中国药理学与毒理学杂志

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    2021, 35(6): 0.
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    DNA损伤标志物γ-H2AX及其在毒性测试应用中的研究进展
    瞿敏敏, 陈 佳, 郭 磊, 徐 华, 谢剑炜
    2021, 35(6): 401-411. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2021.06.001
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    当DNA受到攻击尤其是发生DNA双链断裂（DSB）后，组蛋白H2AX的139位丝氨酸迅速磷酸化，生成磷酸化H2AX即γ-H2AX。γ-H2AX在DSB位点大量聚集并形成焦点，参与DNA的损伤修复，且γ-H2AX焦点数与DSB数量成正比。目前研究表明，γ-H2AX是表征DNA损伤的特异性生物标志物，可作为基因毒性的特异性效应指标。旨在检测γ-H2AX的试验（简称γ-H2AX试验）已被应用于众多与DNA损伤相关的基础研究和医学诊断中。本文介绍γ-H2AX的生成及生物学意义，论述基于免疫化学技术及质谱技术的γ-H2AX试验在体外基因毒性评价中的应用、γ-H2AX试验与其他基因毒性试验的性能对比及γ-H2AX与其他毒性终点标志物的互补性，并对γ-H2AX试验在基因毒性风险评估中的应用前景予以展望。
    • 论著
  • 论著
    NMDA受体功能降低而非增强参与皮质酮诱发的海马长时程增强减弱
    于 琪, 黄 晏, 周文霞
    2021, 35(6): 412-419. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2021.06.002
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    目的  研究皮质酮（CORT）致长时程增强（LTP）减弱时，N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体功能的变化。方法  取C57BL/6J小鼠的海马制备300 μm的脑片，分别采用含不同药物的人工脑脊液循环灌流75 min；以0.033 Hz单脉冲刺激诱发场兴奋性突触后电位（fEPSP），以单次高频刺激（HFS，100 Hz，100串）为LTP诱发刺激；选择背侧海马脑片Schaffer-CA1通路记录fEPSP斜率的变化，反映不同药物或药物组合对海马脑片LTP的影响。结果  在0.033 Hz单脉冲刺激下，CORT 1 μmol·L-1组fEPSP斜率无明显变化；  HFS刺激后，CORT 1 μmol·L-1组fEPSP斜率增幅较正常对照组显著减少（P<0.01）。与正常对照组相比，NMDA受体亚型非选择性拮抗剂D-AP5 10 μmol·L-1对fEPSP增幅无显著影响，25和100 μmol·L-1显著减小fEPSP增幅（P<0.01）；NMDA受体亚型GluN2A选择性拮抗剂TCN-201 1 μmol·L-1对fEPSP增幅无显著影响，而3和6 μmol·L-1显著减小fEPSP增幅（P<0.01）；GluN2B选择性拮抗剂Ro25-6981 0.25 μmol·L-1 对fEPSP增幅无显著影响，0.5和1.0 μmol·L-1显著减小fEPSP增幅（P<0.01）。与CORT组相比，CORT+
    D-AP5 10 μmol·L-1组、CORT+TCN-201 1 μmol·L-1组和CORT+Ro25-6981 0.25 μmol·L-1组fEPSP增幅均无显著变化，CORT+D-丝氨酸（NMDA受体共激活剂）10 μmol·L-1组fEPSP增幅显著增加（P<0.01）。结论  NMDA受体功能降低而非增强是CORT诱发海马LTP减弱的主要原因之一。
  • 论著
    大株红景天胶囊提高小鼠耐常压缺氧能力和抗疲劳作用
    王艺博, 王 峰, 肖智勇, 周文霞, 张永祥
    2021, 35(6): 420-426. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2021.06.003
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    目的  探讨大株红景天胶囊（LPRC）提高小鼠耐常压缺氧能力和抗疲劳作用及其机制。方法  6~8周龄雄性BALB/c小鼠按体重和自主活动性均衡随机分为对照组和LPRC 0.35，0.70和1.40 g·kg-1组，每组10只。ig给药7 d后，采用低氧混合气体缺氧和密闭缺氧模型观察LPRC耐缺氧作用；采用负重游泳实验和转棒实验观察LPRC抗疲劳作用；采用比色法检测小鼠非负重游泳力竭后肝和腓肠肌组织中糖原含量，以及血清中疲劳相关指标〔尿素氮（BUN）和乳酸（LA）含量及乳酸脱氢酶（LDH）活性〕和氧化应激相关指标〔超氧化物歧化酶（SOD）和谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-Px）活性及丙二醛（MDA）含量〕。结果  与对照组相比，LPRC 0.70和1.40 g·kg-1组小鼠低氧混合气体缺氧存活时间和负重游泳时间显著延长（P<0.05，P<0.01）；LPRC 1.40 g·kg-1组小鼠转棒实验学习期和测试期在棒时间显著延长（P<0.05，P<0.01）；LPRC组小鼠非负重游泳力竭后肝和腓肠肌组织中糖原含量及血清中LDH，SOD和GSH-Px活性显著升高（P<0.05，P<0.01），而血清中BUN，LA和MDA含量显著降低（P<0.05，P<0.01）。结论  LPRC可显著提高小鼠耐常压缺氧和抗疲劳能力，其作用可能与增加糖原储备、清除代谢物堆积及增强抗氧化活性有关。
  • 论著
    脊髓Pellino1敲减对长春新碱诱导大鼠神经病理性痛的影响
    付宝军, 姜静静, 黄玉琼, 林宗航, 李 恒
    2021, 35(6): 427-437. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2021.06.004
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    目的  探讨敲减脊髓Pellino1（Peli1）对长春新碱诱导大鼠神经病理性痛的影响及其机制。方法  将正常大鼠行鞘内置管手术，术后随机分为干扰短发夹RNA（shscr）组和Peli1短发夹RNA（shPeli1）组，分别于鞘内置管术后第2天（D2）至 D4每天1次鞘内注射表达shscr或shPeli1的慢病毒。将正常大鼠行鞘内置管手术，术后随机分为正常对照组、化疗诱导神经病理性痛（CINP）组、CINP+shscr组和CINP+shPeli1组，除正常对照组外，其余各组从D5开始隔日ip给予长春新碱125 mg·kg-1（共4次）建立CINP模型， CINP+shscr组和CINP+shPeli1组大鼠分别于D2~D4每天1次鞘内注射shscr和shPeli1。分别采用机械缩足反射阈值（MWT）和热缩足反射潜伏期（TWL）评价大鼠机械痛觉过敏和热痛觉过敏；Western印迹法检测大鼠脊髓Peli1、小胶质细胞标志物离子钙接头蛋白1（Iba1）和星形胶质细胞标志物胶质细胞原纤维酸性蛋白（GFAP）表达水平及p38丝裂原活化蛋白激酶（p38 MAPK）、c-Jun氨基末端激酶 （JNK）和细胞外信号调节激酶1/2（ERK1/2）磷酸化水平；免疫荧光化学检测脊髓组织切片Iba1蛋白表达水平；RT-PCR法检测脊髓Peli1和Iba1 mRNA表达水平；ELISA检测脊髓组织中肿瘤坏死因子α（TNF-α）、白细胞介素6（IL-6）和IL-1β含量。结果  与shscr组相比，在D12，shPeli组MWT和TWL无明显差异，而脊髓Peli1蛋白和mRNA表达均明显下调（P<0.05）。与正常对照组比较，CINP模型组大鼠在D8，D10和D12 MWT和TWL均明显降低（P<0.01）；在D12，CINP模型组大鼠脊髓组织中Peli1和Iba1蛋白及mRNA表达水平、p38 MAPK，JNK和ERK1/2蛋白磷酸化水平及脊髓匀浆中TNF-α，IL-6和IL-1β含量均明显上调（P<0.01）。与CINP+shscr组比较，CINP+ shPeli1组在D8， D10 和 D12，MWT和TWL明显增加（P<0.05，P<0.01）；在D12，脊髓Peli1和Iba1蛋白和mRNA表达水平、p38 MAPK，JNK和ERK1/2蛋白磷酸化水平及脊髓组织中TNF-α，
    IL-6和IL-1β含量均明显下调（P<0.05，P<0.01）。而在D12，各组大鼠脊髓GFAP蛋白和mRNA表达均无明显差异。结论  敲减脊髓Peli1明显抑制长春新碱诱导的大鼠神经病理性痛，其机制可能与抑制脊髓小胶质细胞活化和MAPK信号通路介导的炎症反应有关。
  • 论著
    白桦脂酸对异氟醚诱导的发育期大鼠神经细胞损伤的保护作用
    王东伟, 刘海萍, 王庆东, 赫 赤, 刘思洋, 胡玉红, 陈 萍, 臧荣佳
    2021, 35(6): 438-443. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2021.06.005
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    目的  观察白桦脂酸（BC）对异氟醚（Iso）诱导的发育期大鼠神经细胞损伤的保护作用。方法  7日龄SD大鼠80只，随机分为正常对照组、Iso组、Iso+ BC 100和200 mg·kg-1组。除正常对照组外，其余各组置麻醉箱内吸入1.5% Iso 6 h麻醉。麻醉前1 h分别ip给予生理盐水（正常对照组和Iso组）或不同剂量BC预处理。麻醉完毕后立即进行动脉血气分析。而后，每组随机取10只大鼠处死并取海马，流式细胞术检测大鼠海马神经细胞凋亡；硫代巴比妥酸法检测海马组织匀浆中丙二醛（MDA）含量；DCFH-DA染色法测定海马神经细胞中活性氧（ROS）水平，JC-1染色法检测线粒体膜电位（MMP），Fluo-3 /AM探针法测定神经细胞内游离Ca2+浓度。每组另10只大鼠继续饲养6周后，用Morris水迷宫实验检测大鼠学习记忆能力。结果  各组大鼠血液pH值、pO2和pCO2均无明显差异。与正常对照组比较， Iso组大鼠海马神经细胞凋亡率显著升高（P<0.01），海马组织中MDA含量、海马神经细胞内ROS水平和游离Ca2+浓度显著升高（P<0.01），海马神经细胞MMP明显降低（P<0.01）；Morris水迷宫实验潜伏期延长（P<0.01），穿越平台次数减少（P<0.01），空间搜索时间减少（P<0.01）。与Iso组相比，Iso+BC 100和200 mg·kg-1组大鼠海马神经细胞凋亡率、海马组织中MDA含量、海马神经细胞内ROS水平和Ca2+浓度均显著降低（P<0.05），MMP显著升高（P<0.05）；Morris水迷宫实验潜伏期缩短（P<0.05），穿越平台次数增加（P<0.05），空间搜索时间延长（P<0.05）。结论 BC预处理能够改善Iso暴露诱导的发育期大鼠海马神经细胞凋亡和氧化损伤及空间记忆功能障碍。
  • 论著
    基于秀丽隐杆线虫模型的去氢骆驼蓬碱衍生物1-（4-甲氧基）苯基-9-丁基-β-咔啉神经毒性效应#br#
    巩月红, 文丽梅, 陈 蓓, 高惠静, 耿 伟, 赵 军, 王建华
    2021, 35(6): 444-450. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2021.06.006
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    目的  探讨1-（4-甲氧基）苯基-9-丁基-β-咔啉（DH-004）对秀丽隐杆线虫（简称线虫）的神经毒性。方法  采用野生型线虫为模式生物，分别以DH-004 0.0（溶剂对照组），12.5，25.0，50.0，100.0和200.0 μmol·L-1 连续培养，分别于不同时间显微镜下观察线虫的存活率、头部摆动频次、有效产卵总数、趋向和趋避行为及摄食行为。吖啶橙染色荧光显微镜下观察细胞凋亡；试剂盒检测虫体组织乙酰胆碱酯酶（AChE）活性。 结果  与溶剂对照组相比，不同浓度DH-004染毒处理5 d后，线虫存活率随药物浓度的增加而显著降低（R   2=0.949，P<0.01）。DH-004 25.0 μmol·L-1处理3 d（P<0.01）、50.0 μmol·L-1处理1~3 d（P<0.05，P<0.01）及100.0和200.0 μmol·L-1处理1~3 d（P<0.01）组线虫头部摆动频次均显著降低。与溶剂对照组相比，DH-004 25.0，50.0，100.0和200.0 μmol·L-1 组有效虫卵总数明显减少（P<0.01），趋向系数显著下降（P<0.05，P<0.01），趋避系数显著上升（P<0.01）；DH-004 12.5 μmol·L-1 组处理2~3 d （P<0.01）及25.0，50.0，100.0和200.0 μmol·L-1组处理1~3 d（P<0.01）线虫咽部收缩次数均显著减少。吖啶橙染色结果显示，与溶剂对照组相比，DH-004 50.0，100.0和200.0 μmol·L-1组细胞凋亡水平显著升高（P<0.01）。与溶剂对照组相比，DH-004浓度依赖性增高线虫体内AChE活性抑制率（R   2=0.851，P<0.01），IC50为（94.7±3.7）μmol·L-1。结论  DH-004对线虫具有一定的神经毒性效应，其作用机制可能与促进细胞凋亡和抑制AChE活性有关。

    • 综述
  • 综述
    甲基苯丙胺、可卡因和吗啡成瘾对糖代谢的影响及分子机制研究进展
    温先槟, 白 洁
    2021, 35(6): 451-456. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2021.06.007
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    药物成瘾是指滥用者对成瘾药物的强烈渴求，以至于强制性地慢性或周期性地服用成瘾药物。成瘾药物包括管制类药品及毒品，如甲基苯丙胺（METH）、可卡因和吗啡等。药物成瘾机制复杂，可导致机体糖代谢紊乱。METH、可卡因和吗啡通过胰岛素信号通路、磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B和AMP活化蛋白激酶信号通路可导致多巴胺、谷氨酸和γ-氨基丁酸系统紊乱及糖代谢异常。本综述旨在为进一步明确药物成瘾所致糖代谢异常的分子机制提供理论依据，为药物成瘾治疗提供新的方向。
  • 综述
    Piezo通道的功能及其药理学研究进展
    崔昌鹏, 熊 雪, 王 雪, 李蝴蝶, 周 萌, 马海兰, 李柏岩
    2021, 35(6): 457-461. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2021.06.008
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    自被发现以来，机械敏感性离子通道受国内外学者广泛关注，尤其是近年来发现的Piezo通道，对哺乳动物的机械信号转导至关重要。该通道分布广泛，参与机体多种生理和病理过程。新近研究表明，Piezo通道参与细胞增殖、分化和迁移及触觉感知、血压的自发调节等过程，也与非小细胞肺癌等疾病的发生有关，而药物可通过Piezo通道干预生理和病理进程。本文主要综述Piezo通道的功能及与之相关的药理学研究进展，为靶向药物的开发提供借鉴。
  • 综述
    细胞间线粒体转移治疗缺血性脑卒中研究进展
    苏晓梅, 张丹参
    2021, 35(6): 462-470. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2021.06.009
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    脑卒中是全球范围内引发死亡的第二大病因。线粒体功能障碍是脑缺血再灌注后神经元死亡的主要原因之一，维持线粒体功能对于改善缺血性脑卒中后神经元存活率和功能至关重要。研究表明，线粒体可以在细胞间发生转移，可用外源性的健康线粒体替代缺血性脑卒中过程中功能障碍的线粒体，从而逆转神经元损伤。本文以改善受损细胞线粒体功能作为治疗缺血性脑卒中的切入点，重点阐述星形胶质细胞线粒体转移对缺血性脑卒中的作用。此外，通过对细胞间线粒体转移的机制及调节转移过程的关键蛋白进行阐明，为线粒体功能障碍相关疾病的治疗提供潜在靶点和思路。
  • 综述
    瞬时受体电位通道在呼吸系统疾病中的作用研究进展
    杨维杰, 骆 媛, 王永安
    2021, 35(6): 471-480. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2021.06.010
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    瞬时受体电位（TRP）离子通道是一类非特异性的阳离子通道蛋白家族，在呼吸道感觉神经纤维和非神经细胞中广泛表达，能响应多种刺激，从而参与呼吸系统疾病的发生发展过程。其中TRPA1，TRPV1，TRPV4和TRPM8亚型在呼吸道组织损伤和炎症反应中的作用尤为重要，是近年来呼吸系统领域研究的热点。本文重点对TRPA1，TRPV1，TRPV4和TRPM8在咳嗽、哮喘和慢性阻塞性肺病等呼吸系统疾病中的作用进行综述，提示TRP通道可作为治疗呼吸道疾病的潜在药物靶点。