中国药理学与毒理学杂志

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2022, 36(3): 0.

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论著

丹酚酸A对氧糖剥夺诱导损伤的人脑微血管内皮细胞血管新生能力的保护作用及机制#br#

张森, 刘成娣, 孔德文, 蒋楠, 孔令雷, 杜冠华

2022, 36(3): 161-169. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2022.03.001

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目的探讨丹酚酸A（SAA）对血管内皮细胞低氧损伤后体外血管新生能力的作用及其机制。方法采用氧糖剥夺（OGD）的方法构建人脑微血管内皮细胞（HBMEC）缺氧损伤模型，CCK-8法检测OGD 2，4，6，8和10 h细胞存活率，确定OGD时间。HBMEC分为细胞对照组、OGD组、OGD+SAA 0.3，1.0和3.0 μmol·L-1组及OGD+依达拉奉10 μmol·L-1组，OGD 6 h后，用CCK-8法检测细胞存活率；Matrigel管腔形成实验观察OGD 2～10 h管腔形成；OGD 6 h后，检测管腔节点数、网眼数、分支数以及管腔长度； EdU掺入实验检测细胞增殖，划痕实验检测细胞迁移距离。HBMEC分为细胞对照组、OGD组、OGD+SAA 3.0 μmol·L-1组和OGD+依达拉奉10 μmol·L-1组，OGD 6 h后，Western印迹实验检测低氧诱导因子1α（HIF-1α）、血管内皮生长因子A（VEGFA）及其受体VEGFR2蛋白表达水平及磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（PI3K/Akt/mTOR）信号通路蛋白磷酸化水平。结果 OGD 6 h细胞存活率为（56±6）%，确定为后续OGD时间。与细胞对照组相比，OGD组细胞存活率明显降低，形成管腔的节点数、网眼数、分支数以及管腔长度均显著减少（P<0.01，P<0.05），EdU阳性细胞比例和细胞迁移距离也明显下降（P<0.01）。与OGD组相比，OGD+SAA 3.0 μmol·L-1组和OGD+依达拉奉10 μmol·L-1组细胞存活率明显提高（P<0.05），形成管腔的节点数、网眼数、分支数以及管腔长度均显著升高（P<0.01，P<0.05），EdU阳性细胞比例和细胞迁移距离也明显增加（P<0.01，P<0.05）；Western 印迹结果显示，与OGD组相比，OGD+SAA 3.0 μmol·L-1组HIF-1α，VEGFA和VEGFR2蛋白表达显著增加（P<0.01，P<0.05），PI3K，Akt和mTOR磷酸化水平明显升高（P<0.05）。结论 SAA可能通过激活HIF-1α/VEGFA/VEGFR2及其下游信号通路PI3K/Akt/mTOR发挥内皮细胞保护和促进血管生成的作用。

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论著

桔梗皂苷D通过介导PI3K/Akt/mTOR信号通路调节氧化应激改善糖尿病肾病模型大鼠肾损伤#br#

吴浩, 符丽珍, 赵勇, 柯维春, 庄乙君

2022, 36(3): 170-176. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2022.03.002

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目的研究桔梗皂苷D改善糖尿病肾病（DN）大鼠肾损伤作用及机制。方法采用高脂饮食联合腹腔注射链尿佐菌素60 mg·kg-1的方法制备DN大鼠模型，以大鼠血糖≥16.7 mmol·L-1、24 h尿蛋白含量>30 mg视为造模成功。模型动物分为模型组，模型+桔梗皂苷D 25， 50 和100 mg·kg-1（ig）及模型+二甲双胍500 mg·kg-1（ig），持续14 d，同时设正常对照组。血糖仪检测血糖；糖化血红蛋白（HbA1c）检测仪检测HbA1c；尿蛋白定量试剂盒检测24 h尿蛋白含量；HE染色检测肾组织病理损伤；试剂盒检测肾组织中总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、丙二醛（MDA）、总超氧化物歧化酶（SOD）和谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-Px）水平；ELISA检测肾组织中肿瘤坏死因子α（TNF-α）、白细胞介素6（IL-6）和IL-1β水平；Western印迹法检测肾组织中磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）、蛋白激酶B（Akt）和哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）蛋白磷酸水平。结果与正常对照组比较，模型组血糖、HbA1c水平和尿蛋白含量显著升高（P<0.05），肾组织坏死明显，肾小球萎缩，肾小管上皮细胞大量变性，并可见大量炎症细胞，TC，TG和LDL-C水平升高（P<0.05），HDL-C水平降低（P<0.05），TNF-α，IL-6和IL-1β水平升高（P<0.05），MDA含量升高（P<0.05），SOD和GSH-Px活性降低（P<0.05），PI3K，Akt和mTOR蛋白磷酸化水平升高（P<0.05）。与模型组比较，模型+桔梗皂苷D 50和100 mg·kg-1组及模型+二甲双胍500 mg·kg-1组血糖、HbA1c水平和尿蛋白含量显著降低（P<0.05），肾小球基底膜增厚程度明显改善，肾小球系膜基质增生程度明显减轻，TC，TG和LDL-C水平显著降低（P<0.05），HDL-C水平升高（P<0.05），TNF-α，IL-6和IL-1β水平降低（P<0.05），MDA含量降低（P<0.05），SOD和GSH-Px活性升高（P<0.05），PI3K，Akt和mTOR蛋白磷酸化水平降低（P<0.05）。结论桔梗皂苷D可通过介导PI3K/Akt/mTOR信号通路调节氧化应激，从而改善DN模型大鼠肾损伤。

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论著

食欲刺激素对乙酸致大鼠胃损伤的保护作用及机制

袁月, 姜剑伟, 唐波, 王贵彬, 张建军

2022, 36(3): 177-184. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2022.03.003

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目的探究食欲刺激素（ghrelin）对乙酸诱导大鼠的保护作用及机制。方法 Wistar大鼠胃浆膜下微量注射30 μL乙酸制备慢性胃损伤模型，假手术组仅打开腹腔后缝合。模型+食欲刺激素组大鼠ip给予食欲刺激素30 μg·kg-1，每日2次。分别在连续给药第3， 6和9天（D3，D6和D9）后，每组4只取胃测量溃疡面积；免疫组化法检测大鼠胃溃疡周围胃组织中增殖细胞核抗原（PCNA）阳性细胞比例，ELISA测定血清中白细胞介素1β（IL-1β）以及溃疡周围胃组织中IL-1β、肿瘤坏死因子α（TNF-α）和血管内皮生长因子（VEGF）的含量，NO合酶（NOS）试剂盒检测血清中诱导型NO合酶（iNOS）活性，Western印迹法测定胃溃疡周围胃组织中iNOS和内皮型NO合酶（eNOS）表达水平。结果与假手术组相比，模型组大鼠D3胃展开可见穿孔样溃疡，D6胃溃疡创口面积未见明显缩小，D9溃疡创口面积开始缩小；与模型组相比，模型+食欲刺激素组D3大鼠胃溃疡处即形成新生基底组织，D6和D9胃溃疡创口面积显著缩小（P<0.05，P<0.01）。与假手术组相比，模型组大鼠D3溃疡周围胃组织中无PCNA阳性细胞，D6和D9呈增加趋势；与模型组相比，模型+食欲刺激素组大鼠D3胃溃疡周围组织中PCNA阳性细胞比例较高，D6和D9进一步增加。与假手术组相比，模型组大鼠血浆中IL-1β的含量显著增加（D3和D6，P<0.01），iNOS活性显著增加（D3，D6和D9，P<0.01），溃疡周围胃组织中IL-1β含量（D3和D6，P<0.01）和TNF-α含量（D3，P<0.01；D6，P<0.05）显著增加，iNOS蛋白表达显著增加（D3，D6和D9，P<0.01），VEGF含量显著降低（D3，D6和D9，P<0.01），而eNOS蛋白表达先降低（D3，P<0.05）后增加（D9，P<0.01）；与模型组相比，模型+食欲刺激素组大鼠血浆中IL-1β含量显著降低（D3和D6，P<0.01），iNOS活性显著降低（D6和D9，P<0.01），溃疡周围胃组织中IL-1β 和TNF-α含量均显著降低（D3和D6，P<0.01），iNOS蛋白表达显著降低（D3，P<0.01；D6，P<0.05；D9，P<0.01），VEGF含量显著增加（D3，D6和D9，P<0.01）eNOS蛋白表达先增加（D3，P<0.01），后降低（D9，P<0.01）。结论食欲刺激素对乙酸致大鼠胃损伤有显著修复作用，其作用机制可能与抑制IL-1β/iNOS炎性通路有关，还可能通过VEGF/eNOS通路，从胃溃疡早期开始加速胃溃疡周围组织中血管和组织新生，从而共同促进胃损伤的修复。

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论著

叉头框蛋白A1基因敲除对苯并［a］芘恶性转化细胞THBEc1转录组的影响

马雪, 李璐迪, 王裕, 邢云昆, 付娟玲, 姚碧云, 赵鹏

2022, 36(3): 185-196. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2022.03.004

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目的研究叉头框蛋白A1（FOXA1）基因敲除对苯并［a］芘（BaP）恶性转化细胞THBEc1转录组的影响，探讨FOXA1在BaP致癌作用中的可能机制。方法以FOXA1敲除细胞THBEc1-ΔFOXA1-c34和对照细胞THBEc1-ctrl为研究模型，采用Western印迹法测定FOXA1蛋白表达水平，分别采用克隆形成实验和Transwell实验测定细胞增殖和迁移能力。采用二代测序技术检测THBEc1-ΔFOXA1-c34与THBEc1-ctrl细胞间差异表达基因，并通过实时荧光定量PCR（RT-qPCR）对转录组测序结果进行验证。采用DAVID数据库对差异表达基因进行基因本体论（GO）和京都基因与基因百科全书（KEGG）通路富集分析。采用STRING 11.5数据库和Cytoscape 3.8.2对差异基因编码蛋白进行网络分析。结果 THBEc1-ΔFOXA1-c34细胞未检出FOXA1表达，且增殖和迁移能力均低于THBEc1-ctrl（P<0.01）。转录组差异分析共检出1332个基因在THBEc1-ΔFOXA1-c34与THBEc1-ctrl细胞间的表达差异倍数>2或<0.5（错误发现率<0.05），其中691个基因在THBEc1-ΔFOXA1-c34中表达高于THBEc1-ctrl，641个基因在THBEc1-ΔFOXA1-c34中表达低于THBEc1-ctrl。RT-qPCR验证的47个基因的表达差异和统计学P值与转录组测序结果一致。差异表达基因涉及多种生物学过程，主要包括血管生成、细胞增殖、迁移、黏附、炎症反应、免疫应答、信号转导〔包括肿瘤坏死因子（TNF）、丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）、磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B和转化生长因子β（TGF-β）等通路〕和代谢等。在349个差异表达基因所编码的蛋白质形成的相互作用网络中，共发现分别以C-C趋化因子配体3（CCL3)、O-聚糖合酶葡糖胺基（N-乙酰基）转移酶3（GCNT3）、基质金属蛋白酶3（MMP3）和卷曲蛋白8（FZD8）为种子节点的4个核心功能模块。核心功能模块主要参与免疫应答和炎症反应、O-聚糖加工、胶原分解代谢过程以及典型WNT通路等。结论敲除FOXA1后BaP恶性转化细胞THBEc1转录组明显改变，增殖和迁移能力明显降低。FOXA1敲除可能通过直接或间接影响TNF，MAPK和WNT等通路抑制细胞增殖和迁移。FOXA1可能作为BaP致癌的潜在生物标志物和肺癌的潜在治疗靶点。

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实验方法

在体记录清醒小鼠丘脑网状核场电位多通道电生理技术平台的建立和验证

姚云霞, 张树卓, 苏瑞斌, 李明媛

2022, 36(3): 197-205. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2022.03.005

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目的建立能够在体记录清醒自由活动小鼠丘脑网状核场电位多通道电生理记录平台。方法在小鼠丘脑网状核植入记录电极，采用OmniPlex神经数据采集系统记录清醒自由活动小鼠丘脑网状核的局部场电位，用Offline Sorter和NeuroExplore等软件对局部场电位滤波，对滤波后的γ和θ振荡场电位进行频谱分析。小鼠ip给予γ-氨基丁酸A型受体拮抗剂荷包牡丹碱2.25 mg·kg-1验证记录到的γ振荡；随后观察ip给予T型钙通道拮抗剂TTA-A2 1.0 mg·kg-1后清醒自由活动小鼠丘脑网状核γ和θ振荡；最后用尼氏染色验证电极植入位点。结果在清醒自由活动小鼠丘脑网状核记录到γ振荡局部场电位。与基线相比，荷包牡丹碱降低清醒自由活动小鼠丘脑网状核30~80 Hz和35~45 Hz γ振荡功率谱（P<0.05，P<0.01），而对θ振荡无影响。与基线相比，TTA-A2降低清醒自由活动小鼠丘脑网状核γ和θ振荡功率谱（P<0.01）。尼氏染色结果显示，丘脑网状核处可见清晰电极轨迹，电极尖端处于目标脑区，表明电极植入位点正确。结论建立了清醒自由活动小鼠丘脑网状核场电位记录平台，为探究神经网络功能及新药研发奠定实验基础。

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综述

谷氨酸脱氢酶作为药物性肝损伤潜在生物标志物的研究进展

黎韵, 向怀荣, 程旋, 何贝, 彭文兴

2022, 36(3): 206-210. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2022.03.006

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药物性肝损伤（DILI）是常见的药物不良反应，可致急性肝衰竭或死亡等严重不良预后。早期、准确诊断DILI意义重大。传统生物标志物灵敏性与肝损伤特异性不足，寻找灵敏性更高、特异性更强的新型肝损伤生物标志物十分必要。谷氨酸脱氢酶（GLDH）是一种新型DILI生物标志物，比传统生物标志物的肝损伤特异性更强、灵敏性更高、稳定性更好。与其他新型生物标志物相比较，GLDH比miR-122的个体间和个体内差异小，比高迁移率族蛋白B1、骨桥蛋白和细胞角蛋白18的肝损伤特异性和灵敏性更好，且比这些新型生物标志物更易于检测，具有很好的临床应用前景。本文总结了传统生物标志物的不足，综述了GLDH作为DILI的潜在生物标志物的最新研究，以期全面了解GLDH作为DILI生物标志物的潜力。

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综述

环状RNA在肺纤维化中的作用研究进展

李海龙, 张若彤, 卫怡颖, 张杉杉, 马博威, 李霄鹤, 周红刚

2022, 36(3): 211-216. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2022.03.007

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肺纤维化是一种慢性、进行性且致命性的疾病，其特征是肺实质中纤维化组织异常积聚，死亡率高，预后差。越来越多的研究表明，环状RNA （circRNA）及其相互作用参与肺纤维化进程，然而其作用机制仍不清楚。本综述系统总结了circRNA 的分类和功能，circRNA通过上皮-间充质转化、成纤维细胞激活和肌成纤维细胞活化、巨噬细胞调控及转化生长因子β信号通路等调控肺纤维化的作用机制，及其在肺纤维化诊断治疗中的作用，以期为探讨肺纤维化发病、诊断及新的干预靶点研究提供理论依据。

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综述

肠道菌群丰度和多样性对肝纤维化的加速或延缓作用及特殊菌群的防治研究进展#br#

郑博文, 王佳慧, 罗淑娟, 赵铁建, 郭新华, 郑洋

2022, 36(3): 217-224. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2022.03.008

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肝纤维化是慢性肝病的重要病理过程，在世界范围内有较高的发病率。近年来发现肠道菌群与肝纤维化联系密切，有研究显示，在肝纤维化进程中，大肠杆菌、乳酸菌等的丰度发生明显改变，普氏粪杆菌的抗炎和保护肠道屏障功能作用及乳酸杆菌抑制有害细菌生成和保护肠道屏障功能作用对肝纤维化的发展起到抑制作用，雷氏普鲁威登斯菌和大肠杆菌分别通过产生三甲胺和酒精等促进肝纤维化的发展；另外，根据脂多糖与Toll样受体4（TLR4）结合引发炎症反应，促进肝纤维化发展，以及细菌DNA与TLR9结合诱导肝星状细胞活化，加快肝纤维化进程的机制。本文从丰度和多样性以及炎症反应等方面阐述了肠道菌群促进或延缓肝纤维化的作用。同时，基于以上机制，提出了肠道菌群作为肝纤维化潜在标志物的作用及使用抗生素、益生菌等影响肠道菌群丰度变化而治疗肝纤维化的方法，以期为临床治疗肝纤维化提供新的方向。

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综述

抗菌肽buforin Ⅱ结构及其抗菌和抗癌活性研究进展

王玉霞, 罗禄军, 张赛, 黄晓斐, 贾广韬, 孙同毅, 高媛媛

2022, 36(3): 225-230. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2022.03.009

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抗生素滥用加速了细菌产生抗生素耐药性，抗菌肽作为对抗抗生素耐药细菌的潜在候选药物备受关注。buforin Ⅱ作为其中一种潜力分子成为目前的研究热点。buforin Ⅱ的结构类似于阳离子α螺旋抗菌肽，其“螺旋-脯氨酸铰链-双亲性螺旋”的独特结构在抗菌和抗癌等方面起决定性作用。通过截短、替换和拼接等策略对buforin Ⅱ及其同源肽进行结构改造可获得具有良好抗菌和抗癌作用的衍生肽。同时，对不同物种间buforin Ⅱ同源肽的对比和分析拓宽了分子改造的思路。本文综述buforin Ⅱ及其重要衍生肽的结构及其抗菌和抗癌活性等的最新研究进展，为新抗菌肽的挖掘和临床应用提供理论依据。

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综述

深度学习模型在中药毒性预警中的应用和前景

颜彩琴, 范睿琦, 宁雨坪, 郭宪, 王凯

2022, 36(3): 231-240. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2022.03.010

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中药潜在毒性成分的早期筛查是中药新药研发面临的一大难题。在基于“结构预警子-毒性”关系开发的机器学习模型中，使用深度学习算法构建的机器学习模型脱颖而出，有望成为新一代中药毒性预测的杰出工具。本文综述了深度学习模型基于“结构预警子-毒性”关系预测化合物毒性的机制以及深度学习模型在预测药物分子的毒性、预测反应性代谢产物的形成和致毒的生物学靶标中的具体应用，指出中药毒性成分数据匮乏带来的挑战和模型的“黑箱”问题，并提出深度学习模型进一步应用于挖掘中药毒性成分结构和生物学特性中的展望，以期借助人工智能技术解决中药毒性预测这一难题。

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