中国药理学与毒理学杂志

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    单硝酸异山梨醇酯对比格犬心肌缺血再灌注损伤的保护作用
    关 雷;王建行;王永安;金 英
    2010, 24(5): 321-325. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2010.05.001
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    目的 观察单硝酸异山梨醇酯（ISMN）对比格犬心肌缺血再灌注损伤（MIRI）的保护作用，探讨其可能的作用机制。方法 30只比格犬随机分为6组：假手术组，缺血再灌注（I/R）组，维拉帕米（VP）0.15 mg·kg-1组，ISMN 3 ,6 和12 mg·kg-1组。采用结扎冠状动脉左前降支90 min，再灌90 min的方法建立比格犬I/R模型，各组动物分别于缺血前10 min股静脉注射生理盐水及相应剂量药物。手术前后不同时间点记录心电图；TTC染色法测定心肌梗死面积；比色法检测血清肌酸激酶（CK）、乳酸脱氢酶（LDH）、超氧化物歧化酶（SOD）活性及丙二醛（MDA）含量；ELISA法测定不同时间点血清中C反应蛋白（CRP）表达。结果 与假手术组相比，I/R组缺血90 min心电图T波和S-T段明显抬高；再灌90 min，出现大面积心肌梗死；血清中CK和LDH活性明显升高，SOD活性明显降低（P<0.01），MDA和CRP含量明显升高（P<0.01）。与I/R模型组比较，VP组和ISMN各剂量组在缺血90 min时心电图的T波和S-T段抬高幅度有所降低；再灌注90 min后，各给药组心肌梗死面积百分比明显减小（P<0.01）；血清中CK和LDH活性明显降低（P<0.05, P<0.01），SOD活性明显升高（P<0.05, P<0.01），MDA和CRP含量明显降低（P<0.05, P<0.01）。ISMN 3和6 mg·kg-1组对MIRI的治疗效果明显不如VP(P<0.05, P<0.01)，ISMN 12 mg·kg-1的治疗效果与VP基本相当。结论 ISMN对MIRI具有保护作用；其作用机制可能与抗脂质过氧化物产生、提高SOD活力及抗炎有关。
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    LW-AFC对环磷酰胺处理小鼠免疫功能的影响
    邵 璇;迟晓丽;周文霞;张永祥;齐春会;张小锐
    2010, 24(5): 333-338. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2010.05.003
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    目的 探讨LW-AFC对免疫功能低下小鼠是否有改善作用。方法 昆明小鼠ip给予环磷酰胺（CTX）0.02 g·kg-1，连续10 d，制备免疫功能低下小鼠模型。六味地黄(LW)浓缩丸（1.4 g·kg-1）和LW-AFC （0.2，0.4和0.8 g·kg-1）组小鼠在每次给予CTX后ig给予相应药物，连续10 d。监测小鼠体重，以及胸腺和脾脏重量变化, 并计算胸腺和脾脏系数；［3H］TdR掺入法检测脾淋巴细胞增殖反应，MTT法检测脾脏自然杀伤（NK）细胞杀伤活性，流式细胞术检测脾淋巴细胞中CD4+CD8-和CD4-CD8+ T细胞亚群百分率，并计算CD4+/CD8+ T细胞亚群比值。结果 与正常对照组比较，模型组小鼠胸腺和脾重量及其系数明显降低，体重增长显著缓慢；LW和LW-AFC对小鼠体重增长缓慢、胸腺重量及其系数降低无明显改善作用；LW-AFC 0.2 g·kg-1对CTX导致的脾重及系数降低有明显改善(P<0.05)。模型组小鼠脾淋巴细胞自发增殖反应、刀豆蛋白A（Con A）和脂多糖（LPS）诱导的脾细胞增殖反应与正常对照组比较均明显降低，［3H］TdR掺入值由正常对照组的6115±441，19 432±1778和(23 345±7296) cpm分别降低为2741±340，9210±1387和(3983±263)cpm；与模型组比较，LW-AFC 0.8 g·kg-1对脾淋巴细胞自发增殖反应有明显的改善作用；LW浓缩丸和LW-AFC对Con A诱导的脾细胞增殖反应均具有明显的促进作用，［3H］TdR掺入值分别为13 996±5161，27 550±2356，15 427±1444和（27 333±1701）cpm；对LPS诱导的脾细胞增殖降低无改善作用, 甚至低于CTX模型组(P<0.01)。模型组小鼠NK细胞杀伤活性由正常对照组的（39.5±0.5）％降低为（37.0±1.0）％，LW和LW-AFC明显促进小鼠NK细胞杀伤活性，杀伤率分别为（40.9±0.6）％，（39.7±0.8）％，（42.4±0.5）％和（39.8±0.9）％。与正常对照组比较，模型组小鼠脾脏CD3+，CD4+CD8-和CD4-CD8+ T细胞百分率明显增加，CD4+/CD8+比值无明显变化；LW浓缩丸和LW-AFC可使CTX导致的升高的CD3+，CD4+CD8-和CD4-CD8+ T细胞百分率明显降低，并可明显降低CD4+/CD8+比值。结论LW-AFC对CTX所致小鼠免疫功能低下具有一定的改善作用。
  • 论著
    阿司匹林对高脂高糖诱发的大鼠脂肪性肝炎的治疗作用
    沈 洪;亓志刚;谢梅林
    2010, 24(5): 339-343. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2010.05.004
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    目的 探讨阿司匹林治疗高脂高糖诱发大鼠脂肪性肝炎的可能性及作用机制。方法 雄性SD大鼠随机分为正常对照组、模型组和阿司匹林10 mg·kg-1组，在脂肪性肝炎造模成功后，阿司匹林组大鼠ig给予阿司匹林，每天1次，连续4周。测肝重系数, HE染色法观察肝脏组织病理变化，比色法测定血清及肝组织中总胆固醇（TC）、甘油三酯(TG)和空腹血糖(FBG)及血清谷丙转氨酶（GPT）含量；ELISA法测定肝组织中基质金属蛋白酶9（MMP-9）的含量。结果 阿司匹林治疗4周后，对降低的肝系数无改善作用，病理学检查结果显示，阿司匹林可明显减少肝组织中的炎性细胞浸润（P<0.05）。大鼠血清TG, FBG和GPT水平分别从模型组的(0.55±0.14)mmol·L-1，(7.18±0.93)mmol·L-1和(85.7±7.1)U·L-1降至(0.31±0.08)mmol·L-1，(5.96±0.40)mmol·L-1和(71.6±16.0)U·L-1（P<0.01或P<0.05）；肝组织中TC和TG水平亦降低，肝组织中MMP-9含量从模型组的（49±11）μg·g-1蛋白降至（24±7）μg·g-1蛋白（P<0.01）。结论 阿司匹林对大鼠脂肪性肝炎有一定的治疗作用，其机制可能与降低肝组织中MMP-9含量有关。
  • 论著
    缬沙坦联合川芎嗪对血管性痴呆模型大鼠空间学习记忆能力的影响
    秦大莲;邓 莎;章 卓;周 淼;李 华;刘 剑;顾 立
    2010, 24(5): 326-332. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2010.05.002
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    目的 比较缬沙坦和川芎嗪单独及联合应用对血管性痴呆（VD）模型大鼠空间学习记忆能力的影响，并探讨其可能的作用机制。方法 大鼠ip给予硝普钠2.5 mg·kg-1后, 夹闭双侧颈总动脉缺血10 min, 再灌注10 min, 重复2次, 制备VD大鼠模型。VD模型制备后24 h，治疗组大鼠于每天上午9:00 ig给予缬沙坦8 mg·kg-1，川芎嗪25 mg·kg-1或缬沙坦＋川芎嗪（8＋25 mg·kg-1），每天1次，连续15 d，同时设假手术和模型组。Morris水迷宫检测大鼠空间学习记忆能力；Morris水迷宫实验结束后第2天取海马，逆转录PCR检测海马组织白细胞介素1β（IL-1β）mRNA表达；免疫组织化学法检测海马肿瘤坏死因子α(TNF-α)，Bcl-2和Bax蛋白表达。结果 末次给药后连续5 d进行大鼠定位航行训练，训练的第3，4和第5天，模型组大鼠逃避潜伏期分别为43±19，22±10和（16±7）s, 与假手术组32±15，16±8和（10±6）s比较明显延长(P<0.05)；第6天，模型组大鼠在平台象限停留时间为(35.3±10.0)s，跨越虚拟平台（3.4±1.7）次，平台象限游程百分比为(30±6)％，与假手术组（6.3±2.5）s，(51±11)次和（38±8）％比较明显降低(P<0.05)；模型组大鼠海马组织IL-1β mRNA和海马CA1区TNF-α，Bcl-2和Bax蛋白表达与假手术组比较明显增加(P<0.05)。与模型组比较，第4和第5天，缬沙坦、川芎嗪单用和联合应用组大鼠逃避潜伏期明显缩短，分别为18±9和（13±7）s, 18±9和（14±7）s及17±8和（11±7）s(P<0.05, P<0.01)；联用组大鼠跨越平台的次数、在平台象限停留的时间及平台象限游程百分比均明显增加，分别为（5.6±1.9）次, （50±8）s和（37±6）％(P<0.05)，缬沙坦和川芎嗪单用组上述指标改变不明显；二者联用组海马IL-1β mRNA，TNF-α和Bax蛋白表达均明显降低，Bcl-2蛋白表达明显增强(P<0.01)；缬沙坦和川芎嗪单用组海马CA1区Bcl-2蛋白表达增强，Bax蛋白表达降低(P<0.01)，海马组织IL-1β mRNA表达无明显变化；缬沙坦组海马CA1区TNF-α蛋白表达减少(P<0.05)；川芎嗪组TNF-α蛋白表达无明显改变。结论 缬沙坦及川芎嗪可改善VD大鼠学习记忆功能，二者联用作用更加明显。该作用可能与其抑制炎症反应及抑制海马神经元凋亡有关。
    • 综述
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    聚乙二醇修饰小分子药物的研究进展
    刘 霞;丁志山;蒋福升
    2010, 24(5): 380-386. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2010.05.012
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    聚乙二醇修饰技术是目前药物化学修饰的研究热点，它能够显著提高药物分子水溶性，同时改善药物的药动学和药效学特性，增加了药物临床应用的范围和疗效，具有较好的开发应用前景；但同时也存在诸多问题，有待改进，目前在国内研究相对较少，值得进一步研究开发。本文从聚乙二醇修饰技术被修饰的小分子药物种类、连接臂类型、聚乙二醇载体以及修饰后药物药动学性质和药效学性质改变等方面进行系统综述。
    • 论著
  • 论著
    尼美舒利对吲哚美辛诱导的大鼠胃黏膜损伤的保护作用
    金 晶;吴健鸿;曾繁典
    2010, 24(5): 344-348. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2010.05.005
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    目的 探讨尼美舒利对胃黏膜的保护作用及其可能的作用机制。方法 大鼠禁食12 h后，ig给予吲哚美辛30 mg·kg-1制备急性胃黏膜损伤模型，5 min后分为模型对照、尼美舒利100 mg·kg-1、塞来昔布100 mg·kg-1、美洛昔康4 mg·kg-1、双氯芬酸钠50 mg·kg-1和布洛芬600 mg·kg-1组，分别ig给予相应药物；另设正常对照组。6 h后处死所有大鼠，测定胃溃疡面积。生化比色法检测大鼠胃组织和血清中谷胱甘肽（GSH）和丙二醛（MDA）含量及超氧化物歧化酶（SOD）活性。结果正常对照组大鼠胃黏膜表面光滑，黏膜皱襞纹理清晰；模型组大鼠均见急性胃溃疡，溃疡面积为（10.6±7.4）mm2；与模型组比较，尼美舒利和塞来昔布组胃溃疡面积显著减小，分别为4.1±1.7和（4.9±3.2）mm2（P＜0.01）；美洛昔康组未见明显变化，为(8.1±3.5)mm2；双氯芬酸钠和布洛芬组胃溃疡面积明显增加，分别为15.4±4.8和（16.0±7.3）mm2（P＜0.01）。与正常对照组比较，模型组大鼠胃组织中GSH含量和SOD活性明显降低（P<0.05），MDA含量显著升高（P＜0.01）; 血清中MDA含量显著升高（P＜0.01）, 而GSH含量和SOD活性变化不明显。与模型组相比，尼美舒利组胃组织中GSH含量和SOD活性明显升高（P＜0.05, P<0.01），MDA含量明显降低（P＜0.01）; 血清中GSH含量明显增加（P＜0.01），MDA含量明显降低（P＜0.01）；塞来昔布组大鼠胃组织中SOD活性明显升高（P＜0.01），血清中MDA含量明显降低（P＜0.01），其他指标无明显变化；美洛昔康、双氯芬酸钠和布洛芬对模型大鼠胃组织和血清中GSH, MDA含量及SOD活性均无明显影响。结论 尼美舒利对吲哚美辛诱导的大鼠急性胃黏膜损伤具有明显的保护作用，作用机制可能与其抗氧化活性有关。
  • 论著
    甲氧基聚乙二醇-聚乳酸胶束载体对丝裂霉素的抑瘤活性及局部组织损伤的影响
    岳长来;张 浩;李 鸿;孙 岚;张英鸽
    2010, 24(5): 349-353. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2010.05.006
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    目的 探讨甲氧基聚乙二醇聚乳酸（mPEG-PLA）胶束是否可以提高丝裂霉素（MMC）的抗肿瘤活性及降低MMC的局部组织损伤作用。方法 采用腹腔种植方法分别制备昆明小鼠肉瘤180（S180）实体瘤模型及H22肝癌腹水瘤模型，每个模型小鼠均分为模型组（生理盐水0.1 ml·kg-1）， mPEG-PLA组，MCC 1 mg·kg-1组，胶束MMC 2，6 和18 mg·kg-1组。分别观察S180实体瘤的抑瘤率及H22腹水瘤的生命延长率。BALB/C小鼠分别右后肢im给予生理盐水组（正常对照），mPEG-PLA，胶束MMC 0.02, 0.04, 0.08, 0.1, 0.16, 0.2和0.4 mg·kg-1组，MMC 0.02, 0.04, 0.08, 0.1, 0.16, 0.2和0.4 mg·kg-1组，观察小鼠局部组织损伤情况。结果 在S180实体瘤模型上，mPEG-PLA无肿瘤抑制作用；MMC 1 mg·kg-1的肿瘤抑制率为34.8%，胶束MMC 2，6和18 mg·kg-1的肿瘤抑制率分别为31.23%，51.8%，66.8%，胶束MMC 6和18 mg·kg-1的肿瘤抑制率明显高于MMC组（P<0.01）。在H22腹水癌模型上，mPEG-PLA对肿瘤小鼠的生命延长率无影响；MMC 1 mg·kg-1的生命延长率为123.4%，胶束MMC 2，6和18 mg·kg-1的生命延长率分别为76.6%，171.0%和206.5%，胶束MMC 2 mg·kg-1组生命延长率显著低于MMC组（P<0.01），但高于模型组（P<0.01），胶束MMC 6和18 mg·kg-1的生命延长率明显好于MMC组（P<0.05）。在组织损伤模型上，胶束MMC组损伤发生时间和损伤面积明显低于相同剂量的MMC组（P<0.05）。结论 mPEG-PLA胶束能够提高MMC体内抗肿瘤作用，降低MMC的毒性作用。
  • 论著
    干姜对大鼠尿液内源性代谢物的影响
    张启云;李冰涛;徐国良;孙立波;汤喜兰;黄丽萍;余日跃;刘红宁
    2010, 24(5): 354-358. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2010.05.007
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    目的 通过基于液质联用的代谢组学方法，探讨干姜对大鼠尿液内源性物质的影响。方法 20只SD大鼠分为正常对照组和干姜组，干姜组ig给予干姜水提物0.72 g·kg-1，每天1次，连续30 d，分别于第0, 1, 8, 15, 22, 29天收集大鼠尿样。经液相色谱分离，三重四极杆质谱对尿液中内源性代谢物进行全扫描分析，采用主成分分析(PCA)法降维，正交信号校正和偏最小二乘法判别分析法(OSC-PLS-DA)分析采集的质荷比和丰度值数据，测定大鼠体内内源性物质含量。结果 质荷比和丰度值数据均值主成分分析结果显示, 第8天干姜对大鼠尿液中物质代谢影响最大。对第8天数据进行OSC-PLS-DA分析，与正常对照组相比，干姜组大鼠尿液中磷脂酸和神经酰胺-1-磷酸等物质含量显著下降，孕烯醇酮硫酸和鞘磷脂物质含量明显上升。结论 干姜对正常大鼠机体代谢有明显的影响，神经酰胺-1-磷酸等10种物质被判定为可能生物标志物。
    • 综述
  • 综述
    咪唑啉1受体在抑郁症发病机制和抗抑郁药物治疗中的作用研究进展
    李 亮;苏瑞斌;李 锦
    2010, 24(5): 359-363. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2010.05.008
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    抑郁症是一种异质性疾患，病程长短不一，且易于复发。抑郁症的发病机制尚不完全明确，患者对现有治疗药物的反应也各不相同。咪唑啉1受体（I1-R）在中枢分布广泛，特别是在与情感密切相关的边缘系统表达量较高。近年来，该受体在抑郁症发病及药物治疗中发挥的作用受到广泛关注。本文着重就抑郁症发病机制研究及抗抑郁药物治疗中I1-R结构、功能及分布变化相关性进行综述。
  • 综述
    抑郁症治疗的新靶点和新策略
    王真真;张有志;宫泽辉;李云峰
    2010, 24(5): 364-370. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2010.05.009
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    目前临床上使用的抗抑郁药物虽然疗效较好，但起效慢、治疗不彻底和易复发，因此迫切需要寻找疗效更为理想的抗抑郁药物和治疗手段。近年来，在对抑郁症的研究中发现了许多新的治疗靶点，除了经典的对单胺能神经递质调节作用的优化外，还包括对非单胺能神经递质、神经可塑性的调节以及局部脑区刺激等。本文将围绕这些新靶点以及以这些新靶点为依据开发的抗抑郁药物和治疗手段的研究进展予以综述，以期为进一步研发药物或发现新靶点提供一定的思路和依据。
  • 综述
    B细胞耐受原阿贝莫司钠的研究现状及启示
    肖智勇;陈少辉;周文霞;张永祥
    2010, 24(5): 371-373. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2010.05.010
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    阿贝莫司钠（abetimus sodium，LJP-394）是美国La Jolla制药公司历时20多年研究开发的拟用于治疗系统性红斑狼疮的新药。阿贝莫司钠属于B细胞耐受原，可与B细胞抗dsDNA抗体交联而诱导B细胞产生免疫耐受。在Ⅲ期临床试验中，阿贝莫司钠能降低部分狼疮性肾炎患者抗dsDNA抗体水平，但对肾炎复发无明显的保护作用。因此，2009年La Jolla制药公司宣布终止了阿贝莫司钠的临床试验。本文对就阿贝莫司钠的作用特点和研究脉络作一综述，为研究开发治疗系统性红斑狼疮的新药提供借鉴。
  • 综述
    致病真菌抗药性机制的研究进展
    马 宁;崔志峰
    2010, 24(5): 374-379. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2010.05.011
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    随着抗真菌药物的长期大量使用，致病真菌对药物的抗药性逐年增多，给真菌感染性疾病的防治带来了巨大的困难。目前，危害人类健康最严重的3种致病真菌是烟曲霉（Aspergillus fumigatus）、白色假丝酵母（Candida albicans）和新型隐球酵母（Cryptococcus neoformans）。这些病原真菌产生抗药性的机制主要有4类，通过改变细胞内药物靶点结构以阻碍药物与之结合，提高多药转运蛋白的表达使药物从细胞中排除，细胞的补偿机制及生物被膜机制。另外，病原真菌在药物环境压力下可激活一系列感知和应对环境压力的信号传导级联机制和分子伴侣，如钙调神经磷酸酶途径、分子伴侣热激蛋白90、环磷酸腺苷/蛋白激酶A信号传导途径、酪蛋白激酶2、蛋白激酶C细胞壁完整性信号传导途径、以及糖磷脂酰肌醇修饰蛋白均与真菌抗药性有关。本文综述了上述3种病原真菌产生抗药性的机制及其涉及的信号传导途径，为进一步研究和有效防治真菌感染性疾病提供参考。