中国药理学与毒理学杂志

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论著

利用秀丽隐杆线虫初步评价药物急性毒性

周雨朦;朱春宝;陈代杰;李继安

2012, 26(1): 99-104. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2012.01.020

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目的考察秀丽隐杆线虫(C.elegans)是否适合作为一个快速初步评价药物急性毒性的模型。方法采用秀丽隐杆线虫野生型N2和突变型glp-4;sek-1线虫对药物毒性进行评估，通过监测在相同染毒体系中的死亡率，判断2种线虫对药物毒性的敏感度。对4大类抗感染抗生素和3种抗肿瘤药物的毒性进行评估。测定染毒72 h后不同药物的LC₅₀值。结果红霉素对N2和glp-4;sek-1线虫的LC₅₀(72 h)分别为250和120 mg·L^-1；阿奇霉素对N2和glp-4;sek-1线虫的LC₅₀(72 h)分别为411和286 mg·L^-1，glp-4;sek-1线虫国较N2线虫对药物毒性更敏感，因此，采用glp-4;sek-1线虫作为药物评价体系。本实验中，大环内酯类药物LC₅₀(72 h)为100~300 mg·L^-1、四环素类为300~400 mg·L^-1、氨基糖苷类药物为400~2500 mg·L^-1、青霉素类大于2000 mg·L^-1和抗肿瘤药物为40~60 mg·L^-1。线虫与小鼠相比，对药物毒性更敏感，并且大部分药物在线虫评价体系中呈现的毒性大小，与小鼠评价体系相类似，即两种评价系统具有较好的正相关性。结论秀丽隐杆线虫合适用于药物急性毒性的初步评价，能够简便快速地判断药物毒性范围。

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论著

大补阴丸对真性性早熟模型大鼠的治疗作用

陈永霞;程敏;缪云萍;叶小弟;郑高利

2012, 26(1): 47-51. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2012.01.010

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目的探讨大补阴丸对真性性早熟大鼠的治疗作用，评价大补阴丸对真性性早熟的疗效并探讨可能的作用机制。方法 5日龄SD雌性大鼠一次性sc给予达那唑30 μg·g^-1建立性早熟模型。15日龄时开始ig给予大补阴丸0.81, 1.62和3.24 g·kg^-1，每天1次，至模型组大鼠阴门开启数超过50%。21日龄起，密切观察各组大鼠阴门开启情况，并记录开启时的日龄。对阴门已开启的大鼠，于每日早晨进行阴道脱落细胞涂片, 显微镜下观察性周期的变化。当模型组阴门开启大鼠数超过该组的50%时(33日龄)，所有大鼠股动脉放血处死，取子宫和卵巢计算子宫和卵巢系数，并常规制作子宫和卵巢组织切片测定子宫壁厚度和卵巢黄体生成数；半定量逆转录(RT)-PCR法测定下丘脑促性腺激素释放激素（GnRH）、G蛋白偶联受体54（GPR54）和Kiss-1 mRNA的表达水平。结果大补阴丸3.24 g·kg^-1组子宫系数为115±12, 较模型组154±14显著降低(P＜0.05)；大补阴丸3.24 g·kg^-1组子宫壁厚度为(166±27)μm, 较模型组(477±71)μm显著降低(P＜0.05)，并使卵巢黄体生成个数显著减少；大补阴丸能明显降低下丘脑GnRH，GPR54和Kiss-1 mRNA的表达水平, 卵巢系数则无明显变化。结论大补阴丸可能通过抑制下丘脑Kiss-1和GPR54基因表达，抑制下丘脑GnRH的合成和释放，从而抑制下丘脑-垂体-性腺轴的启动，发挥治疗真性性早熟的作用。

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论著

梓醇对乳胞素诱导SH-SY5Y细胞损伤的保护作用

刘云;包琼琼;庄晓赛;胡乔;孙妙璇;周莉莉;张雄

2012, 26(1): 58-62. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2012.01.012

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目的探讨梓醇对蛋白酶体抑制剂乳胞素诱导的人神经母细胞瘤（SH-SY5Y）细胞损伤的保护作用及其可能机制。方法梓醇10 μmol·L^-1预处理SH-SY5Y细胞1 h后，加入乳胞素 10 μmol·L^-1继续处理24 h。倒置显微镜下观察细胞形态的变化，MTT比色法检测细胞存活率，流式细胞仪检测细胞凋亡率，Hoechst33258染色观察细胞核形态的变化，酶联免疫吸附检测细胞内20S蛋白酶体含量。结果与正常对照组相比，梓醇10 μmol·L^-1对细胞存活率、形态和凋亡及20S蛋白酶体含量无显著差异；乳胞素10 μmol·L^-1组细胞存活率为（72.0±1.8）%,明显降低（P<0.05），细胞凋亡率为（64.7±2.6）%，明显增高（P<0.05）。Hoechst33258染色发现梓醇细胞核形态改变，出现凋亡小体；细胞内20S蛋白酶体含量降低60%，差异具有统计学意义（P<0.05）。与乳胞素 10 μmol·L^-1组相比，梓醇10 μmol·L^-1预处理组细胞存活率（87.9±2.2）%明显增高（P<0.05），细胞凋亡率为（51.4±1.5）%，明显降低（P<0.05）。Hoechst33258染色发现，梓醇细胞核形态明显改善；细胞内20S蛋白酶体含量升高了1.9倍，差异具有统计学意义（P<0.05）。结论梓醇对乳胞素诱导的SH-SY5Y细胞损伤具有保护作用，其机制可能与梓醇提高SH-SY5Y细胞内20S蛋白酶体含量有关。

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论著

五味子乙素抑制染二氧化硅大鼠肺组织环氧合酶-2 mRNA和前列腺素E₂表达

樊林花;刘田福;郭民;刘茂林;樊平花

2012, 26(1): 68-72. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2012.01.014

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目的探讨五味子乙素（Sch-B）抑制矽肺纤维化的作用及机制。方法采用一次性气管内注入1 ml二氧化硅（SiO₂）混悬液法制备大鼠矽肺模型，染尘后第1天起开始ig给予Sch-B 80 μg·g^-1·d^-1，连续28 d。分别给予Sch-B后3, 7, 14和28 d，取肺采用HE染色观察病理变化；酶联免疫吸附试验（ELISA）测定肺组织前列腺素E₂（PGE₂）含量；免疫组织化学检测肺组织环氧合酶-2（COX-2）蛋白表达；逆转录聚合酶链式反应（RT-PCR）方法检测肺组织COX-2 mRNA的表达。结果 HE染色结果显示，染SiO₂组肺损伤明显，早期表现为明显的肺泡炎，大量炎症细胞浸润，后期肺组织以胶原沉积和肺纤维化改变为主。Sch-B组肺泡炎和肺纤维化程度均较同期染SiO₂组明显减轻。染SiO₂组各时间点大鼠肺组织PGE₂含量均显著高于正常对照组(3, 7, 14和28 d组分别增加了1.2, 0.9, 1.0和1.1倍)（P<0.01）；Sch-B干预3, 7, 14和28 d组PGE₂含量均低于染SiO₂组，分别显著减少了41.7%, 38.1%, 36.4%和47.6%（P<0.01或P<0.05）。染SiO₂后，COX-2蛋白表达明显增强，Sch-B干预后COX-2蛋白表达有所减弱。染SiO₂ 3, 7, 14和28 d组大鼠肺内COX-2 mRNA表达均高于正常对照组，分别明显增加了1.3, 1.6, 1.3和1.7倍（P<0.05, P<0.01）；Sch-B干预3, 7, 14和28 d组COX-2表达均低于染SiO₂组，分别减少了44.4%, 46.8%, 41.7%和41.5%, 差异有统计学意义（P<0.05, P<0.01）。结论 Sch-B对染SiO₂大鼠肺损伤的保护效应可能与抑制肺组织COX-2表达及PGE₂的诱导性合成与释放有关。

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论著

含驱白巴布期胶囊血清对人黑素瘤细胞A375增殖和迁移的影响

霍仕霞;康雨彤;彭晓明;高莉;唐晓琴;彭英;闫明

2012, 26(1): 73-77. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2012.01.015

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目的探讨驱白巴布期胶囊(QBC)对白癜风的治疗作用。方法大鼠ig给予QBC 0.54，2.7 和5.4 g·kg^-1组，每天2次，连续3 d，末次给药2～3 h后腹主动脉采血，分离血清。用MTT比色法测定含QBZ血清体外对人黑素瘤A375细胞增殖的影响，酶学方法测定对酪氨酸酶活性的影响，比色法测定黑素含量，Transwell微孔膜法观察A375细胞迁移；显微镜下观察划痕后A375细胞伤痕愈合的能力。结果与正常对照组比较，给予QBC 0.54 g·kg^-1大鼠的30％含药血清，2.7 g·kg^-1的10％含药血清和5.4 g·kg^-1的20％含药血清均能促进A375细胞增殖。QBC 0.54 g·kg^-1组的5%含药血清及QBC 5.4 g·kg^-1组的5%，10%和20%含药血清均有促进酪氨酸酶活性的作用。QBC 2.7和5.4 g·kg^-1组的20%含药血清具有显著促黑素含量增加的作用(P<0.01)，且QBC 5.4 g·kg^-1含药血清促黑素含量增加的能力明显高于QBC 0.54和2.7 g·kg^-1(P<0.05)。QBC 0.54, 2.7和5.4 g·kg^-1的20%含药血清均能显著提高A375细胞的迁移能力，且QBC 5.4 g·kg^-1组促A375细胞迁移的能力明显高于QBC 0.54和2.7 g·kg^-1组。划痕实验结果表明，QBC 0.54，2.7和5.4 g·kg^-1组的含药血清均能明显促进A375细胞伤痕愈合，QBC 5.4 g·kg^-1组促伤口愈合能力明显高于QBC 0.54和2.7 g·kg^-1。结论 QBC可促进黑素细胞增殖，提高酪氨酸酶活性，促进黑素细胞迁移，对白癜风可能具有一定的治疗作用。

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论著

聚乙二醇重组人粒细胞集落刺激因子对猕猴辐射致粒细胞减少症的治疗作用

李娜;陈方;欧伦;孙效;邹佳;董立厚;王清清;宋海峰

2012, 26(1): 78-82. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2012.01.016

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目的研究聚乙二醇重组人粒细胞集落刺激因子（PEG-rhGCSF）对猕猴辐射致粒细胞减少症的治疗作用。方法正常雄性猕猴全身一次性双侧照射⁶⁰Co γ 3.0 Gy，24 h后一次性sc给予PEG-rhGCSF 30，100和300 μg·kg^-1，及连续10 d rhGCSF 10 μg·kg^-1。检测50 d内的外周血象和骨髓造血细胞的情况。结果猕猴接受照射后，外周血白细胞及绝对中性粒细胞（ANC）迅速下降，造成粒细胞减少症。给药后1 d，PEG-rhGCSF治疗组均出现一过性ANC动员峰，且峰值与剂量呈正相关。PEG-rhGCSF可延缓ANC达谷时间且可以提高谷水平。与照射模型组的（7.2±2.5）d相比，PEG-rhGCSF 30，100和300 μg·kg^-1组抗生素需求天数3.2±2.9，1.4±1.9和（0.2±0.4）d明显缩短（P<0.05）; 与rhGCSF组粒细胞减少症持续时间（28±7）d相比，PEG-rhGCSF 100和300 μg·kg^-1组分别为（19±14） d与（7±6）d显著缩短（P<0.01）。连续注射rhGCSF 10 d与单次注射PEG-rhGCSF的药效作用相当。结论 PEG-rhGCSF对猕猴辐射致粒细胞减少症有明显治疗作用，可促进骨髓粒系增殖、分化成熟以及释放，恢复造血功能。治疗作用呈良好量效关系，与rhGCSF相比具有明显长效作用。

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综述

烟酸受体GPR109A介导的烟酸作用机制研究进展

黄燕;刘培庆

2012, 26(1): 105-107. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2012.01.021

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烟酸作为调脂药物应用于临床已经50多年,相对高剂量的烟酸具有广泛的调脂作用。越来越多的证据表明，烟酸单用或联合降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）药物使用能够延缓动脉粥样硬化（AS）的进程和降低发生心血管事件的风险；但它的作用机制一直不是很明确。2003年, 三个研究小组同时发现了烟酸受体,使人们对烟酸的作用机制有了进一步认识。烟酸受体GPR109A是一种Gi蛋白偶联受体，主要表达于白色、棕色脂肪组织、脾和免疫细胞。研究表明，烟酸受体主要介导以下作用：① 烟酸作用于脂肪细胞的烟酸受体，抑制脂肪组织甘油三酯（TG）的水解，降低血浆游离脂肪酸（FFA）；② 烟酸作用于皮肤角质细胞和朗格汉细胞的烟酸受体诱导前列腺素分泌，引起皮肤血管舒张, 引发潮红; ③ 激活烟酸受体还可增加脂联素分泌，诱导中性粒细胞凋亡，上调过氧化物酶体增殖激活受体γ表达。

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综述

多巴胺D₃受体选择性配体治疗药物依赖的新进展

苟红艳;吴宁;苏瑞斌;丛斌;李锦

2012, 26(1): 108-111. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2012.01.022

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药物依赖是一种以复吸为特征的慢性脑病，迄今为止尚缺乏有效的防复吸药物。随着药物依赖及复吸神经生物学机制的研究不断深入，发现了一些潜在的药物干预靶点。靶向多巴胺D₃受体（DAD₃R）防复吸药物研究受到了广泛关注，DAD₃R选择性分布在啮齿类动物及人脑内与药物依赖相关的中脑边缘多巴胺系统，在药物依赖发生发展过程中发挥着重要作用。本文重点介绍DAD₃R在药物依赖中的作用及选择性配体治疗药物依赖研究的进展。

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综述

葫芦素B抗肿瘤作用及其机制研究进展

张延亭;欧阳东云;何贤辉

2012, 26(1): 112-115. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2012.01.023

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葫芦素是从葫芦科等植物中分离的三萜类天然产物，具有多种药理作用。葫芦素B是葫芦素家族的重要成员，对多种肿瘤具有抑制作用，是潜在的抗肿瘤药物。葫芦素B能够抑制肿瘤细胞STAT3转录因子的活化，干扰丝裂原活化蛋白激酶信号转导通路，诱导细胞周期阻滞于G₂/M期，诱导肿瘤细胞凋亡，引起细胞骨架变化。越来越多的研究表明，葫芦素B的抗肿瘤作用可能与其破坏肌动蛋白细胞骨架的活性密切相关。本文综述了葫芦素B的抗肿瘤作用及其可能的机制。

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综述

神经发育毒性动物实验替代方法研究进展

张楠楠;梁锦锋;宋淑亮;吉爱国;

2012, 26(1): 116-119. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2012.01.024

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胚胎早期暴露于某些工业化学物中，即使是很小剂量，也可导致胚胎脑损伤，引起神经发育性疾病和亚临床脑功能不良。虽然化学物基于动物毒性实验的安全性评价是较可靠的，但这种方法耗时长、成本高，而且不符合目前减少实验动物使用的趋势,因此神经发育毒性（DNT）实验的替代模型逐步引起重视。为建立和完善快速、经济又可高通量筛选受试物的替代方法，本文分别介绍了体外细胞模型和非哺乳动物模型的优势、现阶段应用以及所面临的挑战。这些替代法虽不能完全取代包括哺乳动物在内的体内实验，但它们在区分化合物和识别DNT机制方面将发挥巨大的作用。

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综述

脑脉络丛组织的连接蛋白、转运蛋白及其药理毒理学研究进展

刘君丽;敬海明;李国君;

2012, 26(1): 120-126. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2012.01.025

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脑脉络丛组织是血脑脊液屏障的物质基础，也是脑脊液的重要来源。其上皮细胞之间的紧密连接由连接蛋白组成，是维持细胞间机械屏障的结构基础，不仅具有调节细胞间物质流动和维持上皮细胞极性的功能，而且还参与细胞增殖分化和基因转录等过程的信息传递与调控；其上皮细胞膜上分布的各种转运蛋白，不仅在提供营养和激素等脑组织生长发育所必需的物质、清除脑脊液中的一些有害化合物及代谢物方面起关键作用，而且在药物与毒物的运输调控方面也起着至关重要的作用。这些连接蛋白和转运蛋白构成一个复杂的相互关联的网络结构，在维持脑室生理稳态以及保护脑组织免受内源性和外源性有害物质损害方面发挥着非常重要的作用，近年来备受关注。本文就脑脉络丛组织的连接蛋白、转运蛋白及其药理学与毒理学方面的研究进展作一综述。

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论著

牛耳枫生物碱F21对HepG-2细胞的抑制作用及机制

曹志然;王永丽;戎瑞雪;王蓓;王海

2012, 26(1): 63-67. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2012.01.013

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目的探讨牛耳枫生物碱F21对HepG-2增殖的影响及抗肿瘤作用机制。方法 F21 6.25～100 mg·L^-1作用 24, 48和72 h, MTT法检测细胞抑制率并计算IC₅₀。F21 10～100 mg·L^-1作用 48 h, 瑞姬氏染色光学显微镜下观察细胞形态，琼脂糖凝胶电泳观察DNA的梯形条带，流式细胞仪检测细胞凋亡。F21 10, 30 mg·L^-1+Z-VAD-FMK（胱天蛋白酶抑制剂）20 μmol·L^-1作用48 h，MTT法检测抑制率。结果 F21可明显抑制HepG-2细胞增殖，其于24, 48 和72 h的IC₅₀值分别为5.3±0.1，1.3±0.1和（0.13±0.1）mg·L^-1，且具有量效（F=232.39，P<0.05）和时效（F=65.59，P<0.05）关系。F21 10 ～30 mg·L^-1可使 HepG-2 细胞体积增大、胞质内细胞核周围出现大量空泡、细胞膜完整、细胞核破碎甚至细胞形态消失。琼脂糖凝胶电泳未观察到典型的凋亡细胞DNA梯形条带。流式细胞术分析显示，与正常对照组比较, F21 10，30和100 mg·L^-1处理 HepG-2细胞48 h后，晚期凋亡率分别(17.34±0.01)%, (25.45±0.01)%和(43.67±0.03)%（P <0.05)。Z-VAD-FMK可明显抑制星形孢菌素诱导的细胞死亡。F21 10和30 mg·L^-1组的增殖抑制率分别为（18.42±0.09）%和（42.77±0.01）%，而F21 10, 30 mg·L^-1+Z-VAD-FMK组的增殖抑制率分别为（16.46±0.01）%和（44.01±0.01）%, 与相应的F21组相比无统计学差异。结论 F21在体外对HepG-2细胞具有显著的抑制作用，其作用机制并非通过激活胱天蛋白酶途径而诱导肿瘤细胞的凋亡。

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前沿论坛

当前新药非临床安全性评价的趋势

Charles C. ZHANG;戴仁科

2012, 26(1): 1-3. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2012.01.001

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非临床药物安全性评价为新药的研发发挥了重要作用。人用药品注册技术要求国际协调会 (ICH) 新药研发指南M3 (R2)是非临床药物安全性评价的方向性指导文献。正确的评价策略和相关毒理学研究应该一起综合考虑，以促进新药候选物高效、及时地向前发展，从而支持临床试验计划和市场登记进展。然而，随着发展成本增加和行业的竞争，毒性预测、动物模型和法规遵从性也是新药深入研发过程中非常重要的因素。此外，ICH其他指导文献，例如ICH S6和ICH S9，也是给新药深入研发带来冲击力很大的指导文献。因此，深入理解所有这些文献的本质意义对从事新药安全评价人员来说是很重要的，增强综合使用各方面总体知识的能力将促进新药深入研发更快、更好地实施。

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前沿论坛

网络药理学：认识药物及发现药物的新理念

周文霞;程肖蕊;张永祥

2012, 26(1): 4-9. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2012.01.002

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网络药理学是指将药物作用网络与生物网络整合在一起，分析药物在此网络中与特定节点或模块的相互作用关系，从而理解药物和机体相互作用的科学。网络药理学突破传统的“一个药物一个靶标，一种疾病”理念，代表了现代生物医药研究的哲学理念与研究模式的转变。以系统生物学和网络生物学基本理论为基础的网络药理学具有整体性、系统性的特点，注重网络平衡（或鲁棒性）和网络扰动，强调理解某个单一生物分子（如基因、mRNA或蛋白等）在生物体系中的生物学地位和动力学过程要比理解其具体生物功能更为重要，揭示药物作用的生物学和动力学谱要比揭示其作用的单个靶标或几个“碎片化”靶标更重要，对认识药物和发现药物的理念产生了深远影响。

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论著

多沙唑嗪对映体对大鼠离体心脏心肌活力的作用

段立华;任雷鸣

2012, 26(1): 16-20. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2012.01.004

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目的观察多沙唑嗪(Dox)对映体对大鼠离体心房肌和心室肌功能的作用。方法制备大鼠离体左心房、右心房和右心室肌条标本。左右心房均分别累积给予Dox对映体3, 10和30 μmol·L^-1。右心室非累积给予Dox对映体3, 10和30 μmol·L^-1。测定心率和心肌收缩力。结果右旋Dox（R-Dox）3～10 μmol·L^-1，使28%的右心房（含窦房结）发生停搏反应，消旋Dox（rac-Dox）3～10 μmol·L^-1使7%的右心房（含窦房结）发生停博反应，左旋Dox（S-Dox）3～10 μmol·L^-1未诱发右心房（含窦房结）停搏反应。R-Dox 3～30 μmol·L^-1随浓度增加，减慢大鼠离体右心房心率作用有增强趋势。rac-Dox 10和30 μmol·L^-1显著减慢大鼠离体右心房心率(P<0.01)。S-Dox 3～30 μmol·L^-1对大鼠离体右心房心率无影响。S-Dox 3～30 μmol·L^-1增强大鼠离体左心房心肌收缩。相反，R-Dox 3～30 μmol·L^-1浓度依赖性地抑制左心房心肌收缩(P<0.01)。rac-Dox 3～30 μmol·L^-1亦浓度依赖性地抑制左心房心肌收缩。S-Dox 3～30 μmol·L^-1对大鼠右心室肌收缩力无显著影响。R-Dox和rac-Dox 3～30 μmol·L^-1浓度依赖性地抑制右心室肌收缩(P<0.01)。结论 rac-Dox 3~10 μmol·L^-1可诱发大鼠离体心脏停搏，并显著抑制大鼠心室肌的收缩；rac-Dox对心脏的作用与R-Dox有关；同浓度的S-Dox对大鼠离体右心房心率无影响，对大鼠心室肌的收缩无作用。

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论著

昂丹司琼对异氟烷催眠和镇痛作用的影响

韩平平;蔡慧明;周美艳;刘亚君;张明阳;戴体俊

2012, 26(1): 21-24. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2012.01.005

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目的观察昂丹司琼对异氟烷催眠和镇痛作用的影响；探讨异氟烷的催眠、镇痛作用与5-羟色胺3受体(5-HT₃)的关系。方法 ① 催醒实验小鼠ip给予昂丹司琼1，2，4 mg·kg^-1，15 min后ip给予异氟烷1.0 ml·kg^-1催眠，检测翻正反射消失时间。② 催眠半数有效量ED₅₀测定小鼠ip给予昂丹司琼2 mg·kg^-1，15 min后用序贯法ip给予异氟烷1.12, 0.90, 0.72, 0.58和0.46 ml·kg^-1, 测定催眠ED₅₀。③ 扭体法小鼠ip给予昂丹司琼1，2和4 mg·kg^-1，10 min后sc给予异氟烷1.0 ml·kg^-1镇痛，检测扭体次数。④ 热板法小鼠ip给予昂丹司琼1, 2和4 mg·kg^-1, 10 min后，ip给予异氟烷0.4 ml·kg^-1镇痛，检测小鼠热板法痛阈值（HPPT）。结果与正常对照组相比，昂丹司琼1，2和4 mg·kg^-1组小鼠翻正反射消失持续的时间和ED₅₀值均无明显变化。扭体实验中，与正常对照组比较，昂丹司琼 4 mg·kg^-1和异氟烷1.0 ml·kg^-1可使清醒小鼠扭体次数减少（P<0.01）, 麻醉小鼠给予昂丹司琼1, 2和4 mg·kg^-1时，扭体次数有下降趋势，但无统计学差异。热板法中，ip昂丹司琼对清醒小鼠及异氟烷小鼠的HPPT均无明显影响。结论昂丹司琼对异氟烷催眠、抗热刺激伤害作用无明显影响，提示异氟烷的催眠镇痛作用可能与5-HT₃受体无明显关系。

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论著

新凝血因子Ⅹa抑制剂Bg115-2的抗血栓作用及药代动力学

杨健;朱亚楠;刘晓岩;王银叶

2012, 26(1): 10-15. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2012.01.003

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目的探讨Bg115-2的抗血栓功效和初步药代动力学性质。方法试剂盒测定小鼠半体内凝血酶原时间（PT）和活化部分凝血活酶时间（APTT）；采用小鼠下腔静脉结扎模型评价对静脉血栓的作用；采用尾尖测定出血时间法；用FⅩa活性测定Bg115-2的血药浓度。结果 sc给予Bg115-2 0.19~3.0 mg·kg^-1可明显地、剂量依赖地延长PT (P<0.05, P<0.01)和APTT (P<0.01)；Bg115-2 0.75~3.0 mg·kg^-1可显著地减轻血栓质量，其抑制50%血栓形成的剂量（ID₅₀）为0.19 mg·kg^-1；ig给予Bg115-2 1.5~6.0 mg·kg^-1也明显地减轻血栓质量(P<0.01)。Bg115-2的出血反应与那曲帕林钙相似，有较高的出血风险效益比，ED₂/ID₅₀为26.8。另外单次sc给予Bg115-2 3.0 mg·kg^-1显示出二室模型的药代动力学特点，t_1/2为（6.18±1.45)h, c_max为(5.20±0.66)mg·L^-1, AUC为(43.75±8.20)mg·L^-1·h。结论 Bg115-2为一注射和口服均可的、强效的静脉血栓形成抑制剂，出血不良作用较轻。它具有较长的半衰期和二室模型的分布特征。

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论著

冷水泳浴对高尿酸血症模型大鼠诱发痛风性关节炎的影响

时乐;徐立;尹莲;曾凡伟;梅琦

2012, 26(1): 25-29. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2012.01.006

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目的观察冷水泳浴对制备与临床发病机制相似的大鼠痛风性关节炎模型的影响。方法采用隔天sc给予氧嗪酸钾1 ml·kg^-1（隔天1次，共6次），并每天喂饲含次黄嘌呤饲料制备高尿酸血症模型。冷水泳浴大鼠每天在10～12℃水中泳浴10 min，共12 d。每天观察大鼠后肢是否出现肿胀，记录发生肿胀的大鼠数。用多普勒微循环测定仪测定大鼠右后肢足单位面积红细胞矢量和血灌流单位(BPU)，全自动生化分析仪测定血清和关节腔尿酸浓度，HE染色观察踝关节组织病理变化。结果高尿酸血症＋冷水泳浴组大鼠关节肿胀发生率为76.7%，冷水泳浴组和高尿酸血症模型组大鼠均未见后肢肿胀。冷水泳浴和高尿酸血症对大鼠后肢微循环均有明显影响，与正常对照组比较，冷水泳浴组、高尿酸血症模型组及高尿酸血症＋冷水泳浴组BPU明显降低（P<0.01）；高尿酸血症＋冷水泳浴组比高尿酸血症模型组和冷水泳浴组微循环阻滞更加明显（P<0.01）。造模第6和12天，与正常对照组血清尿酸浓度的80±13和（81±41）μmol·L^-1相比，冷水泳浴组无明显变化；高尿酸血症模型组分别为550±362和(1073±332)μmol·L^-1，高尿酸血症＋冷水泳浴组分别为570±458和(817±338）μmol·L^-1，均明显升高（P<0.01）。与正常对照组踝关节腔中尿酸浓度（18±16）μmol·L^-1比较，其余各组大鼠均明显升高（P<0.01）；其中高尿酸血症＋冷水泳浴组（382±200）μmol·L^-1明显高于冷水泳浴组（26±12）μmol·L^-1和高尿酸血症模型组（137±53）μmol·L^-1（P<0.01）。踝关节组织病理学检查结果表明，正常对照组、冷水泳浴组和高尿酸血症模型组无明显病理变化，高尿酸血症＋冷水泳浴组可见滑膜内及周围软组织血管扩张充血，炎症细胞浸润。结论冷水泳浴可促使高尿酸血症大鼠诱发类似临床痛风性关节炎的关节肿胀。

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论著

地西他滨联合丙戊酸增强HL-60细胞hPer3基因的表达

李翊卫;王晔恺;周吉航;周世权;曾芳;刘晓光

2012, 26(1): 35-40. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2012.01.008

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目的探讨地西他滨（DCA）和丙戊酸(VPA)联用对白血病细胞株HL-60的作用及对human period3基因（hPer3）的表达调控的影响。方法 DCA 1.0 及4.0 μmol·L^-1，VPA 2.0 mmol·L^-1，VPA 2.0 mmol·L^-1+DCA 1.0 μmol·L^-1，VPA 2.0 mmol·L^-1+DCA 4.0 μmol·L^-1作用HL-60细胞48 h。MTT法检测细胞存活，FITC-AnnexinⅤ/PI检测细胞凋亡，甲基化聚合酶链反应和实时荧光定量PCR检测hPer3基因启动子甲基化状态和mRNA表达，流式细胞术检测CD14表达率。结果 VPA 2.0+DCA 1.0联合用药组生长抑制率为（49.6±5.2）%, VPA 2.0+DCA 4.0联合用药组为（66.3±7.3）%, 均高于其相应单药组，差异具有统计学意义（P＜0.01）。VPA 2.0+DCA 1.0联合用药组〔早期：（167±3）%，晚期：（32±4）%〕和VPA 2.0+DCA 4.0联合用药组〔早期：(37±5)%，晚期：(36±5）%〕凋亡率均高于其相应单药组，差异具有统计学意义（P＜0.01）。VPA 2.0+DCA 1.0联合用药组和VPA 2.0+DCA 4.0联合用药组hPer3启动子甲基化状态均明显低于其相应单药组。VPA2.0+DCA 1.0联合用药组和VPA 2.0+DCA 4.0联合用药组hPer3 mRNA表达分别为1.75±0.33和3.02±0.36, 均明显高于其相应单药组，差异具有显著统计学意义（P＜0.01）。VPA 2.0+DCA 1.0联合用药组和VPA 2.0+DCA 4.0联合用药组CD14表达率分别为(16.39±1.68)%和(14.82±0.94)%, 均明显高于其相应单药组，差异具有显著统计学意义（P＜0.01）。结论 DCA联合VPA能显著加强抗白血病效应，作用机制可能与上调hPer3基因的表达相关。

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论著

法舒地尔对高糖培养的肾小管上皮细胞转分化的抑制作用

倪连松;高倩;顾玲佳

2012, 26(1): 30-34. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2012.01.007

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目的探讨法舒地尔对高糖培养人肾小管上皮细胞（HK-2）转分化的影响及可能作用机制。方法人肾小管上皮细胞同时加入葡萄糖60 mmol·L^-1和法舒地尔20 μmol·L^-1。配体结合沉淀法检测葡萄糖60 mmol·L^-1作用0~24 h后细胞Rho A活性，免疫细胞化学技术检测上皮钙黏素表达，Western印迹法检测α-平滑肌肌动蛋白（α-SMA）的表达，ELISA法检测细胞培养上清液转化生长因子β₁（TGF-β₁）的含量。结果在一定时间范围内，高糖能刺激细胞Rho A分子活化；与正常对照组比较，葡萄糖60 mmol·L^-1培养HK-2细胞72 h后上皮钙黏素表达明显减少（P＜0.01），α-SMA表达明显增多（P＜0.01），TGF-β₁分泌增多（P＜0.01），而葡萄糖5.5 mmol·L^-1+甘露醇54.5 mmol·L^-1高张组无明显差异。法舒地尔20 μmol·L^-1同步干预后，与高糖组比较，细胞上皮钙黏素表达明显增多〔（0.03±0.01）vs（0.08±0.02），P<0.05〕，α-SMA表达下降（P＜0.05），48 h时TGF-β₁分泌明显减少〔（128±11）vs（49±5）μg·g^-1(P<0.05)〕。结论法舒地尔能抑制高糖培养的肾小管上皮细胞转分化，可能部分通过减少TGF-β₁的分泌发挥作用。

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论著

大黄酸对体外大鼠皮质神经元突起长度及微管相关蛋白2 mRNA表达的影响

鄢黎;周晓雯;周星;赖永长;罗焕敏;

2012, 26(1): 52-57. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2012.01.011

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目的研究大黄酸（RH）对大鼠皮质神经元的营养作用，并初步探讨其相关机制。方法体外DMEM/F12+0.4%B27培养新生大鼠皮质神经元，应用神经元特异性烯醇化酶（NSE）和微管相关蛋白2（MAP2）免疫细胞化学染色法鉴定神经元。神经元细胞加入RH 2，4和8 μmol·L^-1作用72 h，计算神经元平均突起长度；或分别同时加入Trk受体拮抗剂K252a 50 nmol·L^-1和PI3K抑制剂LY294002 10 μmol·L^-1测量神经元平均突起长度。MTT法检测细胞存活，并测定培养液中乳酸脱氢酶（LDH）的含量。逆转录-聚合酶链反应（RT-PCR）半定量检测MAP2 mRNA表达。结果 NSE及MAP2免疫荧光染色结果显示，绝大多数细胞呈阳性反应，所培养的细胞90%以上为神经元。MTT和LDH检测结果表明，与溶媒对照组相比， RH 2，4和8 μmol·L^-1能明显提高神经元存活率（P<0.01）；平均突起长度明显增加（P<0.01）。与RH 8 μmol·L^-1组相比，同时加入K252a 50 nmol·L^-1或LY294002 10 μmol·L^-1，平均突起长度明显缩短（P<0.01）。与溶媒对照组相比，RH 2，4和8 μmol·L^-1组MAP2 mRNA表达量明显增加（P<0.01）。结论 RH对新生大鼠皮质神经元具有神经营养作用，能促进神经元突起的生长和提高神经元的存活率。RH神经营养作用可能部分通过激活Trk受体，继而激活Ras/PI3K/PKB通路而发挥的。

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论著

低浓度亚硝酸钠预处理对高浓度亚硝酸钠损伤PC12细胞的保护作用

李延红;周占业;史齐;皇甫超申

2012, 26(1): 83-88. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2012.01.017

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目的探讨低浓度亚硝酸钠(NaNO₂)预处理对高浓度亚硝酸钠损伤PC12细胞的保护作用。方法 NaNO₂ 0.14 mmol·L^-1处理PC12细胞24 h，然后用NaNO₂ 45 mmol·L^-1再处理2 h制作预处理模型，噻唑蓝(MTT)法检测细胞的存活率，流式细胞术和Hoechst 33258/ PI双染检测细胞凋亡，比色法检测超氧化物歧化酶（SOD）、过氧化氢酶（CAT）及谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-Px）活性和丙二醛（MDA）含量，Western印迹法检测缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）和凋亡相关蛋白表达。结果与NaNO₂ 45 mmol·L^-1处理组相比，NaNO₂ 0.14 mmol·L^-1预处理+NaNO₂ 45 mmol·L^-1组的PC12细胞存活率增加、凋亡减少(P<0.05)；细胞SOD、CAT活性和GSH-Px含量明显增加，MDA含量明显下降，促凋亡相关蛋白Bax，胱天蛋白酶9, 胱天蛋白酶3表达明显下降, 凋亡抑制蛋白Bcl-2 和HIF-1α表达明显升高(P<0.05); 加入一氧化氮特异性清除剂c-PTIO可以逆转这种现象(P<0.05)。结论低浓度NaNO₂预处理增加PC12细胞抗氧化能力，拮抗高浓度NaNO₂诱导的细胞凋亡，机制与NaNO₂还原为一氧化氮和增加HIF-1α表达有关。

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论著

复方银杏叶制剂对酒精性肝损伤的防护作用及机制

潘苏华;刘平平;刘亚锋;高青

2012, 26(1): 41-46. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2012.01.009

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目的观察银杏叶制剂（CGB）对酒精性肝损伤的防护作用。方法白酒-玉米油混悬液ig给予大鼠造肝损伤模型，连续10周，造模同时分别ig给予银杏叶提取物(GBE)0.8 g·kg^-1，CGB 2.4, 0.8和0.4 g·kg^-1或联苯双酯0.15 g·kg^-1。取血测定各组大鼠血清丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天门冬氨酸氨基转移酶(AST)及肝匀浆丙二醛(MDA)、超氧化物歧化酶(SOD)和谷胱甘肽(GSH)。并观察肝组织病理及肝细胞线粒体超微结构变化。采用“cocktail”探针药物法测定大鼠ig给予CGB前后血浆中相应的CYP2E1和CYP3A4酶探针氯唑沙宗和氨苯砜的血药浓度，并计算药代动力学参数。通过药代动力学参数的变化，评价CGB对CYP2E1和CYP3A4酶活性的影响。结果连续ig给予乙醇后, 大鼠血清转氨酶显著高于正常对照组(P<0.01)，与模型组比较, CGB 0.8和2.4 g·kg^-1组ALT和AST显著降低（P<0.05）; CGB 0.8和2.4 g·kg^-1组肝匀浆MDA显著降低、GSH和SOD明显升高（P<0.05）。ig给予CGB前，模型组大鼠氯唑沙宗和氨苯砜的AUC_0-24, c_max均较正常对照组显著降低(P<0.05)；CGB可使正常大鼠血浆氯唑沙宗和氨苯砜AUC_0-24下降（P<0.05），使模型组大鼠血浆氯唑沙宗和氨苯砜的AUC_0-24和c_max显著升高（P<0.05）。结论 CGB对酒精性肝损伤有防护作用，其机制与氧化应激干预相关。

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论著

甲基苯丙胺致PC12细胞的差异蛋白表达

李丽增;王慧君;兰江维;刘超

2012, 26(1): 89-93. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2012.01.018

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目的探讨甲基苯丙胺（METH）作用于PC12细胞后的蛋白质表达变化。方法 METH 2.5 mmol·L^-1作用PC12细胞24 h后，提取细胞总蛋白质，丙酮沉淀法纯化蛋白，Braford法对蛋白质进行定量，并对蛋白质进行双向凝胶电泳，Image scannerⅢ透射扫描仪获取凝胶电泳图谱。应用Image Master 7.0软件对获得的双向凝胶电泳图谱进行差异性蛋白质点分析，并对相应差异蛋白点用高端基质辅助激光解析-飞行时间（MALDI-TOF）串联质谱仪进行差异蛋白质鉴定。结果应用双向凝胶电泳结合质谱分析技术，METH作用PC12细胞24 h后，共鉴定出18个差异表达蛋白质点，其中8个差异蛋白点在METH作用后表达增强，10个蛋白点表达减弱。这些蛋白质主要包括细胞骨架相关蛋白、分子伴侣、氧化应激和凋亡相关的蛋白以及与能量代谢相关的酶类。结论 METH诱导PC12细胞18个蛋白差异表达。

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论著

三七总皂苷肠溶胶囊在比格犬体内的药代动力学

秦艳娥;刘华钢;赖玲;陆仕华;文丽;陈明;刘冠萍

2012, 26(1): 94-98. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2012.01.019

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目的探讨三七总皂苷(PNS)肠溶胶囊在比格犬体内的药代动力学。方法比格犬采用随机交叉给药方案，口服PNS肠溶胶囊86.2 mg·kg^-1或血栓通胶囊111.8 mg·kg^-1后，用反相高效液相色谱法同时测定犬血浆中三七皂苷R₁、人参皂苷Rg₁和Rb₁的血药浓度，采用3P97药动学软件计算药动学参数和基于曲线下面积(AUC_0-∞)自定义权重系数整合血药浓度后的药动学参数。结果与参比制剂血栓通比较，受试制剂PNS R₁、Rg₁、Rb₁的达峰时间延长：R₁ 0.18±0.09 vs (0.16±0.06)h，Rg₁ 2.03±0.76 vs (1.74±0.27)h，Rb₁ 0.76±0.39 vs (0.74±0.17)h；吸收延迟时间延长：R₁ 0.96±0.16 vs (0.50±0.11)h，Rg₁ 0.87±0.05 vs (0.02±0.01)h，Rb₁ 0.92±0.12 vs (0.44±0.07)h，3种成分及其整合后PNS的相对生物利用度分别为248.41%, 107.19%, 152.94%和155.31%。整合后，血栓通胶囊和PNS肠溶胶囊的主要药动学参数分别为：AUC_0→t 39.17±3.89 vs (46.91±3.86)mg·L^-1·h，Lag时间0.45±0.18 vs (0.92±0.13)h，t_max 0.74±0.17 vs (0.77±0.13)h，Cl(3.84±0.24 vs 1.84±0.97 L·kg^-1·h^-1)。结论本实验制备的PNS肠溶胶囊能提高PNS的口服生物利用度。

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