中国药理学与毒理学杂志

过刊目录

  • 全选
    |
    目录
  • 目录
    目次
    2024, 38(5): 0.
    摘要 ( ) PDF全文 ( )   可视化   收藏
    • 论著
  • 论著
    新型5-羟色胺和去甲肾上腺素重摄取抑制剂ZBH2012001通过增强单胺系统功能和抑制神经免疫炎症发挥抗抑郁作用
    张静雯, 范琼尹, 张苏素, 张 杨, 罗 亚, 沈鑫明, 罗陆遥, 董蓓蕾, 李劲草, 李 硕, 董华进, 李行舟, 何宇鹏, 薛 瑞, 张有志
    2024, 38(5): 321. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2024.05.001
    摘要 ( ) PDF全文 ( )   可视化   收藏
    目的 基于调节单胺系统功能和神经免疫炎症研究新型5-羟色胺和去甲肾上腺素重摄取抑制剂（SNRI）ZBH2012001的抗抑郁作用机制。方法  ① 雄性ICR小鼠分为溶剂组（蒸馏水）、度洛西汀组（10或20 mg·kg-1）、ZBH2012001组（5，10和20 mg·kg-1），ig给药1 h后采用小鼠悬尾实验（TST）和强迫游泳实验（FST）2个行为绝望模型评价ZBH2012001的抗抑郁作用。② 采用放射性配体结合实验评价ZBH2012001与人源5-HT转运蛋白（hSERT）和NE转运蛋白（hNET）的靶标亲和力。③ 雄性ICR小鼠分为溶剂组（蒸馏水），度洛西汀组（10或20 mg·kg-1）和ZBH2012001组（5，10和20 mg·kg-1）；ig给药1 h后采用小鼠5-羟色氨酸（5-HTP）诱导甩头实验、育亨宾毒性增强实验初步评价ZBH2012001对5-羟色胺（5-HT）和去甲肾上腺素（NE）系统功能的影响。④ 雄性ICR小鼠分为溶剂组（蒸馏水+0.1%冰醋酸），利血平模型组（蒸馏水+利血平5 mg·kg-1），度洛西汀（度洛西汀20 mg·kg-1+利血平5 mg·kg-1）组及ZBH2012001（ZBH2012001 5，10和20 mg·kg-1+利血平5 mg·kg-1）组，ig给予ZBH2012001 1 h后ip注射利血平：通过观察眼睑下垂、体温下降和运动不能行为评价ZBH2012001对利血平诱导的单胺系统功能下调的影响；采用TST评价ZBH2012001对利血平诱导的抑郁样行为的影响；采用高效液相色谱-电化学检测法（HPLC-ECD）检测利血平单胺耗竭模型小鼠海马组织中单胺递质及其代谢产物的含量；采用ELISA检测利血平诱导单胺耗竭模型小鼠海马组织中肿瘤坏死因子α（TNF-α）和白细胞介素6（IL-6）的含量；采用Western印迹法检测利血平诱导单胺耗竭模型小鼠海马组织中离子化钙结合适配分子1（Iba-1）和核因子κB（NF-κB）的表达。结果  ① 与溶剂组相比，BH2012001（5，10和20 mg·kg-1）显著减少小鼠在TST中的不动时间（P<0.01），ZBH2012001 （20 mg·kg-1）显著减少FST中的不动时间（P<0.05）。② ZBH2012001可竞争抑制［3H］-丙咪嗪与hSERT和［3H］-尼索西汀与hNET的结合，半抑制浓度（IC50）值分别为84.95和712.90 nmol·L-1。③ 与溶剂组相比，ZBH2012001（10和20 mg·kg-1）可显著增加5-HTP诱导的小鼠甩头次数（P<0.01），提高育亨宾诱导的小鼠死亡率（P<0.05，P<0.01）。④ 在利血平诱导的小鼠抑郁模型上，与溶剂组相比，利血平模型组小鼠出现眼睑下垂，体温下降和运动不能（P<0.01），悬尾不动时间显著延长（P<0.01），海马NE，5-HT和DA水平显著下降（P<0.05，P<0.01），海马5-HT代谢转换率和DA代谢转换率显著升高（P<0.01），海马TNF-α和IL-6水平显著升高（P<0.05），海马Iba-1和NF-κB表达显著升高（P<0.05）；与模型组相比，ZBH2012001（5，10和20 mg·kg-1）可显著拮抗利血平诱导的小鼠眼睑下垂和体温下降（P<0.01），ZBH2012001（10和20 mg·kg-1）可显著缩短利血平小鼠的悬尾不动时间（P<0.05，P<0.01），ZBH2012001（20 mg·kg-1）可显著增加利血平小鼠海马NE和5-HT的水平（P<0.05），降低5-HT代谢转换率（P<0.05），显著降低利血平小鼠海马TNF-α和IL-6的水平（P<0.05），ZBH2012001（5，10和20 mg·kg-1）可显著降低利血平小鼠海马Iba-1表达（P<0.01），ZBH2012001（20 mg·kg-1）可显著降低利血平小鼠海马NF-κB表达（P<0.05）。结论  ZBH2012001通过增强单胺系统功能以及抑制神经免疫炎症发挥抗抑郁作用。
  • 论著
    2，5-二甲氧基-4-甲基苯丙胺对大鼠眶额叶皮质低γ和高频振荡的影响
    王 妍, 江凯丽, 刘晓燕, 苏瑞斌
    2024, 38(5): 335. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2024.05.002
    摘要 ( ) PDF全文 ( )   可视化   收藏
    目的  探究经典致幻剂2，5-二甲氧基-4-甲基苯丙胺（DOM）致精神障碍的潜在电生理机制。方法 对成年雄性SD大鼠进行眶额叶皮质（OFC）微丝电极阵列植入手术，术后恢复1周，采用自身对照按以下给药顺序依次ip给药：DOM （0.5，1.5和3.0 mg·kg-1），DOM 3.0 mg·kg-1+5-羟色胺2A（5-HT2A）受体拮抗剂凯坦色林1.0 mg·kg-1，DOM 3.0 mg·kg-1+5-HT2C受体拮抗剂SB242084 3.0 mg·kg-1，凯坦色林 1.0 mg·kg-1，SB242084 3.0 mg·kg-1。每次药物处理前ip给予生理盐水作为对照组。每次药物处理间隔洗脱期1周。用Plexon在体多通道记录系统记录大鼠OFC脑区场电位，分析给药前后大鼠场电位变化。结果  与对照组相比，DOM（0.5，1.5和3.0 mg·kg-1）能够增加OFC 脑区高频振荡（HFO）功率（P<0.05），降低低γ振荡功率（P<0.05，P<0.01）；凯坦色林1.0 mg·kg-1能够拮抗DOM引起的低γ（P<0.01）和HFO（P<0.05）功率的变化，SB242084 3.0 mg·kg-1无拮抗作用。结论 DOM引起的幻觉等精神神经系统障碍可能与5-HT2A受体介导的OFC脑区低γ振荡功率降低和HFO功率增加有关。
  • 论著
    硫化汞纳米颗粒对秀丽隐杆线虫不同神经递质类型神经元的影响
    李璐迪, 李盈姿, 王 旗
    2024, 38(5): 344. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2024.05.003
    摘要 ( ) PDF全文 ( )   可视化   收藏
    目的  探究硫化汞纳米颗粒（HgS-NP）暴露对秀丽隐杆线虫（简称线虫）不同神经递质类型神经元的影响。方法  采用野生型N2线虫以及绿色荧光蛋白特异性标记转运蛋白或生物合成酶的γ-氨基丁酸（GABA）能、谷氨酸（Glu）能、多巴胺（DA）能、乙酰胆碱（ACh）能和5-羟色胺（5-HT）能神经元的转基因线虫（EG1285，DA1240，BZ555，LX929和GR1366），通过固体暴露的方式，将同步化后的L4期线虫经不同浓度HgS-NP处理。① 5种转基因线虫暴露于HgS-NP 0（溶剂对照组），250，500和1000 mg·L-1 72 h，采用荧光显微镜观察转基因线虫不同神经递质类型神经元绿色荧光的表达。② 野生型N2线虫暴露于HgS-NP 0（溶剂对照组）和1000 mg·L-1 72 h，采用实时荧光定量PCR（RT-qPCR）检测33种GABA能和Glu能神经递质系统相关基因mRNA表达水平。结果  ① 与同基因型溶剂对照组线虫相比，暴露于不同浓度HgS-NP后，EG1285线虫出现GABA能神经元胞体缩小、树突断裂和神经元缺失，神经元相对荧光强度显著降低（P<0.05）；暴露于HgS-NP 1000 mg·L-1后，DA1240线虫头部Glu能神经元缺失，相对荧光强度显著降低（P<0.01）；然而，暴露于不同浓度HgS-NP后，BZ555、LX929和GR1366线虫的DA能、ACh能和5-HT能神经元形态及相对荧光强度均无明显改变。② 与溶剂对照组相比，野生型N2线虫暴露于HgS-NP 1000 mg·L-1后，仅编码非N-甲基-D-天冬氨酸类Glu受体的glr-7和glr-8的mRNA表达水平升高（P<0.05），其余31种GABA能和Glu能神经递质系统相关基因mRNA表达水平均无明显改变。结论  较高剂量的HgS-NP暴露72 h可损伤线虫的GABA能和Glu能神经元，而对DA能、ACh能和5-HT能神经元无明显影响。
  • 论著
    影响麦司卡林诱导小鼠甩头反应的神经元类型筛选鉴定
    王媛媛, 周培岚, 闫海涛, 苏瑞斌
    2024, 38(5): 353. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2024.05.004
    摘要 ( ) PDF全文 ( )   可视化   收藏
    目的  探究影响5-羟色胺（5-HT）能致幻剂麦司卡林诱导小鼠甩头反应（HTR）的神经元类型。方法 ① 成年雄性C57BL/6J小鼠随机分成正常对照组和麦司卡林（1.56，3.125，6.25，12.5，25和50 mg·kg-1）组，每组15只，ip给予相应药物后观察30 min内小鼠HTR次数。② 将5-HT 2A受体（5-HT2AR）基因双侧LoxP纯合子（5-HT2Aflox/flox）小鼠分别与钙调蛋白依赖性蛋白激酶Ⅱα环化重组酶阳性（CaMKⅡαcre/+）、小清蛋白（PV）cre/+、生长抑素（SOM）cre/+或血管活性肠肽（VIP）cre/+小鼠杂交得到不同类型神经元的5-HT2A受体条件性敲除（cKO）小鼠（5-HT2AΔCaMKⅡα，5-HT2A ΔPV，5-HT2AΔSOM和5-HT2AΔVIP），将每类cKO小鼠随机分为正常对照组和麦司卡林12.5 mg·kg-1组，每组15只，ip给予相应药物后记录30 min内小鼠HTR次数。③ 将每类5-HT2A R cKO小鼠随机分为正常对照组和麦司卡林12.5 mg·kg-1组，每组12只，ip给予相应药物后记录
    30 min内小鼠自发活动。结果  ① 与正常对照组相比，麦司卡林3.125，6.25，12.5和25 mg·kg-1组小鼠HTR显著增加（P<0.05，P<0.01）。② 不同类型神经元的5-HT2A R cKO小鼠中，只有5-HT2AΔCaMKⅡα小鼠正常对照组与麦司卡林12.5 mg·kg-1组间HTR次数无差异，而在5-HT2AΔPV，5-HT2A ΔSOM和5-HT2A ΔVIP小鼠中，与正常对照组相比，麦司卡林12.5 mg·kg-1组小鼠HTR均显著增加（P<0.01）。③ 所有cKO小鼠正常对照组与麦司卡林12.5 mg·kg-1组间自发活动均无显著差异。结论  锥体神经元参与介导了麦司卡林对小鼠HTR的诱导作用。
  • 论著
    新托品对豚鼠形觉剥夺性近视的抑制作用及机制
    杨心怡, 黄洪鹏, 郭晓萱, 鲍正好, 张 鹏, 骆 媛, 孙 岚, 王永安
    2024, 38(5): 360.
    摘要 ( ) PDF全文 ( )   可视化   收藏
    目的  探究毒蕈碱受体拮抗剂新托品对豚鼠形觉剥夺性近视（FDM）的抑制作用及机制。方法  随机将三色豚鼠分为正常对照组、FDM模型组、FDM+生理盐水组、FDM+阿托品组和FDM+新托品组，每组8只。除正常对照组外，其余各组均对豚鼠右眼连续遮盖14 d建立豚鼠FDM模型，给药组每2 d分别于玻璃体腔内注射10 μL生理盐水、1%阿托品或1%新托品1次。测量干预前和干预14 d后双眼屈光度和眼轴长度，而后取豚鼠右眼眼球，采用HE染色评价巩膜组织病理结构，天狼星红染色检测巩膜胶原蛋白含量，RT-qPCR法检测豚鼠巩膜转化生长因子β1（TGF-β1）、基质金属蛋白酶2（MMP-2）和金属蛋白酶组织抑制因子2（TIMP-2）mRNA表达水平，Western 印迹法检测豚鼠巩膜Ⅰ型胶原蛋白（Col-Ⅰ）和TGF-β1蛋白表达水平，免疫组化法检测豚鼠巩膜MMP-2，TIMP-2和Ki-67蛋白表达水平。结果  与正常对照组比较，FDM模型组豚鼠眼球屈光度显著降低（P<0.01），眼轴显著伸长（P<0.01），巩膜纤维束分布散乱，胶原细胞稀疏，巩膜厚度减少（P<0.01），胶原蛋白含量显著降低（P<0.01），巩膜组织TIMP-2和TGF-β1 mRNA和蛋白表达均显著降低（P<0.05，P<0.01），MMP-2 mRNA和蛋白表达显著升高（P<0.01），Col-Ⅰ蛋白表达水平降低（P<0.05）， Ki-67蛋白表达水平升高（P<0.01）。与FDM模型组相比，FDM+生理盐水组各指标均无显著变化；FDM+新托品组和FDM+阿托品组豚鼠右眼屈光度均显著升高（P<0.05），眼轴长度显著缩短（P<0.05），胶原纤维排列较紧密，纤维束分布较有序，胶原细胞分布较均匀，巩膜厚度明显增加（P<0.01），胶原蛋白含量显著升高（P<0.05，P<0.01），巩膜组织TIMP-2和TGF-β1 mRNA和蛋白表达均显著升高（P<0.05，P<0.01），MMP-2 mRNA和蛋白表达显著降低（P<0.05，P<0.01），Col-Ⅰ蛋白表达水平升高（P<0.05，P<0.01）， Ki-67蛋白表达水平降低（P<0.05，P<0.01）。 结论  毒蕈碱受体拮抗剂新托品可通过逆转FDM模型豚鼠巩膜组织TGF-β1下调和MMP-2上调，抑制巩膜细胞外基质重塑，从而抑制FDM模型豚鼠近视的发生发展。
  • 论著
    天麻素可能通过抑制自噬信号改善大鼠肾性高血压
    司丽芳, 赵天智, 宋毓民, 李梦云, 李 翔, 王飞耀
    2024, 38(5): 369. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2024.05.006
    摘要 ( ) PDF全文 ( )   可视化   收藏
    目的  探讨天麻素改善大鼠肾性高血压作用机制。方法  75只SD雄性大鼠随机分为5组（n=15）：假手术组、肾性高血压模型组、模型+雷米普利（1 mg·kg-1）组和模型+天麻素（100 和200 mg·kg-1）组。通过结扎肾动脉构建肾性高血压大鼠模型，以尾动脉收缩压>18.12 kPa为造模成功。造模成功后，给药组大鼠分别ig给予相应剂量的雷米普利或天麻素，连续4周。采用比色法检测大鼠血清超氧化物歧化酶 （SOD）活性及丙二醛（MDA）含量，采用ELISA检测血清血管紧张素2（Ang-2）和醛固酮（ALD）含量及血清和胸主动脉组织白细胞介素1β（IL-1β）、IL-6和肿瘤坏死因子α（TNF-α）含量，HE染色观察大鼠主动脉病理结构的改变。Western印迹法检测大鼠主动脉组织自噬蛋白微管相关蛋白轻链3Ⅱ（LC3-Ⅱ）与LC3-Ⅰ的比值（LC3-Ⅱ/LC3-Ⅰ）。结果  与假手术组比较，模型组大鼠血清Ang-2含量显著升高（P<0.01），ALD显著降低（P<0.01）；血清和主动脉组织SOD活性显著降低（P<0.01），MDA含量显著升高（P<0.01），IL-1β，IL-6 和TNF-α含量均显著升高（P<0.01）；胸主动脉壁增厚且炎症细胞浸润，自噬蛋白LC3-Ⅱ/LC3-Ⅰ比值显著升高（P<0.01）。与模型组比较，模型+天麻素（100和200 mg·kg-1）组大鼠尾动脉收缩压显著降低（P<0.01）；血清Ang-2含量显著降低（P<0.01），ALD含量升高（P<0.01），血清SOD活性增加（P<0.01）；血清和主动脉组织MDA，IL-1β，IL-6 和TNF-α含量降低（P<0.01）；大鼠主动脉组织病理改变改善，同时LC3-Ⅱ/LC3-Ⅰ降低（P<0.01）。结论  天麻素可改善肾性高血压模型大鼠血压，其机制可能与降低LC3-Ⅱ/LC3-Ⅰ比值有关。
  • 论著
    SARS-CoV-2 刺突糖蛋白对神经细胞的损伤效应及机制
    王 娇, 李佳佳, 肖文一, 韦冬晖, 蒋 宁, 周文霞
    2024, 38(5): 375. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2024.05.007
    摘要 ( ) PDF全文 ( )   可视化   收藏
    目的  探讨严重急性呼吸综合征冠状病毒2（SARS-CoV-2）刺突糖蛋白（S蛋白）对人神经母细胞瘤细胞（SH-SY5Y）的损伤效应及其机制。方法  用S蛋白0（细胞对照组），25，50，75和100 mg·L-1处理SH-SY5Y 24 h，CCK-8法检测细胞活力；比色法检测乳酸脱氢酶（LDH）释放率；EdU试剂盒检测细胞增殖；荧光素酶发光法检测细胞内ATP含量；JC-1荧光探针法检测细胞线粒体膜电位（MMP）；Seahorse XF检测细胞糖酵解及线粒体氧化磷酸化水平。结果  与细胞对照组相比，S蛋白25，50，75和100 mg·L-1组细胞活力显著降低（P<0.01），半数抑制浓度（IC50）为65.05 mg·L-1；LDH释放率显著增加（P<0.01）;EdU阳性细胞比例显著降低（P<0.01）；S蛋白75和100 mg·L-1组细胞内ATP含量显著降低（P<0.01）；S蛋白50和75 mg·L-1组细胞内MMP显著降低（P<0.05，P<0.01）；S蛋白50 mg·L-1组基础糖酵解水平和糖酵解能力的最大值显著升高（P<0.05，P<0.01），S蛋白25和50 mg·L-1组呼吸能力最大值显著升高（P<0.05，P<0.01）。SH-SY5Y细胞活力与细胞内ATP含量和MMP均呈正相关（r2=0.9209，P=0.001; r2=0.6170，P=0.0025）；与反映细胞糖酵解水平的细胞基础糖酵解水平和糖酵解能力最大值呈负相关（r2=0.5194，P=0.0285; r2=0.6664，P=0.0073），与反映线粒体氧化磷酸化水平的ATP生成能力呈负相关（r2=0.8204，P=0.0008）。结论  S蛋白使SH-SY5Y细胞活力下降，抑制细胞增殖，其机制可能与干扰神经细胞内能量代谢密切相关。
    • 综述
  • 综述
    5-HT2A受体拮抗剂治疗神经精神疾病幻觉症状研究进展
    赵 玉, 陈爱兵, 俞 纲, 苏瑞斌
    2024, 38(5): 384. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2024.05.008
    摘要 ( ) PDF全文 ( )   可视化   收藏
    帕金森病、阿尔茨海默病和精神分裂症等神经精神疾病在发展过程中会出现幻觉、妄想等精神病症状，这些症状发病率高、治愈难，严重影响患者生活质量。尽管经典抗精神病药物氯丙嗪、舒必利和奋乃静等通过拮抗多巴胺2型（D2）受体可治疗相关症状，但也会引发不可控的锥体外系反应和高泌乳素症等不良反应。近年来研究发现，奥氮平、氯氮平、利培酮和匹莫范色林等非经典抗精神病药物通过拮抗5-羟色胺2A（5-HT2A）受体或同时拮抗5-HT2A受体（强）和D2受体（弱）治疗神经精神疾病的幻觉症状。非临床研究结果表明，在多种因素诱导的幻觉模型上，非经典抗精神病药物均表现出良好的治疗作用；临床研究进一步证实，该类药物显著改善精神病症状（以幻觉和妄想为主），尤其是匹莫范色林，其对氯氮平、利培酮不敏感或耐受的患者仍能表现出良好的治疗效果。同时，非经典抗精神病药物不良反应的发生率和严重程度较低，总体耐受性较好。本文综述了5-HT2A受体拮抗剂改善神经精神疾病伴随的幻觉症状的研究进展，为设计开发新型神经精神疾病治疗药物提供参考。
  • 综述
    Ⅰ类组蛋白去乙酰化酶对缺血性脑卒中的调控作用研究进展
    苏允琦, 蒋兴伟, 马 骏, 巩家媛, 高峰华, 于 群
    2024, 38(5): 392. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2024.05.009
    摘要 ( ) PDF全文 ( )   可视化   收藏
    缺血性脑卒中因其高患病率和高致死率，已经成为全球最重要的公共卫生问题之一，神经细胞损伤是其病理过程中主要生物学事件，目前临床上仍缺乏有效的神经保护药物。已有研究表明，抑制组蛋白去乙酰化酶（HDAC）的功能可在缺血性脑卒中中发挥神经保护作用。HDAC种类众多，其抑制剂的特异性相对较差，且在缺血性脑卒中中发挥关键作用的HDAC始终难以确认。Ⅰ类HDAC包含HDAC1，HDAC2，HDAC3和HDAC8 4个亚型，其在缺血性脑卒中中的作用研究较为深入。本文综述了Ⅰ类HDAC各亚型在缺血性脑卒中中表达的变化，从神经细胞功能、神经炎症和血脑屏障方面分别阐述Ⅰ类HDAC抑制剂在缺血性脑卒中中的神经保护和神经毒性作用，旨在为靶向HDAC治疗缺血性脑卒中药物的研发提供参考。