中国药理学与毒理学杂志

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    2021, 35(4): 0-0.
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    致幻剂的药理作用及其机制研究进展
    孙 毅， 苏瑞斌
    2021, 35(4): 241-250. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2021.04.001
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    致幻剂是一类使人产生幻觉、发生意识改变的5-羟色胺（5-HT）受体激动剂，是新型毒品“邮票”的主要成分。除独特的致幻作用，致幻剂也会引起眩晕、嗜睡、血压和心率升高等可恢复性躯体症状。致幻剂滥用会导致精神紊乱、持续性感觉障碍等精神性副作用，重复使用会使机体产生耐受。尽管尚未有致幻剂直接致人死亡的确切证据，但其使用有间接导致死亡的风险。近年来，诸多临床应用研究表明，致幻剂具有镇痛、治疗成瘾、治疗自身免疫性疾病、改善抑郁和焦虑等精神类疾病的潜能。目前普遍认为致幻剂主要通过5-HT2A受体发挥作用，但具体机制尚不明确。本文对致幻剂的概念、药理效应、主要作用机制和临床应用潜能进行综述，为致幻剂作用机制研究、防治药物开发及临床应用提供参考。
    • 论著
  • 论著
    阿片相关雄激素缺乏症的外周机制及胰岛素样生长因子1的治疗作用
    黄坚坚， 陈星驰， 崔燕华， 周江平， 南海函， 郝欣蕊， 林 函
    2021, 35(4): 251-258. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2021.04.002
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    目的  探讨阿片相关雄激素缺乏症（OPIAD）的外周机制及胰岛素样生长因子1（IGF1）对OPIAD的治疗作用。方法  雄性成年C57BL/6小鼠sc给予吗啡5 mg·kg-1或等体积生理盐水，4 h后取外周血和睾丸组织。分离雄性成年小鼠睾丸曲细精管组织培养24 h后进行以下分组： ① 正常对照组和IGF1组（IGF1 100 μg·L-1，孵育12，24和48 h）；② 正常对照组与阿片μ受体激动剂DAMGO组（DAMGO 10 μmol·L-1，孵育48 h）；③ 正常对照组、IGF1组（IGF1 100 μg·L-1，孵育48 h）、DAMGO组（DAMGO 10 μmol·L-1，孵育48 h）和IGF1+DAMGO组（同时加入DAMGO 10 μmol·L-1和IGF1 100 μg·L-1，孵育48 h）；正常对照组、溶剂组（0.01%DMSO，孵育24 h）、IGF1组（IGF1 100 μg·L-1，孵育24 h）、鬼臼苦素（PPP）组（PPP 1 μmol·L-1，孵育24 h）和PPP+IGF1组（PPP 1 μmol·L-1孵育2 h后，加入IGF1 100 μg·L-1继续培养24 h）。用超高效液相色谱-串联质谱法检测小鼠血清和睾丸组织及曲细精管组织培养基中的睾酮含量，用ELISA检测小鼠血清和睾丸组织及曲细精管组织培养基中IGF1含量，用荧光定量PCR检测曲细精管组织中睾酮合成相关酶mRNA水平。结果  小鼠实验中，吗啡组小鼠血清和睾丸组织中睾酮和IGF1含量较正常对照组显著降低（P<0.05）。离体实验中：① IGF1孵育24和48 h组曲细精管培养基中睾酮含量均较相应时间正常对照组明显升高（P<0.01）。② DAMGO组曲细精管培养基中IGF1含量较正常对照组显著降低（P<0.01）。③ 与正常对照组相比，IGF1组曲细精管培养基中睾酮含量明显升高（P<0.01），DAMGO组降低（P<0.05）；IGF1组和IGF1+DAMGO组曲细精管组织中胆固醇合成急性调节蛋白（Star）和17β-羟基类固醇脱氢酶3（17βHsd3） mRNA水平显著升高（P<0.05），DAMGO组3β-羟化类固醇脱氢酶1（3βHsd1） mRNA水平显著降低（P<0.01）。与DAMGO组相比，IGF1+DAMGO组培养基中睾酮含量显著升高（P<0.01）； IGF1+DAMGO组曲细精管组织中Star和17βHsd3 mRNA水平显著升高（P<0.05）。PPP+IGF1组曲细精管培养基中睾酮含量与IGF1组相比明显降低（P<0.01），而与PPP组相比无明显变化。结论  OPIAD存在阿片μ受体介导的外周机制。IGF1通过其受体促进睾酮的合成分泌，可纠正DAMGO引起的睾酮合成分泌抑制。
  • 论著
    双氢青蒿素通过抑制蛋白激酶B和NF-κB P65磷酸化减轻缺血再灌注导致的小鼠心肌损伤
    崔勤涛， 王学惠， 刘永强， 刘晓晨， 段长恩
    2021, 35(4): 259-264. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2021.04.003
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    目的  探讨双氢青蒿素（DHA）对心肌缺血再灌注（I/R）小鼠心肌氧化应激损伤作用及其机制。方法  采用左冠状动脉前降支结扎法制备心肌I/R小鼠模型。结扎前20 min，模型+DHA 12.5，25.0和50.0 mg·kg-1组小鼠分别ig给予相应剂量DHA，假手术组和I/R模型组ig给予等量生理盐水，每天1次，连续7 d。检测并记录小鼠心率（HR）、左心室射血分数（LVEF）和左室收缩末期容积（LVESV）；用试剂盒测定心肌组织中超氧化物歧化酶（SOD）活性和丙二醛（MDA）含量；ELISA检测小鼠血清中肌红蛋白（Mb）、心肌肌钙蛋白I（cTnI）和肌酸激酶同工酶（CK-MB）蛋白表达水平； HE染色观测心肌组织损伤；末端标记法（TUNEL）染色观测心肌细胞凋亡；Western印迹法检测心肌组织中Bax和Bcl-2蛋白表达水平及Akt和NF-κB P65磷酸化水平。结果  心功能超声检测结果显示，与I/R模型组相比，I/R+DHA 25.0和50.0 mg·kg-1组小鼠HR和LVEF明显升高（P<0.05，P<0.01），LVESV明显降低（P<0.05，P<0.01）。氧化应激检测结果显示，与I/R模型组比较，I/R+DHA 25.0和50.0 mg·kg-1组小鼠心肌细胞中SOD活性显著升高（均P<0.05），MDA含量显著降低（均P<0.05）。ELISA检测结果显示，与I/R模型组比较，I/R+DHA 25.0和50.0 mg·kg-1组小鼠血清中Mb，cTnI和CK-MB含量均显著降低（P<0.05，P<0.01）。HE染色结果显示，I/R模型组小鼠心肌组织结构紊乱，可见大量炎性浸润细胞；I/R+DHA 25.0和50.0 mg·kg-1组小鼠心肌组织形态正常，未见炎性浸润细胞。TUNEL检测结果显示，I/R模型组小鼠心肌组织中可见大量凋亡细胞，I/R+DHA 25.0和50.0 mg·kg-1组小鼠心肌组织中仅见极少凋亡细胞。Western印迹结果显示，与I/R模型组相比，I/R+DHA 25.0和50.0 mg·kg-1组小鼠心肌组织中Bax/Bcl-2比值、Akt和NF-κB P65磷酸化水平均显著降低（P<0.05，P<0.01）。结论  DHA可缓解心肌I/R小鼠氧化应激和心肌损伤，其机制可能与抑制Akt和NF-κB P65磷酸化有关。
  • 论著
    分化抑制因子1和3通过Wnt/β联蛋白和Shh通路共同调节结直肠癌细胞的干性
    黄传钟， 孙艳霞， 于 悦， 陈 韡， 陈淑萍， 林万松， 叶韵斌
    2021, 35(4): 265-274. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2021.04.004
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    目的  探讨分化抑制因子3（Id3）协同Id1对结直肠癌细胞干性的影响，并阐明其可能的机制。方法  应用慢病毒感染系统Id1短发夹RNA（shRNA）质粒构建Id1单基因敲减（sh-Id1）、sh-Id3和双基因敲减（sh-Id1Id3）的肠癌HCT116细胞株，荧光显微镜下观察荧光强度，实时荧光定量PCR和Western 印迹法检测敲减效果。实验分为4组：HCT116空载质粒对照组（简称对照组）、sh-Id1组、sh-Id3组和Sh-Id1Id3组。实时无标记细胞检测技术（RTCA）检测细胞增殖信号，克隆形成实验检测细胞克隆形成数量和直径，流式细胞术Annexin Ⅴ/PI法检测细胞凋亡，体外无血清悬浮培养法检测细胞成球的数量和大小，流式细胞术检测基因敲减的HCT116细胞CD24和CD133表达；Western 印迹法检测基因敲减的HCT116细胞及过表达c-myc后CD24、CD133、EpCAM、Oct4、EZH2、Lgr5和β联蛋白表达水平。结果  荧光显微镜下可见对照组、sh-Id1组、sh-Id3组和Sh-Id1Id3组细胞绿荧光率均>90%；实时荧光定量PCR和Western 印迹结果显示，与对照组相比，sh-Id1组Id1表达降低（均P<0.01），sh-Id3组Id3表达降低（均P<0.01），sh-Id1Id3组的Id1和Id3表达均降低（均P<0.01），说明sh-Id1，sh-Id3和sh-Id1Id3的 HCT116细胞株构建成功。RTCA 结果显示，与对照组相比，sh-Id1，sh-Id3和sh-Id1Id3组细胞增殖信号比对照组显著降低（P<0.05）。克隆形成实验结果显示，sh-Id1，sh-Id3和sh-Id1Id3组克隆形成的数量及大小均比对照组显著降低（P<0.05）。流式细胞术检测细胞凋亡结果显示，sh-Id1，sh-Id3和sh-Id1Id3组细胞凋亡显著高于对照组（P<0.05）；无血清悬浮培养实验结果显示，sh-Id1，sh-Id3和sh-Id1Id3组细胞球性形成率均比对照组显著降低（P<0.05）。流式细胞术结果显示，与对照组相比，sh-Id1，sh-Id3和sh-Id1Id3组中CD133+和CD24+细胞比例均显著降低（P<0.05），且上述结果中，sh-Id1Id3组与sh-Id1和Sh-Id3组相比显著降低（P<0.05）。Western 印迹结果显示，与对照组相比，sh-Id1，sh-Id3和sh-Id1Id3组CD24、CD133（CD133/2亚型）、EpCAM、Oct4、EZH2、β联蛋白、Lgr5蛋白表达均显著性下调（P<0.05）。sh-Id1、sh-Id3和sh-Id1Id3组中Wnt通路的下游分子c-myc、周期蛋白D1和凋亡抑制因子蛋白水平均明显下降（P<0.05），同时Shh通路关键分子GLI1，GLI2和Shh蛋白水平明显下调（P<0.05），兔抗人Hedgehes（PTCH）2、融合抑制剂（SUFU）显著升高（P<0.05）。实验过表达c-myc后，sh-Id1，sh-Id3和sh-Id1Id3降低的干性标志物CD133，Oct4，EZH2，EpCAM和Lgr5蛋白表达均重新上调（P<0.05）。结论  Id3和Id1通过Wnt/β联蛋白、Shh通路共同调控直肠癌细胞的干性相关蛋白的表达。
  • 论著
    沙格雷酯和卡比多巴联合用药对顺铂诱导小鼠急性肾损伤的保护作用
    关 晶， 童 欣， 张 怡， 徐 凡， 张誉馨， 梁秀睿， 金佳琦， 敬泓滟， 郭柳纤，倪欣睿， 傅继华
    2021, 35(4): 275-282. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2021.04.005
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    目的  研究5-羟色胺2A受体（5-HT2AR）拮抗剂盐酸沙格雷酯（SH）及5-HT合成抑制剂卡比多巴（CDP）对顺铂致小鼠急性肾损伤（AKI）的保护作用。方法  72只雄性ICR小鼠随机分入SH 50 mg·kg-1，CDP 25 mg·kg-1，SH 26.7 mg·kg-1+CDP 13.3 mg·kg-1和SH 50 mg·kg-1+CDP 25 mg·kg-1组，正常对照组和模型组，每组12只。SH和CDP每天2次预防性ig给药，给药7 d后，除正常对照组外，其余小鼠ip给予顺铂25 mg·kg-1诱导AKI。给予顺铂72 h后，采用酶试剂法检测血清肌酐（CRE）、尿素氮（BUN）、白蛋白（Alb）和肾组织丙二醛（MDA）含量及超氧化物歧化酶（SOD）活性；ELISA法检测肾组织5-HT、活性氧（ROS）、肿瘤坏死因子α（TNF-α）、白细胞介素1β（IL-1β）含量；HE染色观察肾组织病理损伤；Hoechst33342荧光染色检测肾组织细胞凋亡；Western印迹法分析肾组织单胺氧化酶A（MAO-A）、Bcl-2、Bax、胱天蛋白酶9和活化胱天蛋白酶3蛋白表达水平。结果  与正常对照组比较，模型组小鼠血清CRE和BUN含量及肾组织5-HT，MDA，ROS，TNF-α和IL-1β水平明显升高（P<0.01），血清Alb含量和肾组织SOD活性明显降低（P<0.01）；HE染色和Hoechst33342荧光染色显示，模型组肾组织的主要病变和凋亡区域位于肾小球周围肾小管；Western印迹结果显示，肾组织MAO-A、Bax、胱天蛋白酶9、活化胱天蛋白酶3表达明显上调（P<0.01），Bcl-2表达明显下调（P<0.01）。与模型组相比，模型+SH 50 mg·kg-1、模型+SH 26.7 mg·kg-1+CDP 13.3 mg·kg-1和模型+SH 50 mg·kg-1+CDP 25 mg·kg-1组肾组织TNF-α、IL-1β、Bax、胱天蛋白酶9和活化胱天蛋白酶3均明显降低（P<0.01），Bcl-2升高（P<0.05），各给药组均表现为肾组织病变及细胞凋亡减轻，血清CRE和BUN含量、肾组织5-HT、MDA和ROS含量及MAO-A表达明显降低（P<0.05，P<0.01），SOD活性明显升高（P<0.01）；与模型+SH 50 mg·kg-1组和模型+CDP 25 mg·kg-1比较，2个联合用药组肾组织5-HT和TNF-α含量及MAO-A、Bax和活化胱天蛋白酶3表达显著降低（P<0.05，P<0.01），肾组织Bcl-2表达水平显著升高（P<0.05，P<0.01），提示CDP和SH联合给药具有协同效应；与模型+SH 26.7 mg·kg-1+CDP 13.3 mg·kg-1组相比，模型+SH 50 mg·kg-1+CDP 25 mg·kg-1组血清CRE和BUN含量及肾组织MDA、5-HT，ROS，TNF-α、IL-1β含量和MAO-A表达水平显著降低（P<0.05，P<0.01）。结论  SH和CDP可预防顺铂导致的AKI，且两者联合用药作用更为明显，其机制与抑制ROS产生、改善肾组织氧化应激、炎症和细胞凋亡有关。
  • 论著
    巨噬细胞分泌转化生长因子β对百草枯中毒致肺纤维化的影响
    孙阳阳, 王 倩, 孙明尧, 王小宁, 刘凤英, 王 帅, 杨维杰, 王道辉, 张敏敏, 骆 媛, 王永安
    2021, 35(4): 283-289. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2021.04.006
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    目的  研究巨噬细胞参与百草枯（PQ）致肺纤维化可能的作用机制。方法  用佛波酯（PMA）320 nmol·L-1诱导THP-1细胞24 h获得巨噬细胞。检测PQ 20，40，60，80，100，120，140，160和180 μmol·L-1染毒该巨噬细胞48 h，CCK-8法检测细胞存活率。用Transwell技术构建该巨噬细胞和人胚肺成纤维细胞MRC-5共培养体系，PQ 100 μmol·L-1染毒48 h建立肺纤维化细胞模型；染毒同时加入转化生长因子β（TGF-β）受体抑制剂GW788388 10 μmol·L-1抑制TGF-β受体，实时荧光定量PCR检测巨噬细胞和MRC-5细胞TGF-β mRNA表达，Western印迹法检测巨噬细胞TGF-β蛋白、MRC-5细胞纤维化相关蛋白α平滑肌肌动蛋白（α-SMA）和纤连蛋白及TGF-β/Smads通路相关蛋白Smad2和基质金属蛋白酶9（MMP-9）蛋白表达，免疫荧光法检测MRC-5细胞纤维状肌动蛋白表达。结果  PQ在20~180 μmol·L-1浓度范围内可抑制巨噬细胞存活，IC50为57.13 μmol·L-1。与细胞对照组相比，PQ染毒组巨噬细胞TGF-β mRNA和蛋白表达显著增加（P<0.05）；与MRC-5细胞相比，巨噬细胞在PQ染毒前后TGF-β mRNA均显著增加（P<0.05）。PQ染毒共培养体系48 h，MRC-5细胞Smad2和MMP-9蛋白表达显著增加（P<0.05，P<0.01），α-SMA和纤连蛋白显著增加（P<0.01）；与PQ染毒组相比，GW788388处理可显著降低MRC-5细胞Smad2和MMP-9蛋白表达（P<0.05）及α-SMA和纤连蛋白表达（P<0.05，P<0.01）。免疫荧光染色结果表明，与PQ染毒组相比，GW788388处理后MRC-5细胞纤维状肌动蛋白表达显著降低（P<0.01）。结论  PQ染毒共培养体系后，巨噬细胞可能通过旁分泌TGF-β激活肺成纤维细胞TGF-β/Smads通路而促进肺纤维化。
  • 论著
    γ射线辐射对大鼠肝药物代谢酶CYP1A2，CYP2C9和CYP2D6蛋白表达及药物代谢活性的影响
    董 航， 张海晖， 窦桂芳， 孟志云， 叶 彤， 朱晓霞， 顾若兰， 吴卓娜， 甘 慧
    2021, 35(4): 290-296. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2021.04.007
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    目的  研究特定剂量γ射线辐射对大鼠肝细胞色素P450酶亚型CYP1A2，CYP2C9和CYP2D6蛋白表达和药物代谢活性水平的影响。方法  大鼠施以总剂量6 Gy，剂量率68.34 cGy·min-1的全身单次γ射线照射，照射后24 h取样。HE染色观察肝组织病理变化；Western印迹法检测肝组织CYP1A2，CYP2C9和CYP2D6蛋白表达水平；制备肝微粒体，肝微粒体0.6 g·L-1与非那西丁10 μmol·L-1（CYP1A2底物）、双氯芬酸10 μmol·L-1（CYP2C9底物）和右美沙芬5 μmol·L-1（CYP2D6底物）孵育40 min，分别于5，10，20和40 min用液质联用法检测相应代谢产物浓度。结果  与正常对照组相比，辐射组大鼠肝组织出现大量细胞变性，且局部髓窦开始轻度扩张；肝CYP1A2和CYP2C9蛋白表达水平分别升高82.8%和87.9%（P<0.05）；肝CYP1A2和CYP2C9微粒体水平酶活性分别升高33.9%和33.1%（P<0.05）；CYP2D6蛋白表达和药物代谢活性水平无显著差异。结论  6 Gy γ射线辐射可使大鼠肝细胞变性，并诱导肝组织CYP1A2和CYP2C9蛋白表达和药物代谢活性升高。
  • 论著
    UPLC-MS/MS法研究黄芪甲苷对大鼠体内阿德福韦毒代动力学及肾转运的影响
    郑 圆， 刘俊瑾， 许 丁， 邵云云， 张 晓， 常壮鹏， 侯锐钢， 贾晋生
    2021, 35(4): 297-304. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2021.04.008
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    目的  研究黄芪甲苷对大鼠体内阿德福韦毒代动力学的影响，并初步探究其降低阿德福韦肾蓄积的分子机制。方法  ① 毒代动力学实验：12只SD雄性大鼠随机分为阿德福韦组（阿德福韦酯30 mg·kg-1）和黄芪甲苷干预组（阿德福韦酯30 mg·kg-1+黄芪甲苷30 mg·kg-1），每组6只，于ig给药后0，1，1.5，2，3，4，6，8，12和24 h经大鼠眼眶静脉丛取血，建立超高效液相色谱-串联质谱（UPLC-MS/MS）方法测定血浆阿德福韦浓度，进行方法学验证并计算毒代动力学参数；② 肾转运实验：18只SD雄性大鼠随机分为生理盐水对照组、阿德福韦组和黄芪甲苷干预组，每组6只，盐水对照组和阿德福韦组ig给予生理盐水，黄芪甲苷组ig给予黄芪甲苷（30 mg·kg-1），连续35 d，第8天时，除生理盐水对照组ig给予生理盐水外，其余各组ig给予阿德福韦酯30 mg·kg-1，连续28 d，应用实时荧光定量PCR测定大鼠肾组织有机阴离子转运体（Oat）和多药耐药转运体（Mrp）mRNA表达水平。结果  ① 毒代动力学实验：建立了测定大鼠体内阿德福韦血药浓度的UPLC-MS/MS方法，该方法专属性强、灵敏度高且准确性好。与阿德福韦组相比，黄芪甲苷干预组大鼠血浆中阿德福韦药峰浓度（Cmax）和药时曲线下面积（AUC0-t和AUC0-∞）显著降低（P<0.01），表观分布容积（Vd）和血浆清除率（Cl）显著增加（P<0.01）。② 肾转运实验：黄芪甲苷可显著降低肾中阿德福韦的浓度（P<0.01）。与生理盐水组相比，阿德福韦组大鼠肾组织中Oat1和Oat3 mRNA表达明显升高（P<0.01）；黄芪甲苷干预后，与阿德福韦组相比，大鼠肾组织中Oat3 mRNA表达明显降低（P<0.01），Mrp4 mRNA表达明显升高（P<0.01）。结论  黄芪甲苷可改变阿德福韦的毒代动力学参数，降低阿德福韦的肾蓄积，作用机制可能与肾小管上皮细胞Oat3 和Mrp4 mRNA表达有关。
    • 综述
  • 综述
    背根神经节在药物神经毒性体外评价中的应用
    王美婷， 赵 琪， 张艺哲， 邢红艳， 汪溪洁
    2021, 35(4): 305-311. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2021.04.009
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    背根神经节神经元是感觉信息的初级传入神经元，可接收周围感觉神经末梢传出的信号，整合后将其传递至脊髓。抗肿瘤药和麻醉药等可损害背根神经节神经元的胞体和轴突，导致感觉信息传导异常，从而产生神经毒性。背根神经节体外模型来源广泛，来源于人多能干细胞和成纤维细胞的背根神经节神经元是近年的研究热点，且在多种药物的神经毒性评价、高通量筛选和机制研究中具有广阔的应用前景。本文对背根神经节的体外模型来源及其在药物神经毒性体外评价中的应用予以综述。
  • 综述
    天然呋喃香豆素类成分药理活性、药动学及毒性研究进展
    王 凯， 刘 翔， 徐浩然， 邱 峰
    2021, 35(4): 312-320. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2021.04.010
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    天然呋喃香豆素类成分在自然界中分布广泛，尤其在中药材中常见，人很易接触到。很多呋喃香豆素类成分具有抗肿瘤、舒张血管和镇痛等多种药理作用，但在应用中有发生药物之间相互作用或产生毒性的潜在风险。本文主要概述天然来源的呋喃香豆素类成分的抗肿瘤、光化学、血管舒张、镇痛、抗氧化及抗炎等药理作用，吸收、分布、代谢、排泄规律以及对P450酶的抑制作用等药动学性质，以及光毒性和一些器官毒性作用的相关研究进展，以期为该类成分及含该类成分的中药合理安全用药提供科学指导。