系,阐述其机制,指导临床医师的工作。本文综述了全身麻醉药物对发育期大脑影响的研究进展。
  • 综述
    转位蛋白18kDa:未来治疗神经精神疾病的新靶点
    仇志坤;徐江平;李云峰
    2012, 26(3): 368-373. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2012.03.021
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    转位蛋白18 kDa曾命名为外周型苯二氮(艹卓)受体,2005年把曾称为外周型苯二氮(艹卓)受体的第一亚单位(DB1, 18 kDA)重命名为TSPO。TSPO在中枢神经系统中主要分布于胶质细胞线粒体外膜,并在与甾体合成相关的组织中高度表达,参与甾体合成,细胞凋亡和免疫调节等生理调节,其表达与各种神经病变中的脑内炎症和反应性胶质化有关。TSPO配体在临床上具有诊断和治疗神经精神疾病的价值。本文阐述TSPO命名的由来和分子基本结构特征, 在中枢神经系统中胶质细胞线粒体外膜的分布以及其参与神经类固醇合成、线粒体凋亡和免疫调节等生理功能,进一步综述现今TSPO配体用于诊断和治疗神经精神疾病的现状。
  • 综述
    深部脑刺激治疗药物成瘾的研究进展
    陈俊丰;刘惠芬;
    2012, 26(3): 374-378. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2012.03.022
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    深部脑刺激主要用于治疗帕金森病﹑难治性强迫症﹑癫痫和抑郁症等精神疾病,与手术和其他电刺激技术相比深部脑刺激具有靶点明确、可选择性、可调节性、可逆性、微创性和安全性高等优点。深部脑刺激的疗效在很大程度上依赖于刺激靶点与疾病的相关性,只有在疾病相关的靶点施加深部脑刺激,才有可能取得理想的治疗效果,尽管最近在动物和人身上发现深部脑刺激能有效地干预治疗难治性药物成瘾患者,但是尚未有完全明确的脑区作为治疗靶点。因此,该文将近年来深部脑刺激在治疗药物成瘾研究中主要作用的靶点作一综述,并进一步探讨深部脑刺激作用的可能机制。
  • 综述
    N-甲基-D-天冬氨酸受体激活在脑缺血中的神经保护及神经毒性作用研究进展
    骆媛;王永安
    2012, 26(3): 379-382. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2012.03.023
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    N-甲基-D-天冬氨酸受体(NMDAR)介导的神经元兴奋毒性损伤与脑缺血发生密切相关,但生理水平的NMDAR却具有神经保护、抵抗损伤的功能,并且在突触可塑性及突触传递方面发挥重要作用。这种功能的双面性正是使用NMDAR拮抗剂治疗脑缺血、卒中等疾病临床效果欠佳的原因之一。深入了解NMDAR及其介导的促神经元存活或死亡信号通路在缺血性脑损伤中的作用,在不影响促神经元存活以及突触可塑性通路前提下,选择性地阻断NMDAR介导的神经元死亡信号通路,是临床治疗缺血/缺氧性脑损伤、脑卒中等疾病的发展方向。本文就NMDAR激活介导的信号通路在缺血性脑损伤中的作用作一综述。
  • 综述
    苯丙胺类依赖的药物治疗现状和展望
    崔巍;沈雯雯;周文华;韩怡凡
    2012, 26(3): 383-388. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2012.03.024
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    苯丙胺类药物是国内第二大成瘾性药物,苯丙胺类依赖是一个重要的公共健康问题,但至今尚未发现有效的治疗药物。本文首先介绍了苯丙胺类依赖形成的多巴胺和非多巴胺机制,并对多巴胺转运体抑制剂、多巴胺受体部分激动剂及拮抗剂、谷氨酸受体拮抗剂、乙酰胆碱酯酶抑制剂、γ-氨基丁酸受体激动剂、5-羟色胺转运体抑制剂以及阿片受体拮抗剂等已用于苯丙胺类依赖治疗实践的药物进行了系统综述,并展望了苯丙胺类依赖治疗药物的研究方向。
  • 综述
    甲基苯丙胺和人类免疫缺陷病毒-Tat蛋白协同神经毒性机制的研究进展
    李艳明;李桢;曾晓锋
    2012, 26(3): 389-392. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2012.03.025
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    甲基苯丙胺的滥用和人类免疫缺陷病毒(HIV)感染是两大公共卫生问题。HIV-Tat蛋白和甲基苯丙胺滥用均能导致神经元损伤、变性、坏死和凋亡,并且甲基苯丙胺和HIV-Tat蛋白对神经元损害有着显著的协同作用。但协同作用的机制尚未完全明了。本综述系统综述了甲基苯丙胺和HIV-Tat蛋白的协同神经毒性及其可能的毒理学机制,以期为HIV阳性的甲基苯丙胺滥用者神经和精神疾病的防治提供参考。
  • 综述
    基于NF-κB信号通路的咖啡酸苯乙酯抗炎和抗肿瘤作用研究进展
    马瑞丽;徐秀泉;汤建;欧阳臻
    2012, 26(3): 393-396. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2012.03.026
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    咖啡酸苯乙酯(CAPE)是源于蜂胶的小分子化合物,具有抗炎、免疫调节、抗肿瘤和抗氧化等作用,是NF-κB信号通路的特异性抑制剂,具有良好的临床应用前景。CAPE抑制多种介质诱导的NF-κB通路活化,降低肿瘤坏死因子α和白细胞介素1β等促炎因子的浓度,其机制涉及阻滞p65核转录、抑制NF-κB与DNA结合等。本综述主要介绍近年来国内外关于CAPE基于NF-κB通路的抗炎免疫和抗肿瘤药理活性研究进展,以期对该化合物的进一步研究和应用提供参考。
  • 综述
    二氢青蒿素抗肿瘤作用及其机制研究进展
    陆金健;;黄鸣清;;陈修平;王一涛;
    2012, 26(3): 397-401. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2012.03.027
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    二氢青蒿素是青蒿素的重要衍生物,具有显著的抗疟作用。对多种肿瘤动物模型具有一定的肿瘤抑制作用,提示其具有抗肿瘤作用。二氢青蒿素的抗肿瘤作用机制可能与抑制肿瘤细胞增殖包括诱导肿瘤细胞周期阻滞和促进肿瘤细胞凋亡、抑制肿瘤新生血管生成以及抗肿瘤细胞侵袭和转移等有关。细胞内亚铁或亚铁血红素可能是二氢青蒿素抗肿瘤作用的直接靶点。由于二氢青蒿素具有广谱抗肿瘤作用、对正常细胞毒性小及对多药耐药细胞有效等优点,因此有可能被开发为新的抗肿瘤药物。
  • 综述
    细胞色素氧化酶P450家族在中药毒性研究中的应用进展
    廖乃顺;陈文列
    2012, 26(3): 402-405. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2012.03.028
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    细胞色素氧化酶P450(CYP)是最重要的药物代谢酶,多种中药能抑制或诱导CYP3A, CYP2C等亚型活性,而影响中药代谢,其中抑制作用是药物不良反应的主要原因;CYP1A2和CYP2E1等参与了中药前毒物的活化引起毒性反应。CYP参与中药代谢性相互作用,故可通过对CYP抑制或诱导作用的分析,研究中药配伍减毒作用或配伍禁忌的毒性(增毒)作用;应重视研究中西药合用引起不良反应的CYP作用。本文综述了CYP在中药毒性研究中的应用概况,进一步展望CYP的应用前景,以期对中药毒性研究提供新思路。
  • 综述
    RNA干扰在氧化代谢酶功能研究中的应用进展
    王静;胡建安
    2012, 26(3): 406-410. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2012.03.029
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    RNA干扰(RNAi)是真核细胞内某些双链RNA能高效、特异地结合并降解互补mRNA,阻断其基因的表达,介导序列特异的基因沉默,导致细胞出现特定基因表达缺失的表型。RNAi技术作为抑制策略具有特异性、选择性和高效性等优点,被用于特异性的沉默细胞色素P450酶、脂氧合酶、环氧化酶和单胺氧化酶等氧化代谢酶的基因,探讨这些酶对内、外源化学物的生物转化作用及其与某些疾病发生、发展和治疗的关系,发现了一些代谢酶的新功能,获得了对动脉粥样硬化、多囊卵巢综合征、肾病综合征以及多种癌症等疾病发生机制新的认识以及防治的新方法和新线索。
  • 综述
    基因多态对他莫昔芬疗效影响研究进展
    张燕青;王连生
    2012, 26(3): 411-414. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2012.03.030
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    他莫昔芬是治疗乳腺癌抗雌激素金标准药物,但临床上雌激素受体α阳性的乳腺癌患者中有30%~50%对其耐药。他莫昔芬耐药机制部分与基因变异有关。代谢酶细胞色素氧化酶P450 CYP2D6, 细胞色素P450 CYP2C19, 细胞色素P450 CYP3A5以及磺基转移酶1A1基因多态在一些特定人群中与他莫昔芬疗效显著相关,转运体ABCC2以及雌激素受体基因型对他莫昔芬疗效也具有显著影响。他莫昔芬相关的遗传药理学研究正在不断深入揭示该药耐药的遗传学基础,尽管有些发现尚需进一步阐述,但一些成果已经开始发挥临床药物治疗的指导作用。