中国药理学与毒理学杂志

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    骨髓移植对小鼠芥子气中毒的治疗作用
    康晓东;赵 杰;聂 菲;肖 凯
    2009, 23(6): 480-484. https://doi.org/10.3867/j.issn.10003002.2009.06.010
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    目的 将骨髓移植应用于芥子气全身吸收中毒小鼠的治疗，探索芥子气中毒治疗的新方法。方法 Balb/c小鼠sc芥子气20 mg·kg-1染毒,建立芥子气诱导的造血系统抑制模型。染毒后4 h、第1天和第2天3次尾静脉输注雄性小鼠骨髓细胞悬液（每次约1×106细胞），染毒后第3, 5, 7和10天取血和股骨，计数外周血白细胞和骨髓有核细胞。另一组实验小鼠在染毒后4 h及次日2次尾静脉输注骨髓细胞的同时合并使用重组粒细胞集落刺激因子(G-CSF)74 μg·kg-1，观察上述指标的变化。结果 与模型组比较，骨髓移植组小鼠血白细胞数呈升高趋势，至第10天有显著性差异；骨髓有核细胞数量升高明显，从第5天起有显著性差异。伍用G-CSF后，早期即可显著升高白细胞数。结论 骨髓移植可有效改善芥子气中毒引起的造血系统抑制。
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    α突触核蛋白磷酸激酶的研究进展
    曾媛媛;梁中琴
    2009, 23(6): 485-489. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2009.06.011
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    α突触核蛋白（α-Syn）的异常聚集常被看成是帕金森病（PD）的重要致病因素之一。近年来研究发现，沉积于PD患者脑组织路易小体的α-Syn磷酸化的程度达到90%以上，表明磷酸化的α-Syn参与了PD的发生。虽然已发现多种磷酸激酶可以磷酸化α-Syn，但这些激酶在PD发生中的作用至今仍未阐明。
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    富含生育三烯酚的棕榈油对动脉粥样硬化小鼠糖代谢的影响
    李凤娟;康战方;黄志伟;
    2009, 23(6): 472-479. https://doi.org/10.3867/j.issn.10003002.2009.06.009
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    目的 探讨富含生育三烯酚的棕榈油(TRF)对动脉粥样硬化小鼠糖代谢的影响及其可能的作用机制。方法 载脂蛋白E基因缺陷(ApoE-/-)小鼠分为模型对照组、TRF 0.05%和0.2%(W/W) 组。TRF均匀混于饲料中，各组饲料中添加10%(W/W) 的脂肪和0.2%(W/W)的胆固醇诱导动脉粥样硬化的形成。小鼠经TRF处理12和14周后分别进行口服葡萄糖耐量实验(OGTT)和胰岛素耐量实验(ITT)；用相应试剂盒检测血清中总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、游离脂肪酸(FFA)和胰岛素的含量；实时荧光定量PCR分析白色脂肪组织(WAT)中过氧化物酶体增殖物激活受体γ(PPARγ)、脂联素和葡萄糖转运体4(Glut4)的mRNA水平；利用荧光素酶报告系统检测TRF对PPRAγ的激活作用。结果 OGTT和ITT实验显示，在非禁食和禁食的情况下，TRF均能够降低ApoE-/-小鼠的血糖，改善胰岛素的敏感性；TRF组小鼠血清中TG和FFA的水平均低于模型对照组；在WAT中，与模型对照组相比，TRF 0.2%组上调脂联素mRNA水平(1.73±0.32)倍，TRF 0.05%和0.2%组分别增加Glut4 mRNA水平(1.89±0.24)和(2.01±0.61)倍，PPARγ mRNA水平没有改变。荧光素酶报告系统检测结果显示，TRF对PPARγ配体结合结构域、PPARγ1和PPARγ2的激活作用分别是溶剂对照组的(2.7±0.2), (6.1±0.6)和(5.3±0.1)倍。结论 TRF能够很好地改善动脉粥样硬化小鼠的糖代谢，TRF发挥这些作用的部分原因是通过激活PPARγ来实现的。
  • 论著
    吡格列酮对脂多糖引起大鼠大脑皮质神经元损伤的抑制作用
    隋海娟;金 英;潘月星;张智娟;王 蕊
    2009, 23(6): 423-430. https://doi.org/10.3867/j.issn.10003002.2009.06.002
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    目的 探讨吡格列酮对脂多糖 (LPS) 引起的神经元损伤的抑制作用，并探讨其信号传导机制。方法 取培养7 d的大鼠大脑皮质神经元细胞，除正常对照组外，其余各组先给予相应的处理30 min～1 h后，再加LPS 10 mg·L-1处理4～24 h。MTT法测定细胞存活率；Hoechst 33258核染色观察细胞凋亡的形态学改变；免疫荧光染色法测定磷酸化c-Jun氨基端激酶1（JNK1）细胞内定位；Western蛋白印迹法检测活性胱天蛋白酶3（caspase 3）蛋白表达和磷酸化JNK1水平；Griess法测定细胞培养上清液中一氧化氮（NO） 含量。结果 与对照组相比，LPS可使体外培养神经元细胞存活率明显下降，(100.0±10.9)% vs (72.3±2.1)%；凋亡细胞百分率明显增加，(11.5±4.2)% vs (39.5±8.2)%；活性caspase 3蛋白表达和磷酸化JNK1水平增加；细胞培养上清液中NO 含量明显增加。吡格列酮0.01, 0.1和1 μmol·L-1可明显对抗LPS引起的培养神经元细胞存活率下降，并呈一定浓度依赖性。吡格列酮0.1和1 μmol·L-1也可明显对抗LPS引起的培养神经元凋亡细胞百分率、活性caspase 3蛋白表达、磷酸化JNK1水平和NO 含量增加。LPS+吡格列酮（1 μmol·L-1)组，细胞存活率为（97.8±9.7）%，凋亡细胞百分率为(20.6±5.0)%，NO含量为（6.8±1.3）μmol·L-1。过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ）的特异性阻断剂GW9662不能去除吡格列酮对LPS引起的神经元细胞损伤的抑制作用，在LPS+吡格列酮（1 μmol·L-1)+GW9662（10 μmol·L-1)组，细胞存活率为(90.7±6.9)%，凋亡细胞百分率为(23.4±4.1)%，NO含量为（5.8±0.7）μmol·L-1。GW9662 10 μmol·L-1对LPS引起的细胞存活率降低没有影响。与LPS组相比，JNK特异性阻断剂SP600125 5 μmol·L-1可明显对抗LPS引起的神经元损伤，细胞存活率明显增加，(72.3±2.1)% vs (109.8±11.8)%；凋亡细胞百分率降低，(39.5±8.2)% vs (19.1±4.8)%；NO含量降低，（21.1±5.0）μmol·L-1 vs (4.0±1.3)μmol·L-1。结论 吡格列酮能明显抑制LPS引起的皮质神经元损伤，这种作用可能与抑制JNK信号传导通路有关，与PPARγ激活无关。
  • 论著
    第208位异亮氨酸对人细胞色素P4502A6尼古丁代谢活性的影响
    何晓阳;王守林;徐 旭;Clifford WEISEL;洪钧言
    2009, 23(6): 464-471. https://doi.org/10.3867/j.issn.10003002.2009.06.008
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    目的 探讨人体尼古丁主要代谢酶细胞色素P450 (CYP)2A6及其同族成员CYP2A13肽链结构中，影响其尼古丁5′-羟化代谢活性的关键性氨基酸残基。方法 使用前期制备的CYP2A6和CYP2A13系列氨基酸互换突变体: CYP2A6V117A, CYP2A6G164H, CYP2A6I208S, CYP2A6R372H和CYP2A6S465P以及CYP2A13A117V, CYP2A13H164G, CYP2A13S208I，CYP2A13H372R和CYP2A13P465S，比较其与相应野生蛋白酶的尼古丁5′-羟化催化反应的动力学参数。结果 各突变体对2个CYP2A蛋白酶的尼古丁代谢活性影响不同。对于CYP2A6，I208S突变对酶活性的影响显著，导致表观反应常数Km及最大反应速度Vmax由野生型62.25 μmol·L-1和6.53 mol·min-1·mol-1变化为345 μmol·L-1和2.19 mol·min-1·mol-1，但该位点对CYP2A13酶活性无显著影响；对于CYP2A13，H372R突变对酶活性的影响最为显著，导致Km及Vmax由野生型的26.01 μmol·L-1和24.51 mol·min-1·mol-1变为148.7 μmol·L-1和6.11 mol·min-1·mol-1, 此位点对CYP2A6无显著影响。其他位点突变对酶活性影响较小或不显著。结论 CYP2A家族蛋白中，I208与H372分别是影响CYP2A6和CYP2A13对尼古丁代谢的关键残基。对于同家族蛋白酶而言，关键性氨基酸的作用并不总是一一对应。
  • 论著
    多廿醇对高脂血症大鼠血清胆固醇水平的影响
    庞伟毅;何凤英;韦小敏
    2009, 23(6): 443-449. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2009.06.005
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    目的 观察多廿醇对高脂血症大鼠的降胆固醇作用并探讨其作用机制。方法 大鼠分为正常对照组、多廿醇4 mg·kg-1预防组、高脂模型组、多廿醇4，6和8 mg·kg-1治疗组和洛伐他汀阳性对照组；后5组大鼠在实验前4周给予高脂饲料制备高脂大鼠模型，从第5周开始，除正常对照和高脂模型组外，各给药组ig给予不同浓度的多廿醇或洛伐他汀，每天1次，连续6周。多廿醇预防组喂饲高脂饲料的同时ig多廿醇，每天1次，连续10周。用全自动生化分析仪测定血清总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)和高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)水平，并测定粪便总胆汁酸（FBA）排出量，紫外分光速率法测定肝脏微粒体3-羟基-3-甲基戊二酸单酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶活性，荧光配体标记法测定外周血淋巴细胞低密度脂蛋白受体（LDL-R）活性。结果 与高脂模型组比较, 多廿醇预防组、多廿醇治疗组和洛伐他汀阳性对照组大鼠血清TC含量明显下降(39.1%~46.4%)，LDL-C含量明显下降(66.6%~80.7%), 粪便FBA明显升高（9.7%~19.0%）, 肝脏微粒体HMG-CoA还原酶活性明显下降(13.8%~23.6%), 外周血淋巴细胞LDL-R活性升高（27.5%~129.6%）；多廿醇预防组、多廿醇8 mg·kg-1组和洛伐他汀组HDL-C水平明显升高（12.2%~16.7%）；洛伐他汀组TG水平明显下降。结论 多廿醇具有明显降低胆固醇的作用，其机制包括增加胆汁酸的排泄、抑制胆固醇合成限速酶HMG-CoA还原酶活性和促进低密度脂蛋白受体活性的表达。
  • 论著
    硫普罗宁钠与硫普罗宁对小鼠急性肝损伤预防和治疗作用的比较
    李 伟;徐桂清;韩玉谦;郝二军;薛长湖
    2009, 23(6): 450-455. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2009.06.006
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    目的 观察并比较硫普罗宁钠(MPG-Na)及硫普罗宁(MPG)对急性肝损伤的预防和治疗作用。方法 采用D-氨基半乳糖(Gal)(800 mg·kg-1，ip)制备小鼠急性肝损伤模型。预防性给药时，分别ip给予小鼠MPG-Na或MPG 37.5，75和150 mg·kg-1，共7 d，于最后一次给药后30 min，用Gal染毒造模。治疗性给药时，在Gal染毒造模30 min后分别 ip MPG-Na或MPG 37.5，75和150 mg·kg-1，共2 d。预防性给药小鼠Gal染毒24 h、治疗性给药小鼠染毒48 h后，检测血清谷丙转氨酶(GPT)、谷草转氨酶(GOT)、总蛋白(TP)、白蛋白(Alb)和Alb/球蛋白比值(A/G)。取肝脏组织，常规石蜡包埋，切片，HE染色，光镜下观察肝脏组织病理变化。结果 与正常对照组比较，模型组小鼠血清GPT和GOT活性明显升高，肝脏组织出现明显的脂肪变性、肿胀或肝细胞变性坏死。预防性给予MPG-Na 150 mg·kg-1小鼠血清GPT和GOT活性与模型组比较显著降低，治疗性给予MPG-Na 3个剂量血清GPT活性与模型组比较均明显降低，TP, Alb和A/G比值均无明显变化。预防性和治疗性给药后，肝脏组织病理损伤均明显减轻。另外，预防性和治疗性给药2种条件下，MPG-Na的作用与MPG相当。结论 MPG-Na对Gal引起的急性肝损伤具有预防和治疗作用，与MPG作用相当。
  • 论著
    人细胞色素P450 3A4突变体CYP3A4.3, CYP3A4.4, CYP3A4.5和CYP3A4.18重组酶的异源表达与活性
    王晓雯;曾 苏
    2009, 23(6): 456-463. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2009.06.007
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    目的 重组表达人细胞色素P450(CYP)3A4突变体CYP3A4.3, CYP3A4.4, CYP3A4.5和CYP3A4.18蛋白，为CYP3A4代谢活性的体外研究提供单一酶源。方法 应用杆状病毒表达系统构建含有各CYP3A4突变体基因序列的重组病毒，将其连同含人源还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷磷酸-P450氧化还原酶（POR）和细胞色素b5基因的重组病毒共同感染昆虫草地夜蛾细胞Sf9得到CYP3A4突变体与POR和细胞色素b5共表达的重组蛋白，分别以高效液相色谱法和荧光分析法测定各重组酶对睾酮和7-甲氧基-4-三氟甲基香豆素的代谢活性。结果 在mRNA分子水平上验证了CYP3A4突变体CYP3A4*3, CYP3A4*4, CYP3A4*5和CYP3A4*18基因在Sf9细胞中的转录。感染了各重组病毒的Sf9细胞裂解液对睾酮和7-苄氧基-4-三氟甲基香豆素有明显代谢。结论 应用杆状病毒-昆虫细胞表达系统在体外成功表达了具有催化活性的人CYP3A4突变体CYP3A4.3, CYP3A4.4, CYP3A4.5和CYP3A4.18蛋白, 其中CYP3A4.5活性显著低于野生型蛋白，CYP3A4.18活性显著高于野生型蛋白，而CYP3A4.3和CYP3A4.4与野生型蛋白活性近似。
    • 综述
  • 综述
    黄酮类化合物对脂氧合酶活性的影响及其生物学作用
    黄 云;胡建安
    2009, 23(6): 490-496. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2009.06.012
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    脂氧合酶（LOX）与急慢性炎症、动脉粥样硬化、高血压和肿瘤等多种疾病的发生发展有关，抑制其活性可能对这些疾病的预防和治疗起重要作用。多种黄酮类化合物，如查耳酮、黄酮醇、黄酮和黄烷醇等对5-LOX, 12-LOX和15-LOX具有抑制作用，其机制可能为抑制LOX的表达、与酶结合或与酶活性中心产生的自由基反应等，且抑制作用与结构有关。黄酮类化合物对LOX的抑制作用可能是其具有抗炎、抗肿瘤和抗心脑血管疾病等生物学作用的原因之一。
    • 论著
  • 论著
    L-精氨酸通过抑制凋亡途径对脂多糖导致的急性肺损伤的作用
    李立萍;张建新;李兰芳
    2009, 23(6): 417-422. https://doi.org/10.3867/j.issn.10003002.2009.06.001
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    目的 探讨一氧化氮供体L-精氨酸（L-Arg）对大鼠不同病程阶段的急性肺损伤（ALI）的影响及机制。方法 采用注射内毒素脂多糖（LPS）的方法制备大鼠肺损伤模型。健康雄性SD大鼠，随机分为：① 对照组；② LPS组；③ L-Arg治疗组。各组按治疗时间又分为给LPS 1 h后治疗3 h（1 h+3 h）组和给LPS 6 h后治疗3 h（6 h+3 h）组，并在给予LPS 1和6 h后再分别ip给予生理盐水(对照组及LPS组)和L-Arg 500 mg·kg-1(L-Arg治疗组）治疗3 h。采用流式细胞术检测肺细胞凋亡率；Western蛋白印迹法检测胱天蛋白酶3(caspase 3)蛋白的表达；免疫组化法测定Bcl-2和Bax蛋白的表达；电镜观察肺组织病理变化。结果 与对照组比较，LPS 1 h+3 h及LPS 6 h+3 h组细胞凋亡率和caspase 3蛋白表达明显升高，Bcl-2蛋白表达下降，Bax表达增加，Bcl-2/Bax比值降低，肺组织出现明显的病理变化。与LPS 1 h+3 h组相比，L-Arg 1 h+3 h组细胞凋亡率〔(23.8±2.8)% vs (15.4±2.3)%〕，caspase 3(0.80±0.06 vs 0.67±0.10)和Bax蛋白表达(0.115±0.012 vs 0.091±0.014)显著降低，Bcl-2蛋白表达(0.067±0.011 vs 0.075±0.009)和Bcl-2/Bax比值(0.586±0.114 vs 0.833±0.142)显著升高；肺组织病理改变明显减轻。L-Arg 6 h+3 h组细胞凋亡率和caspase 3蛋白表达低于LPS 6 h+3 h组，肺组织病理改变稍有减轻。结论 较早给予L-Arg可减轻ALI，其机制可能与降低caspase 3和Bax蛋白表达、增强Bcl-2蛋白表达有关。
  • 论著
    尿促皮素诱导乳大鼠心肌细胞肥大的作用及信号传导机制
    梁春光;王洪新;黄 雷;刘 杰
    2009, 23(6): 436-442. https://doi.org/10.3867/j.issn.10003002.2009.06.004
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    目的 探讨尿促皮素(urocortin)诱导大鼠心肌细胞肥大的作用及其信号传导机制。方法 实验分8组，正常对照组、尿促皮素0.1 μmol·L-1组、星形孢菌素（Sta）1 μmol·L-1、H89 0.1 μmol·L-1和维拉帕米（Ver）1 μmol·L-1组及尿促皮素分别加Sta, H89和Ver组。采用体外培养的乳大鼠心肌细胞，应用尿促皮素0.1 μmol·L-1诱导心肌肥大，观察Sta 1 μmol·L-1, H89 0.1 μmol·L-1和Ver 1 μmol·L-1的作用，进一步探讨尿促皮素0.1 μmol·L-1诱导心肌肥厚的作用机制。用消化分离法及计算机图像分析系统检测心肌细胞直径；［3H］亮氨酸掺入法测定心肌细胞蛋白质的合成；用Lowry法检测心肌细胞蛋白质含量；用Western蛋白印迹法测定心房钠尿肽（ANP）表达；采用Till阳离子测定系统，以Fura-2/AM为荧光探针，观察心肌细胞［Ca2+］i瞬间变化。结果 尿促皮素使心肌细胞直径、蛋白质合成、蛋白质含量和ANP表达分别增加30.9%，36.3%，35.5%和34.7%；尿促皮素+Sta组使心肌细胞直径、蛋白质合成、蛋白质含量和ANP表达分别降低了16.5%，22.1%，18.1%和21.3%；尿促皮素+H89组使心肌细胞直径、蛋白质合成、蛋白质含量和ANP表达分别降低了16.6%, 21.5%, 19.5%和20.6%；尿促皮素+Ver组使心肌细胞直径、蛋白质合成、蛋白质含量和ANP表达分别降低了17.1%，20.9%，17.9%及19.9%；尿促皮素能够使心肌细胞［Ca2+］i瞬间变化水平增高，Sta, H89和Ver能够降低尿促皮素引起的心肌细胞［Ca2+］i瞬间变化升高。结论 尿促皮素可能通过蛋白激酶C和蛋白激酶A信号途径影响L-型Ca2+通道，进而影响细胞［Ca2+］i瞬间变化水平，诱导乳大鼠心肌细胞肥大。
  • 论著
    δ阿片受体激活对过氧化氢损伤的心肌细胞的保护作用
    李 炯;王忠彦;于 敏
    2009, 23(6): 431-435. https://doi.org/10.3867/j.issn.10003002.2009.06.003
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    目的 研究δ阿片受体激活剂D-丙（2）-D-亮-（5）-脑啡肽（DADLE）对过氧化氢（H2O2）损伤的心肌细胞的保护作用及其机制。方法 分离乳大鼠心肌细胞，培养48 h后分为正常对照、H2O2（200 μmol·L-1）、H2O2+DADLE（1 μmol·L-1）、H2O2＋DADLE+纳曲吲哚（10 μmol·L-1）和H2O2＋DADLE+U0126（10 nmol·L-1）组，继续培养48 h。用［3H］TdR掺入法检测心肌细胞增殖反应，流式细胞仪检测心肌细胞凋亡百分率，乳酸脱氢酶（LDH）活性测定试剂盒测定培养上清LDH活性，硫代巴比妥酸显色法测定细胞内丙二醛（MDA）含量，黄嘌呤氧化酶法测定细胞内超氧化物歧化酶（SOD）活性，Western蛋白印迹法检测细胞外信号调节激酶磷酸化(p-ERK)水平。结果 ①与正常对照组比较，H2O2组心肌细胞［3H］TdR掺入值明显降低, 细胞凋亡率升高；培养上清LDH活性和MDA含量明显增加，SOD活性和Ap-ERK/AERK的比值降低。②与H2O2组比较，DADLE可使心肌细胞［3H］TdR掺入值升高, 细胞凋亡率下降；培养上清LDH活性和MDA含量降低，SOD活性和Ap-ERK/AERK的比值升高。③分别加入δ阿片受体拮抗剂纳曲吲哚和ERK拮抗剂U0126，DADLE对上述指标的逆转作用被抑制。结论 δ阿片受体激活对H2O2损伤的心肌细胞具有保护作用，其机制可能与其增强心肌细胞的抗氧化功能及促进ERK磷酸化有关。