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• 2023年, 第37卷, 第2期
  刊出日期：2023-02-28

    

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  2023, 37(2): 0.

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  大麻二酚配伍褪黑素改善大、小鼠失眠和昼夜节律紊乱作用及机制

  刘 影, 李劲草, 薛 瑞, 张 杨, 李 硕, 董华进, 傅风华, 张有志

  2023, 37(2): 81. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2023.02.001

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  目的  评价大麻二酚（CBD）配伍褪黑素（MLT）（CBD-MLT复方）对生物节律紊乱与失眠的调节作用及机制。方法  ① 雄性ICR小鼠随机分为正常对照组、CBD（5，10和20 mg·kg-1）组、MLT（2.5，5，10和20 mg·kg-1）组及CBD-MLT复方〔1.25+2.5，2.5+2.5，1.25+5和（2.5+5） mg·kg-1〕组。ig给药后ip给予戊巴比妥钠（48 mg·kg-1）进行翻正反射实验，考察各组药物对正常小鼠睡眠持续时间的影响。② 雄性SD大鼠进行植入子手术，随机分为正常对照组、阳性药物地西泮（DZP 3 mg·kg-1）组和CBD-MLT复方（10+10） mg·kg-1组。ig给药后进行无线生理信号遥测与睡眠分析，考察各组药物对正常大鼠睡眠时间和睡眠结构的影响。③ 雄性ICR小鼠随机分为正常对照组、模型组、模型+DZP（3 mg·kg-1）组及模型+CBD-MLT复方〔5+5，10+10和（20+20） mg·kg-1〕组，连续5 d ip给予对氯苯丙氨酸（PCPA）诱导失眠，第6天ig给药后ip给予戊巴比妥钠（48 mg·kg-1）进行翻正反射实验，考察CBD-MLT复方对入睡潜伏期和睡眠持续时间的改善作用；借助自发活动视频分析系统对失眠小鼠活动总路程和活动速度进行分析，通过活动-静息节律的变化考察CBD-MLT复方（20+20） mg·kg-1对小鼠昼夜节律的调节作用；生化试剂盒检测小鼠血清超氧化物歧化酶（SOD）和过氧化氢酶（CAT）活性及丙二醛（MDA）和谷胱甘肽（GSH）含量；Western印迹法检测小鼠下丘脑视交叉上核脑肌类芳烃受体核转位样蛋白1（Bmal1）、时钟节律调节蛋白（Clock）、节律周期调节蛋白2（Per2）、隐花色素节律调节蛋白2（Cry2）和5-羟色胺1A受体（5-HT1AR）蛋白表达水平。结果  ① 与正常对照组比较， CBD或MLT协同戊巴比妥钠延长小鼠睡眠时间的最低有效剂量分别为20 mg·kg-1（P<0.01）和10 mg·kg-1（P<0.05），而CBD-MLT复方的最低有效剂量为（1.25+2.5） mg·kg-1（P<0.01）。② 大鼠脑电睡眠分析结果表明，与正常对照组比较，CBD-MLT复方（10+10） mg·kg-1可增加大鼠睡眠总时间，在10∶00，20∶00，00∶00，02∶00和06∶00差异显著（P<0.05，P<0.01），作用效果与DZP（3 mg·kg-1）相当。CBD-MLT复方（10+10） mg·kg-1增加慢波睡眠总时间和片段平均持续时间作用显著（P<0.05，P<0.01），而DZP（3 mg·kg-1）无此作用。③ 与正常对照组比较，PCPA模型组小鼠睡眠潜伏期显著延长（P<0.01），睡眠持续时间显著缩短（P<0.01），昼夜节律紊乱，活动总路程显著增加（P<0.05），活动速度显著加快（P<0.05），血清SOD和CAT活性及GSH含量显著降低（P<0.05，P<0.01），MDA含量显著增加（P<0.05），下丘脑Clock和Bmal1蛋白表达水平显著升高（P<0.01），Per2，Cry2和5-HT1AR蛋白表达水平均显著降低（P<0.05）；与模型组小鼠比较，模型+CBD-MLT复方〔10+10和（20+20） mg·kg-1〕组小鼠睡眠潜伏期显著缩短（P<0.05，P<0.01），模型+复方各剂量组小鼠睡眠持续时间均显著延长（P<0.05，P<0.01）；模型+复方（20+20） mg·kg-1组小鼠活动总路程显著减少（P<0.05），活动速度显著减慢（P<0.05），血清SOD和CAT活性及GSH含量显著增加（P<0.05，P<0.01），MDA含量显著降低（P<0.05），下丘脑Clock和Bmal1蛋白表达水平显著降低（P<0.01），Per2，Cry2和5-HT1AR蛋白表达显著升高（P<0.05）。结论  CBD-MLT复方具有镇静催眠和睡眠结构调控作用，其机制可能与维持体内氧化还原平衡，调节下丘脑5-HT1AR和核心时钟蛋白Clock，Bmal1，Per2和Cry2表达有关。
  
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  论著

  2，5-二甲氧基-4-碘苯丙胺对卡巴胆碱诱导的小鼠离体海马CA3区γ振荡的作用#br#

  高明伟, 张树卓, 苏瑞斌

  2023, 37(2): 91. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2023.02.002

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  目的  探究5-羟色胺2A受体（5-HT2AR）激动剂2，5-二甲氧基-4-碘苯丙胺（DOI）对卡巴胆碱（CCh）诱发的小鼠离体海马CA3区γ振荡的作用。方法  制备C57BL/6J小鼠离体海马脑片，用人工脑脊液（ACSF）灌流，用离体脑片电生理法记录海马CA3区局部场电位（LFP），用NeuroExplorer软件分析LFP功率，用Matlab软件分析θ振荡和γ振荡的相位振幅耦合。离体海马脑片给予CCh 5 μmol·L-1，记录给药前后海马CA3区LFP的变化，并给予荷包牡丹碱（Bic） 5 μmol·L-1验证γ振荡的诱发。在CCh诱导产生γ振荡后给予DOI 10 μmol·L-1，分析DOI对γ振荡功率的影响，计算θ振荡和γ振荡的相位振幅耦合调制指数（MI）。结果  离体海马脑片给予CCh 5 μmol·L-1后，海马CA3区LFP功率较给药前显著升高（P<0.01）；在此基础上给予Bic 5 μmol·L-1后，LFP功率较给Bic前显著降低（P<0.01），表明γ振荡诱发成功。给予DOI 10 μmol·L-1后，CCh诱发的γ振荡功率较给DOI前显著增加（P<0.05），θ振荡功率及θ振荡与γ振荡相位振幅耦合MI较给DOI前无显著差异。结论  DOI可能是通过增加海马CA3区γ振荡功率，而非通过影响θ振荡或θ振荡与γ振荡相位振幅耦合发挥影响认知的药理学作用。
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  论著

  麦司卡林对视觉逼近刺激模型中小鼠本能恐惧行为的影响

  夏 可, 闫海涛, 苏瑞斌

  2023, 37(2): 98. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2023.02.003

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  目的  探究5-羟色胺（5-HT）能致幻剂麦司卡林对视觉逼近刺激模型（LVSM）中小鼠本能恐惧行为的影响及受体机制，并探究LVSM对5-HT能致幻剂的选择特异性。方法  ① 成年雄性C57BL/6J小鼠随机分成正常对照组、5-HT能致幻剂麦司卡林（1.56，3.125，6.25和12.5 mg·kg-1）组和25CN-NBOH （0.1，1和10 mg·kg-1）组、非致幻的5-HT2A受体激动剂TBG（1，10和25 mg·kg-1）组、非5-HT能致幻剂氯胺酮（0.5，5和50 mg·kg-1）组及中枢兴奋药哌甲酯（0.3，3和30 mg·kg-1）组，提前5 min ip给予相应药物，在LVSM中观察小鼠在安全屋内僵直行为；采用旷场实验观察麦司卡林（1.56，3.125，6.25和12.5 mg·kg-1，ip）对小鼠运动距离的影响。② 小鼠随机分为溶剂+生理盐水组、溶剂+麦司卡林组、MDL100907+生理盐水组、MDL100907+麦司卡林组、SB242084+生理盐水组和SB242084+麦司卡林组，小鼠按组别ip给予溶剂、MDL100907 0.02 mg·kg-1或SB242084 3 mg·kg-1，30 min后再分别ip给予生理盐水或麦司卡林12.5 mg·kg-1，5 min后进行LVSM实验，探究5-HT2A受体拮抗剂MDL100907和5-HT2C受体拮抗剂SB242084对麦司卡林缩短LVSM中小鼠在安全屋内僵直时间效应的影响。结果  ① 与正常对照组相比，只有5-HT能致幻剂麦司卡林（3.125，6.25和12.5 mg·kg-1）及25CN-NBOH（1和10 mg·kg-1）可显著缩短LVSM中小鼠在安全屋内的僵直时间（P<0.05），且麦司卡林1.56~12.5 mg·kg-1剂量范围内对小鼠给药后30 min内的运动距离无明显影响，TBG、氯胺酮和哌甲酯对小鼠在安全屋内的僵直时间无明显影响。② 与溶剂+麦司卡林组相比，MDL100907+麦司卡林组小鼠在安全屋内僵直时间显著延长（P<0.05）， SB242084+麦司卡林组小鼠在安全屋内的僵直时间与溶剂+麦司卡林组无显著差异。结论  5-HT能致幻剂麦司卡林能够特异性地减弱LVSM中小鼠本能恐惧行为，且该效应由5-HT2A受体介导。
  
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  论著

  四神丸抗抑郁作用及其对中枢单胺神经系统的影响

  罗 亚, 邓 云, 沈鑫明, 张 杨, 李劲草, 李 硕, 张有志, 薛 瑞

  2023, 37(2): 105. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2023.02.004

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   目的  评价四神丸的抗抑郁作用并探究其可能机制。方法  成年雄性ICR小鼠慢性给予四神丸（1.25，2.5和5 g·kg-1，ig），采用强迫游泳和悬尾实验评价四神丸的抗抑郁作用；采用旷场实验评价其对中枢神经系统兴奋性的影响；采用5-羟色氨酸（5-HTP）诱发甩头实验和育亨宾毒性增强实验评价四神丸对5-羟色胺（5-HT）能和去甲肾上腺素能神经系统的影响；在脂多糖（LPS，1 mg·kg-1，ip）诱导小鼠抑郁模型上，采用悬尾实验和蔗糖偏嗜实验评价四神丸（1.25，2.5和5 g·kg-1，ig给药30 d）的抗抑郁作用；采用高效液相色谱法（HPLC）检测LPS模型小鼠海马单胺递质5-HT和多巴胺（DA）及其代谢物的水平。结果  与正常对照组相比，四神丸1.25和5 g·kg-1慢性给药显著降低小鼠强迫游泳和悬尾的不动时间（P<0.05）；对旷场实验的运动总距离和运动时间无明显影响；在5-HTP诱导甩头实验中，四神丸5 g·kg-1慢性给药显著增加小鼠甩头次数（P<0.01）；在育亨宾毒性增强实验中，四神丸对育亨宾引起的毒性无显著影响；在LPS诱导的抑郁模型上，与正常对照组相比，模型组小鼠悬尾不动时间显著延长（P<0.01）、蔗糖偏嗜度显著降低（P<0.01）；与模型组比较，四神丸1.25和5 g·kg-1组小鼠悬尾不动时间显著缩短（P<0.01），四神丸2.5和5 g·kg-1组蔗糖偏嗜度显著升高（P<0.01）。HPLC结果表明，与正常对照组相比，LPS模型组小鼠海马组织5-HT含量显著降低（P<0.05），5-羟吲哚乙酸（5-HIAA）/5-HT显著升高（P<0.01），DA及其代谢产物DOPAC含量无明变化；与模型组相比，四神丸5 g·kg-1组小鼠海马5-HT含量显著增加（P<0.01），四神丸各剂量组小鼠海马5-HIAA/5-HT比值均显著降低（P<0.01）。结论  四神丸慢性给药具有抗抑郁作用，其机制可能与增强脑内5-HT能神经系统功能有关。
  
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  论著

  高氧对幽门螺杆菌的清除作用及基于脂质组学的机制

  狄 佳, 刘 莎, 毛莎莎, 曹永孝, 屈 伟, 孙 育, 李晚晚, 郑向红

  2023, 37(2): 112. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2023.02.005

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  目的  研究高氧对幽门螺杆菌（Hp）的清除作用，并基于脂质组学探讨其可能机制。方法  ① 高氧对Hp的清除作用。将过氧化氢300 g·L-1加入生理盐水配制成含氧量为13～416 mg·L-1高氧水溶液。将Hp分为Hp对照组（等体积生理盐水）、枸橼酸铋钾组（7.3 g·L-1）及高氧组（高氧溶液13，26，52，104，208和416 mg·L-1）。各组Hp置微需氧环境培养5 d后，紫外分光光度法检测菌落洗脱液在600 nm吸光度（A600 nm）值。蒙古沙鼠ig给予Hp 1×1011 CFU·L-1悬液，每天1次，连续20 d，建立蒙古沙鼠Hp感染模型；选取60只感染模型沙鼠，分为Hp模型组（等体积生理盐水）、Hp模型+高氧（高氧溶液26 mg·L-1）组、Hp模型+三联药物组（克拉霉素8.3 g·L-1、枸橼酸铋钾7.3 g·L-1 和替硝唑16.6 g·L-1），选取20只健康沙鼠作为正常对照组（等体积生理盐水），各组分别于给药14 d后及停药14 d后处死半数沙鼠，吉姆萨染色计数胃黏膜Hp数目。② 高氧对Hp细胞膜的损伤作用。将Hp分为Hp对照组（等体积生理盐水）、高氧（7，13和26 mg·L-1高氧溶液）组、阿莫西林40 mg·L-1组，SYTO 9/PI染色后使用流式细胞术检测Hp的存活率；BCA与ELISA法分别检测Hp对照组、高氧组胞质蛋白与DNA泄漏量；透射电镜观察高氧26 mg·L-1组、阿莫西林40 mg·L-1组和Hp对照组菌膜完整性。③ 高氧处理前后Hp脂质种类和含量变化。将Hp分为Hp对照组、高氧40 min和高氧12 h组，高效液相色谱-串联质谱法检测高氧26 mg·L-1 处理40 min和12 h后脂质种类及丰度，数据挖掘算法分析筛选差异脂质代谢物。结果  ① 高氧浓度依赖性降低菌落洗脱液A600 nm值（P<0.05，P<0.01，r  =-0.99）。蒙古沙鼠胃黏膜存在Hp定植，表明感染模型建立成功；Hp模型+高氧组沙鼠胃黏膜Hp数目显著低于Hp模型组（P<0.01）；② 高氧组Hp的存活率显著低于阿莫西林组（P<0.01）；透射电镜结果显示，Hp对照组细胞膜完整、透明，胞质均匀分布。高氧组菌膜损伤、破裂、模糊不清，胞质溢出；高氧各组菌体胞质蛋白与DNA泄漏量均显著高于正常对照组（P<0.01）。③ 与Hp对照组相比，高氧12 h组脂质分布具有显著差异（P<0.01）。脂质组学分析筛选出2557个差异脂质，其中正、负离子模式下分别有1752和805个；正、负离子模式的上调差异脂质分别为200和85个，下调分别为73和55个，正离子模式差异脂质主要集中于脂肪酰类、甘油磷脂类和多聚乙烯类；负离子模式主要集中于脂肪酰类、固醇脂类和甘油脂类。结论  高氧可清除Hp，其除菌机制与破坏Hp细胞膜的脂质结构相关。
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  论著

  基于高内涵分析技术研究山萘酚的人肾近曲小管细胞HK-2毒性及机制

  路青瑜, 郭 丽, 李 娇, 杨付梅, 孙黔云

  2023, 37(2): 121. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2023.02.006

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  目的  基于高内涵分析技术探究山萘酚的肾细胞毒性作用及机制。方法  人肾近曲小管细胞HK-2分为细胞对照组（二甲亚砜终浓度<0.01%）、山萘酚5，10，20，50和100 μmol·L-1组及多柔比星（Dox）10 μmol·L-1组。Hoechst 33342染色和噻唑蓝（MTT）比色法分别检测活细胞数目和细胞存活率；荧光探针DCFH-DA，Mito-Tracker Red CMXRos和Fluo-4 AM分别检测活性氧（ROS）、线粒体膜电位（MMP）和Ca2+内流水平；化学发光法检测细胞ATP含量；Annexin Ⅴ/ PI 双染法检测细胞凋亡率；Hoechst 33342染色检测DNA含量；免疫荧光法检测NF-κB p65入核情况，以及丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路蛋白〔p38 MAPK、磷酸化p38 MAPK（p-p38 MAPK）、c-Jun N端激酶（JNK）、p-JNK、细胞外信号调节激酶（ERK）和
  p-ERK〕和酪氨酸激酶2（JAK2）/信号转导与转录激活因子3（STAT3）通路蛋白（p-STAT3和STAT3）的表达。结果  与细胞对照组相比，山萘酚5，10，20，50和100 μmol·L-1组活细胞数目明显减少（P<0.05，P<0.01）；山萘酚10，20，50和100 μmol·L-1组细胞存活率显著下降（P<0.05，P<0.01）；山萘酚10，20，50和100 μmol·L-1组细胞ROS水平升高（P<0.05，P<0.01）；山萘酚5，10，20，50和100 μmol·L-1组细胞MMP下降（P<0.01）；山萘酚50和100 μmol·L-1组细胞Ca2+内流水平明显升高（P<0.05，P<0.01），ATP含量明显降低（P<0.05，P<0.01）；山萘酚20，50和100 μmol·L-1组细胞凋亡率均明显升高（P<0.05，P<0.01）；山萘酚各剂量组DNA含量均无明显变化。免疫荧光检测结果显示，山萘酚50和100 μmol·L-1使NF-κB p65发生磷酸化并入核；山萘酚上调MAPK通路p-p38 MAPK，p-ERK，p-JNK和JNK蛋白及JAK2/STAT3通路p-STAT3蛋白的表达（P<0.05，P<0.01）。结论  山萘酚对HK-2细胞有明显毒性，机制与其促进ROS水平升高而介导氧化应激损伤和细胞凋亡有关。
  
综述
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  综述

  磷酸二酯酶在慢性疼痛与阿尔茨海默病共病中的作用研究进展

  郑文清, 宋 艳, 张汉霆, 张芳芳

  2023, 37(2): 130. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2023.02.007

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  慢性疼痛与阿尔茨海默病（AD）是困扰人类的两大疾病。流行病学调查显示，慢性疼痛患者常伴有情感和认知功能异常，而AD患者也常伴有慢性疼痛，这提示慢性疼痛与AD可能存在相似或共同的病理生理机制，但其详细机制尚不明确。磷酸二酯酶（PDE）具有特异性水解细胞内第二信使环磷酸腺苷（cAMP）和（或）环磷酸鸟苷（cGMP）的功能。最新研究报道，PDE家族中PDE2，4，5或7亚型可通过激活cAMP/蛋白激酶A和（或）cGMP/蛋白激酶G，促进其下游信号通路磷酸腺苷反应元件结合蛋白的磷酸化和脑源性神经营养因子的表达，从而不同程度地改善AD小鼠的认知功能障碍，缓解慢性疼痛小鼠的痛觉异常。本文综述PDE在慢性疼痛和AD共病中的作用及相关机制。
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  综述

  抑制铁死亡治疗实验性帕金森病研究进展

  孙会艳, 李 强, 王玉敏

  2023, 37(2): 137. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2023.02.008

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  帕金森病（PD）是一种与大脑铁稳态失调有关的神经退行性疾病，其特征是多巴胺能神经元退行性变。铁死亡是一种由脂质过氧化过度驱动的铁依赖性调节性细胞死亡，参与帕金森病的发病机制。PD患者表现出的脂质过氧化水平升高、谷胱甘肽耗竭、DJ-1和辅酶Q10缺乏、谷胱甘肽过氧化酶4减少、线粒体病变、铁累积和α突触核蛋白聚集均与铁死亡相关。越来越多证据显示，抑制铁死亡具有神经保护作用，在体外和体内PD模型中具有干预帕金森病发展的作用。本文总结了铁死亡参与PD发病机制研究进展，重点总结了铁死亡抑制剂干预PD的应用，为靶向干预铁死亡治疗和预防PD提供参考依据。
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  综述

  P62作为多功能调节因子在慢性肝病发展中的调节作用研究进展

  孙 盈, 赵丹雳, 张昱欣, 高媛媛, 王君睿, 邵江娟, 郑仕中

  2023, 37(2): 142. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2023.02.009

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  在全球范围内，慢性肝病已成为高发生率和高死亡率的主要疾病之一。P62蛋白是一种自噬选择性底物，具有特殊结构域，目前研究较为广泛的是PB1结构域、肿瘤坏死因子受体相关因子6结合结构域和泛素结合结构域。越来越多研究表明，通过与不同信号蛋白结合，P62参与调节细胞信号转导、蛋白质更新、基因转录和表达及细胞调节因子生成等过程。本文重点围绕P62多种结构域以及P62/核转录因子红系2相关因子2，P62/NF-κB，P62/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白和P62/环磷酸鸟苷-腺苷合成酶-干扰素基因刺激因子（cGAS-STING）轴的抗氧化应激、抗炎、蛋白质代谢调控等作用进行讨论，综述P62各结构域通过与不同功能蛋白识别和结合进而发挥调节蛋白激活与降解、能量物质代谢与生成和清除受损细胞器等功能，以及P62多种结构域翻译后修饰在不同途径下对慢性肝病发展调节的可能作用机制，为肝纤维化、酒精性脂肪肝、非酒精性脂肪肝和肝癌等慢性肝病治疗提供研究方向和新选择。
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  综述

  肿瘤微环境在皮肤癌发生发展中的作用及相关治疗研究进展

  皮佩灵, 许宇佼, 崔映月, 刘蕴瑶, 强 磊

  2023, 37(2): 150. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2023.02.010

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  目前，皮肤癌发病率高居不下且仍缺乏有效的治疗方案。肿瘤微环境是肿瘤发生发展的局部环境，由肿瘤相关成纤维细胞、肿瘤相关脂肪细胞、免疫细胞、内皮细胞和神经元等细胞成分及细胞外基质等非细胞成分组成，具有低氧、酸性和免疫抑制等特点，影响皮肤癌进展，并对维持皮肤癌异质性和耐药性起重要作用。靶向肿瘤微环境是对抗耐药性和降低皮肤癌死亡率的有效途径。本综述主要介绍肿瘤微环境中细胞外基质、相关基质细胞及低氧和酸性环境对皮肤癌进展的影响，讨论靶向肿瘤微环境的途径和方法，为皮肤癌治疗提供新思路。