中国药理学与毒理学杂志

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2021, 35(12): 0.

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索引

中文关键词索引（2021 年第35 卷）

2021, 35(12): 1-15.

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中药毒理学前沿

生殖毒性替代试验在中药安全性评价中的应用研究进展

杨威, 郭健敏, 陈文培, 雷夏凌, 柳璐, 韩玲

2021, 35(12): 889-896. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2021.12.001

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中药应用历史悠久，而多数中药，即使是毒性中药，在应用于人体之前并未进行严格的生殖毒性评价。随着中药新药研发工作的全力推进，中药生殖毒性应得到充分重视。体外替代试验是生殖毒性常规评价试验的一种补充，在药物研发的早期阶段能有效降低研发风险，减少研发费用，缩短研发时间，并预警早期毒性。小鼠胚胎干细胞试验、大鼠胚胎细胞微团培养和全胚胎培养试验为欧洲替代方法验证中心验证并推荐的方法，斑马鱼胚胎发育毒性模型是近年来研究并验证的替代试验。近年来，上述试验陆续有在中药生殖毒性研究中应用的报道。根据中药的特点，采用系列替代模型组合策略能更准确预测受试中药的毒性。替代试验优势明显，而中药生殖毒性的评价又需要快捷有效的方法，相信在不久的将来，替代试验将在中药生殖毒性评价中发挥不可或缺的作用。

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论著

天麻活性成分20C对6-羟基多巴胺诱导的PC12细胞损伤及帕金森病模型小鼠的保护作用#br#

杜雨生, 张钊, 何新, 陈乃宏

2021, 35(12): 897-903. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2021.12.002

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目的研究天麻活性成分20C对6-羟基多巴胺（6-OHDA）诱导的PC12细胞损伤及帕金森病（PD）模型小鼠的保护作用。方法 ① 用6-OHDA 100 μmol·L-1单独（模型组）或与20C 0.01，0.10和1.00 μmol·L-1共同（模型+20C组）孵育PC12细胞6 h，采用MTT法检测细胞存活率；用6-OHDA 100 μmol·L-1和20C 1.00 μmol·L-1共同孵育PC12细胞6 h，采用免疫荧光染色法检测细胞DNA和RNA氧化损伤。② C57BL/6小鼠分为正常对照组、模型组、模型+左旋多巴（L-dopa）组和模型+20C组。采用单侧纹状体双位点注射6-OHDA方法制备PD小鼠模型，造模3周后，模型+L-dopa组和模型+20C组小鼠开始ig给予20C 100 mg·L-1或L-dopa 40 mg·g-1，连续给药4周后，采用免疫组化法观察小鼠纹状体和黑质酪氨酸羟化酶（TH）的表达；Western印迹法检测黑质TH表达水平；透射电镜观察小鼠黑质神经元超微结构。结果 ① 与细胞对照组比较，模型组PC12细胞存活率显著下降（P<0.01），细胞DNA/RNA氧化损伤明显增加（P<0.01）；与模型组比较，模型+20C 0.10和1.00 μmol·L-1组细胞存活率显著升高（P<0.05，P<0.01），模型+20C 1.00 μmol·L-1组细胞DNA和RNA氧化损伤明显降低（P<0.05）。② 与正常对照组相比，模型组小鼠纹状体和黑质区TH阳性染色区域减少，黑质区TH蛋白表达水平显著减少（P<0.01），黑质区神经元核膜皱缩，电子密度增加，细胞周围肿胀；与模型组相比，模型+20C 100 mg·kg-1组纹状体和黑质区TH阳性染色区域增加，黑质区TH蛋白表达显著增加（P<0.05），神经元核膜皱缩及细胞周围肿胀程度减轻。结论 20C能够降低6-OHDA诱导的PC12细胞死亡率，并减轻6-OHDA诱导的PD模型小鼠黑质和纹状体病理损伤。

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论著

组氨酸6.52和酪氨酸7.43位点突变对μ阿片受体下游信号通路的影响

田祥云, 孙毅, 邵帅, 刘晓倩, 谭博, 苏瑞斌

2021, 35(12): 904-912. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2021.12.003

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目的研究在DAMGO和吗啡激活状态下，组氨酸6.52 （H6.52）和酪氨酸7.43（Y7.43）位点突变对μ阿片受体（MOR）下游信号通路的影响及其潜在的分子机制。方法通过计算机模拟预测出H6.52和Y7.43位点参与MOR与配体的结合；在HEK 293T细胞上采用点突变方法构建H6.52亮氨酸（H6.52L）、H6.52天冬氨酸（H6.52D）、H6.52色氨酸（H6.52W）、Y7.43丙氨酸（Y7.43A）、Y7.43苯丙氨酸（Y7.43F）和Y7.43丝氨酸（Y7.43S）突变型MOR；采用荧光标记配体结合法测定DAMGO和吗啡与MOR的竞争结合；采用GloSensor技术测定细胞中环磷酸腺苷（cAMP）含量；采用蛋白相互作用体系测定β-制动蛋白2的招募。结果受体配体结合实验显示，荧光标记配体不能与H6.52突变型MOR结合，但可与Y7.43突变型MOR结合，对于Y7.43A，Y7.43F和Y7.43S突变体，DAMGO的抑制常数（Ki）值分别为2278±183，1023±99和（2956±364）nmol·L-1；吗啡的Ki值分别为1999±411，2011±467和（2221±413）nmol·L-1。cAMP含量测定实验结果显示，DAMGO作用于H6.52L，H6.52D，H6.52W，Y7.43A，Y7.43F和Y7.43S突变型MOR时，抑制cAMP生成的半数最大效应浓度（EC50）值分别为8320±1419，603±170，311±150，2635±176，230±11和（3109±189）nmol·L-1，均较其作用于野生型MOR〔（2.08±0.27）nmol·L-1〕时显著增大（P<0.01）；吗啡作用于H6.52D和H6.52W突变体时，抑制cAMP生成的EC50值分别为2307±436和（33397±3000）nmol·L-1，较其作用于野生型〔（148±57）nmol·L-1〕时显著增大（P<0.01），作用于Y7.43A，Y7.43F和Y7.43S突变体的EC50值分别为399±176，105±8和（446±214）nmol·L-1，与其作用于野生型〔（148±57）nmol·L-1〕无显著性差异。β-制动蛋白2募集实验结果表明，DAMGO作用于野生型MOR后招募β-制动蛋白2的EC50值为（1184±112）nmol·L-1，作用于各突变型MOR后均不能招募β-制动蛋白2；吗啡作用于野生型和各突变型MOR后均不能招募β-制动蛋白2。结论 H6.52和Y7.43均是MOR下游信号通路激活的关键氨基酸位点，其中H6.52是DAMGO和吗啡与MOR结合的关键氨基酸位点，Y7.43是造成DAMGO和吗啡对MOR下游信号通路差异性的位点。

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论著

四君子汤改善吲哚美辛所致大鼠小肠黏膜损伤及其可能的作用机制

梁欣仪, 王东旭, 李茹柳, 朱易平, 时玉霞, 胡玲, 陈蔚文

2021, 35(12): 913-922. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2021.12.004

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目的探讨四君子汤改善小肠黏膜损伤的作用机制。方法制备四君子汤水提物（SJZDA），通过醇沉和Severge法去蛋白得到四君子汤多糖（SJZDP）；高效液相色谱法（HPLC）检测SJZDP样品图谱，苯酚-硫酸法测定SJZDP糖含量。SD雄性大鼠分组为正常对照、模型对照、模型+ SJZDA 5和15 g·kg-1及模型+ SJZDP 0.358和1.074 g·kg-1组。大鼠造模前1 h，模型+SJZDA 和模型+ SJZDP组分别ig给予相应剂量SJZDA和SJZDP，正常对照组和模型对照组给予等体积纯水；1 h后除正常对照组外，各组大鼠均皮下注射吲哚美辛6 mg·kg-1。SJZDA和SJZDP及吲哚美辛均每天给药1次，共6 d。末次给药后24 h麻醉大鼠，取腹主动脉血制备血浆；摘除小肠观察小肠黏膜大体损伤并评分；在黏膜损伤明显处取2~3 cm小肠常规石蜡包埋切片，HE染色观察组织病理变化；余小肠冰上刮取黏膜组织，制备组织匀浆。柱前衍生HPLC法检测小肠黏膜组织中多胺含量，邻甲酚酞络合酮比色法检测小肠黏膜组织Ca2+含量，Amplite荧光法检测血浆D-乳酸含量，免疫组织化学法检测小肠黏膜组织闭锁小带蛋白、闭合蛋白、封闭蛋白3、E钙黏蛋白、α连环蛋白和β连环蛋白表达。结果 HPLC图谱显示SJZDP为杂多糖，苯酚-硫酸法测得其多糖含量为81.6%。与正常对照组比较，模型对照组大鼠小肠黏膜损伤大体和组织病理评分均明显增加（P<0.01），提示小肠黏膜损伤模型制备成功。与模型对照组比较，模型+SJZDA 15 g·kg-1、模型+SJZDP 0.358和1.074 g·kg-1组大鼠小肠黏膜损伤大体和组织病理评分降低（P<0.05，P<0.01），小肠黏膜组织多胺含量提高（P<0.05，P<0.01）；模型+SJZDA 15 g·kg-1和模型+SJZDP 1.074 g·kg-1组黏膜组织Ca2+含量升高（P<0.05），血浆中D-乳酸浓度降低（P<0.05，P<0.01）。免疫组织化学法检测结果表明，与模型对照组比较，模型+SJZDA 15 g·kg-1和模型+SJZDP 1.074 g·kg-1组黏膜组织中闭锁小带蛋白、封闭蛋白、E钙黏蛋白、α连环蛋白和β连环蛋白表达水平升高（P<0.05，P<0.01），模型+SJZDP 0.358和1.074 g·kg-1组黏膜组织中闭合蛋白表达水平升高（P<0.01）。结论四君子汤对吲哚美辛所致大鼠小肠黏膜损伤具有改善作用，该作用可能与其影响小肠黏膜组组多胺及其调控的黏膜屏障有关。

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论著

猪苓多糖联合硼替佐米促进多发性骨髓瘤U266细胞的凋亡和自噬

王静, 李芳, 蒋鸣, 刘红霞, 陈金娥

2021, 35(12): 923-928. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2021.12.005

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目的研究猪苓多糖（PPS）联合硼替佐米（BTZ）对人多发性骨髓瘤U266细胞的影响。方法 ①PPS 12.5~400 μmol·L-1或BTZ 10~80 nmo·L-1处理U266细胞48 h，PPS 50 μmol·L-1+BTZ 10~80 nmol·L-1处理U266 细胞48 h， CCK-8 法检测细胞存活率。PPS 12.5~50 μmo·L-1+BTZ 10~80 nmol·L-1处理U266细胞48 h，Calcusyn软件分析计算联合用药指数（CI），并确定联合用药的浓度。② U266细胞分为细胞对照组、PPS 20 μmol·L-1组、BTZ 25 nmol·L-1组和PPS 20 μmol·L-1+BTZ 25 nmol·L-1组，孵育48 h。流式细胞术检测细胞凋亡率，Western印迹法检测细胞Bax、Bcl-2、活化胱天蛋白酶3、胱天蛋白酶3、自噬相关蛋白微管相关蛋白轻链（LC）3B和P62蛋白、蛋白激酶B（Akt）和哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）磷酸化水平表达的变化。结果 ① PPS 12.5～400 μmol·L-1浓度范围内可显著抑制U266细胞存活（P<0.01）。BTZ 10～80 nmol·L-1浓度范围内可显著抑制U266细胞存活（P<0.01）。与PPS 50 μmol·L-1单独用药相比，PPS 50 μmol·L-1+BTZ 10~80 nmol·L-1组可显著抑制U266细胞存活（P<0.01）。PPS 12.5～50 μmol·L-1+BTZ10~80 nmol·L-1各浓度组合的CI均小于1，表明PPS联合BTZ用药具有协同增效作用，并确定联合用药浓度为PPS 20 μmol·L-1和BTZ 25 nmol·L-1。② 与PPS和BTZ组相比，PPS+BTZ组细胞的凋亡率明显升高（P<0.01）；Bax/Bcl-2比值和活化胱天蛋白酶3/胱天蛋白酶3比值显著增加（P<0.01），P62蛋白表达显著降低（P<0.05），LC3BⅡ/Ⅰ比值显著升高（P<0.01），Akt和mTOR磷酸化水平显著降低（P<0.01）。结论PPS联合BTZ可通过抑制Akt/mTOR通路，协同诱导多发性骨髓瘤细胞U266的凋亡和自噬。

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论著

全身暴露动态吸入一氧化二氮对清醒大鼠电生理指标的影响

张彦瑾, 刘宇轩, 单煜恒, 聂志勇, 王永安

2021, 35(12): 929-936. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2021.12.006

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目的建立大鼠全身暴露动态吸入一氧化二氮（N2O）模型与电生理遥测联用系统，探讨吸入N2O对清醒大鼠电生理指标的影响。方法基于空气动力学原理，采用可被电生理遥测信号穿透的有机玻璃建立大鼠全身暴露动态吸入N2O装置；雄性SD大鼠分为空气对照组及30%，50%和70% N2O组，利用生理信号无线遥测仪连续采集吸入前后清醒大鼠的血压、体温、心电（心率、R波、P波、T波、QT间期、QRS间期和PR间期）和脑电（δ波、θ波、α波、β波和γ波）参数变化以及波形图变化。结果与空气对照组相比，50%和70% N2O组大鼠心率、R波、P波、T波和血压均显著增加（P<0.05，P<0.01），QT间期和体温显著下降（P<0.05，P<0.01）。与空气对照组相比，各剂量组δ波（0.5~4 Hz）未出现显著变化；50%和70% N2O组θ波（4~8 Hz）显著增加（P<0.05，P<0.01）；70% N2O组α波（8~12 Hz）和γ波（30~48 Hz）均显著下降（P<0.05，P<0.01）；50%和70% N2O组β波（12~30 Hz）显著下降（P<0.05，P<0.01）。结论成功建立全身暴露动态吸入N2O模型与电生理遥测联用系统，实现了对大鼠吸入N2O过程中电生理指标的实时采集与变化趋势分析。全身暴露动态吸入 N2O可引起大鼠心率加快、血压升高、体温下降，脑电频段中θ波升高，α、β、γ波下降。

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综述

中药调控免疫系统治疗动脉粥样硬化研究进展

张丹丹, 韩汶润, 朱彦, 董鹏志

2021, 35(12): 937-948. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2021.12.007

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动脉粥样硬化（AS）是一种慢性炎症性疾病，始于动脉壁中低密度脂蛋白的沉积和积累，进而引起免疫细胞活化，包括单核细胞聚集、浸润、M1/M2巨噬细胞分化和淋巴细胞分化等。免疫细胞之间复杂的相互作用可调节促炎和抗炎反应之间的平衡，调节AS病变的进一步发展和稳定，在AS病理过程中发挥关键作用。因此，以免疫细胞活性为靶点可能开发出更具选择性和较小危害性的AS干预措施，同时保持宿主防御机制。中药方剂、组分和单体具有抗炎、调节血脂、改善血管微循环等多种作用，显示出治疗AS的巨大潜力，具有良好的临床应用前景。其中益气活血和清热解毒中药可降低黏附因子释放，抑制单核细胞黏附聚集，减少清道夫受体表达，从而降低巨噬细胞对氧化低密度脂蛋白的摄取，抑制泡沫细胞的形成；活血、补气通络中药调节炎症因子表达，改善血管微环境，促进巨噬细胞向M2型转化，减少树突状细胞（DC）数量，抑制DC成熟；补肾益肺健脾中药调节淋巴细胞亚型比例，改善机体免疫状态，调节机体阴阳平衡，使得免疫系统恢复正常。本文概述目前用于治疗AS中药的作用类型以及对免疫细胞调控的潜在靶点和（或）通路的理解，以期促进对AS免疫系统的认知，并为AS治疗提供新的研究思路。

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综述

有机磷化合物的胆碱酯酶动力学研究进展

李克新, 刘艳芹, 刘玉龙, 郭磊, 谢剑炜

2021, 35(12): 949-961. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2021.12.008

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有机磷化合物（OP）是在磷（膦）骨架上形成的复杂多样的结构，部分具有剧毒和高毒性。如军用制式神经性毒剂（NA）和有机磷农药等，对人类健康和生命造成了严重威胁。OP的胆碱酯酶（ChE）动力学研究是其毒性机制和抗毒药物研究的重要基础。本文在文献计量聚类分析的基础上，主要针对NA和部分有机磷农药，论述了OP抑制ChE的反应机制和胆碱酯酶动力学研究方法，重点总结了不同结构OP和不同种属ChE的动力学特征，特别针对OP对人ChE的抑制、老化与自发重活化动力学特征与模型、肟类重活化剂的重活化动力学特征和新型重活化剂的研究等进行综述，以期为全面了解OP毒性及其毒性特征、有效评估解毒剂和开发更有效的治疗方案等提供有益参考。

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综述

相思子毒素结构特征、毒作用机制、检测及其中毒防治研究进展

彭静怡, 刘广超, 柴立辉, 乔春霞

2021, 35(12): 962-968. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2021.12.009

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相思子毒素是一类来源于植物的Ⅱ型核糖体失活蛋白，能抑制真核细胞的蛋白质合成，引起细胞死亡。该毒素来源广泛，易提取，毒性强且缺乏有效的解毒剂，已经被美国确定为B类生物战剂。相思子毒素依靠其B链入胞、A链作用于核糖体RNA发挥脱嘌呤作用，在不同细胞模型中通过激活不同的信号通路诱导细胞凋亡。基于特异性抗体的免疫学检测方法是检测相思子毒素的主要手段，如酶联免疫吸附法和电化学发光法，能检测复杂环境中的相思子毒素，最低检出限可达0.5 μg·L-1；此外，基于质谱法和核酸适配体的检测方法也可高效、灵敏地定量分析待测样品中的相思子毒素。在毒素中毒防治方面，基于重组相思子毒素A链或B链蛋白制备的疫苗能提供良好的预防效果。同时，利用杂交瘤技术或噬菌体展示库等手段筛选能有效中和相思子毒素的特异性抗体，为治疗其中毒提供了良好的办法。本文综述相思子毒素的结构特征、毒作用机制、检测及其中毒防治的研究进展。

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致谢审稿专家

向2021年为本刊审稿的编委和专家表示衷心的感谢！

2021, 35(12): 969.

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