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• 2004年, 第18卷, 第6期
  刊出日期：2004-12-25

    

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  论著

  异甜菊醇抗豚鼠离体心脏缺氧复灌损伤作用

  张双捷;许德义

  2004, 18(6): 427-432.

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  目的 拟证实双萜类化合物异甜菊醇抗豚鼠离体心脏缺氧复灌损伤作用及与线粒体ATP敏感性钾通道(mito-KATP)的关系。方法 Langendorff装置逆向心脏灌注。预先灌注异甜菊醇1，5和10 μmol·L^-1, 5 min, 流速约为9.5 mL·min^-1，全心停灌30 min，复灌20 min，观察心脏舒缩功能、冠脉流出液酶学和心肌组织学改变。结果异甜菊醇预处理有效减轻缺氧复灌引起的左室舒缩功能下降，降低冠脉流出液中乳酸脱氢酶和肌酸激酶浓度；延迟停灌后心脏出现挛缩的时间。Mito-KATP关闭剂5-羟基癸酸100 μmol·L^-1可部分逆转异甜菊醇10 μmol·L^-1的心肌保护作用。光学和电子显微镜观察结果表明，异甜菊醇预处理可减轻缺氧复灌引起的心肌纤维和线粒体损伤。结论 异甜菊醇1～10 μmol·L^-1预灌注可有效减轻豚鼠离体心肌缺氧复灌引起的损伤，该作用可能与mito-K_ATP的开放有关。
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  Z24经口染毒大鼠尿液的核磁共振谱代谢组学研究

  王全军;颜贤忠;吴纯启;赵剑宇;余寿忠;袁本利;廖明阳

  2004, 18(6): 460-465.

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  目的 研究Z24染毒大鼠尿液代谢组学的改变及其与组织病理和血液生化指标的相关性，探讨代谢组学在药物毒性早期筛选中的应用。方法 Wistar大鼠连续经口给予Z24 60, 130及200 mg·kg^-1，连续5 d后收集24 h尿液，测定核磁共振(［¹H］NMR)谱，并进行血浆生化指标测定和肝脏组织病理学检查。结果 Z24 200 mg·kg^-1组大鼠血浆谷丙转氨酶、谷草转氨酶和总胆红素分别升高148%, 140%和110%；130和200 mg·kg^-1组均有不同程度的肝脏炎症和坏死。［¹H］NMR谱主成分分析发现各组在不同染毒条件下的代谢状态可相互区分，与肝脏病理和血浆生化改变相一致。结论 大鼠尿液［¹H］NMR代谢谱与Z24毒性作用强度密切相关，代谢组学分析是一种有良好发展前景的体内药物毒性早期筛选的方法。
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  血浆蛋白质组学的研究进展

  郭淑杰;周文霞;张永祥

  2004, 18(6): 466-470.

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  血浆是取材容易、应用广泛的研究样品，其蛋白水平变化与多种疾病有关。在所有组织的蛋白质中，血浆蛋白质与其mRNA水平相差最远，因此血浆是一个只能用蛋白质方法进行研究的生物系统。但是血浆蛋白数量多、来源广泛、蛋白含量差别大（相差10个数量级）等特点限制了血浆蛋白质组研究，因此研究者从样品预处理、亚蛋白质组研究和质谱鉴定多个环节尝试突破上述瓶颈，进行血浆蛋白质组研究，并广泛应用于肿瘤、肾炎等多种疾病的研究中，对阐述疾病病理生理学机制、疾病早期诊断、药物效应和不良反应监测具有重要意义。
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  普伐他汀对非对称性二甲基精氨酸促血管平滑肌细胞增殖的影响

  郭 征;熊 燕

  2004, 18(6): 421-426.

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  目的 探讨非对称性二甲基精氨酸（ADMA）对血管平滑肌细胞增殖的作用和普伐他汀对ADMA促平滑肌细胞增殖的影响及其机制。方法 用［³H］TdR掺入法和MTT比色法检测ADMA对培养的牛胸主动脉平滑肌细胞增殖作用的量效关系和时效关系，以及普伐他汀等药物对ADMA刺激平滑肌细胞增殖的影响。结果 用30～300 μmol·L^-1 ADMA分别孵育平滑肌细胞后，都明显增加血管平滑肌细胞DNA的合成，表现在［³H］TdR掺入量由对照组的(638±134)cpm增加到大剂量ADMA组的(1279±111)cpm。用300 μmol·L^-1 ADMA孵育细胞24～96 h呈时间依赖性地促进血管平滑肌细胞增殖，表现为［³H］TdR掺入量随着时间的延长分别增加为对照组的1.5，2.7，4.3和5.6倍。普伐他汀（100 μmol·L^-1）可逆转ADMA所致的细胞DNA合成的增加，［³H］TdR掺入量由ADMA单独孵育组的(610±202)cpm降低至普伐他汀处理组的(356±126)cpm。此外，一氧化氮供体硝普钠和抗氧化剂吡咯烷二硫代氨基甲酸盐处理后也可逆转这种增加。MTT法测定细胞数也证明，30～300 μmol·L^-1普伐他汀呈剂量依赖性地对抗ADMA所致的平滑肌细胞增殖。结论ADMA可促进血管平滑肌细胞的增殖；普伐他汀对ADMA所诱导的平滑肌细胞增殖具有抑制作用；这两者均可能与细胞中一氧化氮和氧自由基产生的改变有关。
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  甲氧基聚乙二醇-苯并三唑修饰对淋巴细胞功能的影响

  张印则;李 伟;单小燕;周华友;兰炯采;章扬培;张志欣

  2004, 18(6): 439-443.

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  目的 研究甲氧基聚乙二醇-苯并三唑（mPEG-BTC）修饰淋巴细胞表面人类白细胞抗原（HLA）对细胞有无损伤。方法 利用微量淋巴细胞毒性实验和单向混合淋巴细胞培养来检测mPEG-BTC的修饰效果；利用电镜观察修饰前后淋巴细胞的形态；通过淋巴细胞转化实验及培养上清液的IL-2含量的检测对淋巴细胞的增殖、分化及分泌功能进行评价；检测淋巴细胞表面CD分子评价淋巴细胞的抗原识别功能；体外保存淋巴细胞检测其寿命；对淋巴细胞染色体进行分析，评价mPEG对细胞遗传物质的影响。结果 修饰后淋巴细胞的微量淋巴细胞毒性实验结果，淋巴细胞转化率，淋巴细胞相对转化指数，IL-2分泌含量分别由修饰前的(8.0±0)分，（63.6±7.8）%，(1.07±0.29)，（38±11）ng·L^-1降至(1.1±0.3)分，（0.2±1.6）%，(0.3±0.11)，（11±3）ng·L^-1。CD2⁺，CD4⁺，CD8⁺，CD58⁺分子荧光强度亦有不同程度降低，而mPEG-BTC修饰对淋巴细胞的形态、寿命及遗传物质无明显改变。结论 PEG-BTC修饰可阻断HLA介导的特异性免疫反应，降低淋巴细胞的增殖、抗原分泌能力及分泌，但对其形态、结构、遗传物质及寿命无明显影响。
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  莲心总碱及其甲基化物对牵张性心律失常的拮抗效应

  马 嵘;贺 斌;赵春虎;王嘉陵;向继洲

  2004, 18(6): 401-406.

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  目的 澄清莲心总碱(TAL)与氨基糖苷类抗生素的共同化学结构——带正电的氨基是否使之具有抗牵张性心律失常的共同效应。方法 通过膨胀心室腔内的球囊、夹闭升主动脉和牵拉乳头肌建立心律失常、动作电位时程的缩短和触发活动的模型。采用离体心电图、细胞内微电极和在体单相动作电位的标准技术进行记录。结果 ①TAL和甲基莲心总碱（TMAL）(2.5, 5 和 10 μmol·L^-1)能剂量依赖性的缩短大鼠离体心脏牵张性心律失常的持续时间，从对照组的(2.16±0.38)s减少到(1.53±0.14), (0.93±0.21), (0.52±0.35)s (TAL)和(1.59±0.16),(0.94±0.21), (0.79±0.15)s （TMAL）。②在麻醉豚鼠，TAL 2.3 mg·kg^-1 iv和TMAL 2.6 mg·kg^-1 iv能显著抑制夹闭主动脉引起的单相动作电位50%和90%复极时程的缩短及触发活动的发生率，分别从(28.9±8.1)% 减少到(5.4±1.2)%和(10.8±2.3)%。③TAL和TMAL也能显著抑制牵拉豚鼠乳头肌所致的动作电位50%和90%复极时程的缩短。结论 TAL和TMAL能抑制牵张性心律失常和牵张引起的动作电位的改变，这种作用可能是通过阻断牵张活化的离子通道实现的。
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  苦参碱与E-4031, 多非利特和RP58866对家兔心肌Ik1的作用比较

  杨宝峰;李宝馨;周宇宏;董德利;单宏丽;王 玲

  2004, 18(6): 407-414.

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  目的 比较苦参碱与E-4031，多非利特和RP58866对家兔单个心室肌细胞的内向整流钾电流(I_k1)的效价和效能的不同，揭示苦参碱抗心律失常作用弱于西药的原因。方法 应用全细胞膜片钳技术记录苦参碱与E-4031，多非利特和RP58866对家兔I_k1的影响。 结果 苦参碱1和10 μmol·L^-1对家兔I_k1无明显影响。在实验电压为－120 mV和保持电压为－70 mV，苦参碱50和100 μmol·L^-1对I_k1分别抑制达6%(n=8, P<0.05)和8%(n=8, P<0.05)；在实验电压为－50 mV，抑制I_k1达4%(n=8, P<0.05)和8%(n=8, P<0.05)。在实验电压为－120 mV，E-4031 1和10 μmol·L^-1使I_k1分别降低10%(n=6, P<0.05)和45%(n=6, P<0.05)。在－50 mV，I_k1分别降低5%(n=6, P<0.05)和35%(n=6, P<0.05)。在实验电压为－120 mV，多非利特1和10 μmol·L^-1使I_k1降低19%(n=8, P<0.05)及25%(n=8, P<0.05)。在－50 mV, I_k1分别降低11%和19%(n=8, P<0.05)。在实验电压为－120 mV，RP58866 1和10 μmol·L^-1使I_k1分别降低21%(n=8, P<0.05)和50%(n=8, P<0.05)。在－50 mV，I_k1分别降低6%(n=8, P<0.05)和11%(n=8, P<0.05)。结论 苦参碱对I_k1效价和效能弱于E-4031，多非利特和RP588666是其抗心律失常作用弱于西药的原因。
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  木瓜苷对环磷酰胺增强的小鼠接触性超敏反应的影响

  郑咏秋;魏 伟;汪倪萍

  2004, 18(6): 415-420.

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  目的 探讨胸腺在环磷酰胺（Cy）增强的小鼠接触性超敏反应（CHS）中的作用及木瓜苷（GCS）对胸腺T淋巴细胞亚型的影响。方法 采用了2，4-二硝基氟苯（DNFB）诱导小鼠CHS模型及Cy诱导小鼠增强CHS模型，检测Con A诱导的小鼠脾脏T淋巴细胞增殖、胸腺T淋巴细胞亚型和Con A诱导的胸腺T淋巴细胞培养上清中TGF-β₁，IL-4和IL-2水平。结果 小鼠CHS模型中，Con A诱导的脾淋巴细胞增殖增强，CD4⁺CD8⁺双阳性胸腺T淋巴细胞比例增加，胸腺细胞产生的T_h1和T_h3型细胞因子IL-2和TGF-β₁水平增高而Th2型细胞因子IL-4水平降低。DNFB初次致敏前3 d腹腔注射Cy（250 mg·kg^-1）可以增强CHS反应。GCS（120和240 mg·kg^-1）连续灌胃12 d可以提升Cy增强的小鼠CHS胸腺T淋巴细胞中CD4^-CD8^-和CD4^＋CD8^-细胞比例，降低CD4^＋CD8^＋细胞比例；并提高胸腺淋巴细胞培养上清中IL-4水平，降低IL-2和TGF-β₁水平。结论 GCS对Cy增强的小鼠CHS有明显抑制作用；可有效调节小鼠胸腺CD4/CD8和T_h淋巴细胞亚群及细胞因子产生平衡。
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  论著

  鲨肝活性肽的免疫调节和抗细胞凋亡作用

  吕正兵;李 谦;郭 昱;叶波平;吴梧桐

  2004, 18(6): 433-438.

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  目的 为了选择鲨肝活性肽(SHAP)临床应用的适应症并了解其作用机制。方法 分离培养人外周血单核细胞（PBMC）,检测SHAP对其分泌IFN-α和IFN-γ的影响；用环磷酰胺（Cy）建立免疫低下模型，检测SHAP对免疫低下小鼠血清溶血素的生成及血清IL-2水平的影响；用流式细胞仪分析SHAP对对乙酰氨基酚（AAP）诱导小鼠肝损伤模型中细胞凋亡的影响: 用Fas单克隆抗体诱导小鼠暴发性肝炎和抑制肝癌细胞株SMMC7721的增殖，用SHAP处理后，分析小鼠血清谷丙转氨酶(GPT)的水平及SMMC7721增殖的变化情况。结果 SHAP能够有效诱导PBMC分泌IFN-α和IFN-γ，促进免疫低下小鼠血清溶血素的生成和提高血清IL-2的水平，显著降低AAP诱导的肝细胞凋亡。50 mg·L^-1的SHAP可消除5 mg·L^-1 Fas单克隆抗体对SMMC7721增殖的抑制作用。3 mg·kg^-1的SHAP能显著降低Fas单克隆抗体诱导的暴发性肝炎小鼠的血清GPT水平。结论 SHAP具有免疫调节作用和抗细胞凋亡的作用，可能是SHAP防治肝炎的作用机制之一。
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  论著

  利用细菌/杆状病毒系统在昆虫细胞中表达人类UGT1A6

  郑水莲;钱鸣蓉;李 新;陈枢青;曾 苏

  2004, 18(6): 444-448.

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  目的 获得单一有活性的人类UGT1A6重组酶，以进一步研究经该酶催化的底物谱及其在对底物作用的过程中与其他同工酶之间的相互作用。方法 利用细菌/杆状病毒系统，将构建的pFsatBac-UGT1A6重组质粒转化E.coli DH 10Bac大肠杆菌，通过转座作用获得重组粘粒Bacmid，将其转染草地夜蛾细胞(Sf9)后，产生重组杆状病毒。该病毒再感染Sf9细胞，即可获得人类UGT1A6重组酶。该酶的活性以4-硝基酚为底物，用高效液相色谱法分析鉴定。结果 利用细菌/杆状病毒系统，人类UGT1A6重组酶得到表达，且其对4-硝基酚的K_m值为（0.36±0.05）mmol·L^-1，V_max值为（13.1±1.0）mmol·min^-1·g^-1蛋白。结论 利用细菌/杆状病毒系统可获得对4-硝基酚有代谢活性的人类UGT1A6重组酶，该酶可进一步用于其他底物的Ⅱ相代谢研究。
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  论著

  三氧化二砷对心肌细胞蛋白激酶C及胞内游离钙的影响

  周 晋;孟 然;孟 路;孙宏利;李宝馨;杨宝峰

  2004, 18(6): 449-452.

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  目的 探讨三氧化二砷（As₂O₃）治疗白血病时的心脏不良反应机制。方法 Fluo-3/AM荧光探针标记豚鼠心室肌细胞，激光共聚焦显微镜实时测定不同浓度As₂O₃干预后的心室肌胞浆［Ca²⁺］_i，磷基转移法测定心室肌胞膜和胞浆内蛋白激酶C(PKC)的活性。结果 0.5 μmol·L^-1 As₂O₃对台氏液中豚鼠心室肌细胞［Ca²⁺］_i无明显影响。2 μmol·L^-1 As₂O₃持续作用6 min时，细胞［Ca²⁺］_i开始升高，持续约9 min后恢复到给药前水平。10 μmol·L^-1 As₂O₃作用不到3 min时，心室肌细胞［Ca²⁺］_i持续升高至扫描结束共27 min，一直没有恢复。As₂O₃引起的［Ca²⁺］_i升高可被钙通道阻滞剂维拉帕米和硝苯地平不完全阻断。2～10 μmol·L^-1 AS₂O₃作用3 h可使细胞膜及胞浆相的PKC活性升高，10 μmol·L^-1组，细胞膜相的PKC升高更明显。结论 一定浓度的As₂O₃可使心肌细胞内游离钙升高、PKC活化，细胞膜可能是As₂O₃最初作用靶点。
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  江浙蝮蛇毒镇痛组分的分离纯化及其理化性质

  叶 勇;姚广涛;王泽时

  2004, 18(6): 453-459.

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  目的 分离筛选江浙蝮蛇毒中主要镇痛组分，研究其分子量、等电点、纯度、 氨基酸序列、稳定性等理化性质，以及镇痛作用、机体耐受性和依赖性等药理学性质。方法 采用离子交换和分子筛，以柱层析法分离蛇毒组分。用生化测定方法，测定其理化性质。用热板法和醋酸扭体法等确定最佳镇痛组分，并用纳洛酮催促和自然戒断实验、耐受性实验考察其依赖性和耐受性。结果 分离获得14个蛋白组分，经ED₅₀/LD₅₀筛选出最佳镇痛组分C4，鉴定结果表明纯度为电泳纯，HPLC相对纯度为92. 16%，分子量16.6 ku，等电点8.8，氨基酸序列与磷脂酶A₂同源，为一种新的镇痛蛋白 ，并 获得其紫外吸收特征峰、镇痛耐受和依赖性等性质。结论 C4组分具有显著的镇 痛效果，未发现耐受性和依赖性，值得进一步研究开发。