中国药理学与毒理学杂志

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2021, 35(1): 1-2.

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热点关注

法匹拉韦治疗新冠肺炎临床研究进展

赵磊，钟武

2021, 35(1): 1-13. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2021.01.001

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新型冠状病毒肺炎（COVID-19）疫情在全球大流行，临床上迫切需要特异性抗病毒治疗药物。对已批准上市或正在临床开发的药物开展重定位研究是针对突发疫情快速寻找潜在治疗药物最为快速和高效的策略。法匹拉韦是一种广谱抗RNA病毒药物，在日本和中国已批准上市用于治疗流感，其作为抗新型冠状病毒感染的潜在药物，全球多个国家正在开展相关临床试验，初步的结果令人鼓舞。本文主要综述在中国、日本、俄罗斯和印度等国家开展的法匹拉韦单用或联合其他药物治疗COVID-19的临床试验，考察用药剂量、试验设计、药物有效性和安全性等。研究结果显示，法匹拉韦在针对COVID-19轻症和中症患者的治疗中，能够有效提高患者病毒RNA清除率或改善临床恢复率，且表现出良好的安全性。本文对法匹拉韦治疗COVID-19临床研究进展进行总结，为其在抗COVID-19治疗中的应用提供参考。

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中药毒理学前沿

供雾化器用液体制剂中药新药研发的思考

石建美，吕佳康，韩玲

2021, 35(1): 14-17. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2021.01.002

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供雾化器用的液体制剂通过雾化吸入给药方式可直接将药物递送到呼吸道和肺部，与口服给药相比起效迅速，并可减少用药剂量，其适应证主要涉及呼吸系统疾病。目前，暂无正式批准的供雾化器用液体制剂中药新药。考虑到中药成分的复杂性和吸入给药的特殊性，供雾化器用液体制剂中药新药的研发需重点关注立题依据的合理性以及与给药途径相关的安全性，并考虑制剂处方、质量控制等是否满足吸入制剂的相关要求。

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论著

新型重组活化凝血因子Ⅶa候选药物GEN-0828定量检测方法的建立及其在血友病模型小鼠中的药动学特征

刘雨璐，朱晓霞，甘慧，吴卓娜，李俭，冯素香，窦桂芳，顾若兰，孟志云

2021, 35(1): 18-26. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2021.01.003

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目的开发一种用于检测新型重组活化凝血因子Ⅶa（rFⅦa）候选药物GEN-0828血药浓度的rFⅦa活性定量测定方法，初步探讨GEN-0828在血友病模型小鼠中的药动学特征。方法建立GEN-0828在小鼠血浆中浓度的测定方法，并进行方法学验证。对8只FⅨ基因敲除（B-F9 KO）小鼠单次尾静脉给予GEN-0828 90.9 kU·kg^-1。在不同时间点采集血样，采用FⅦa活性测定法测定血浆中GEN-0828浓度，使用WinNonlin软件通过非室模型分析计算药动学（PK）参数。结果在B-F9 KO模型小鼠血浆中，在62.5~2000 U·L^-1范围内GEN-0828显示出良好的线性关系（R ²=0.9988），定量下限为62.5 U·L^-1；日内精密度为3.9%～5.2%、日间精密度为5.2%～11.1%，准确度为-3.5%～1.8%；选择性的RE为-15.9%～13.8%；平行性的精密度（RSD）不超过4.3%；样品稀释5～40倍范围内无稀释效应；且该方法在室温3 h，-20℃ 141 d，
-80℃ 92 d稳定。GEN-0828在B-F9 KO模型小鼠中的主要药动学参数：平均消除半衰期（t_1/2）为(3.73±0.15) h，曲线下面积（AUC_last）为(115±23) h·kU·L^-1，表观分布容积（V_z）为(3714±720) L·kg^-1，总清除率（Cl）为(689±122) L·h^-1·kg^-1。结论建立了一种灵敏度高、特异性好的定量分析GEN-0828血药浓度的方法，该方法可用于B型血友病模型小鼠非临床药动学研究。

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论著

菊淀粉型巴戟天寡糖抗创伤后应激障碍行为学评价

王运慧，尹勇玉，姚俊祺，刘文刚，袁瑾，张黎明，李云峰

2021, 35(1): 27-35. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2021.01.004

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目的用大鼠和小鼠创伤后应激障碍（PTSD）模型评价菊淀粉型巴戟天寡糖（IOMO）对场景恐惧行为和焦虑行为的影响。方法建立大鼠单次延长应激（SPS）模型和小鼠不可逃避足底电击（FS）模型，实验分组均为正常对照组、模型组、模型+舍曲林（Ser）组和模型+不同剂量IOMO组。在大鼠SPS模型中，于造模后每天1次ig给予IOMO 12.5，25和50 mg·kg^-1或Ser 15 mg·kg^-1，连续给药16 d；在小鼠FS模型中，于造模后每天1次ig给予IOMO 25和50 mg·kg^-1或Ser 15 mg·kg^-1，连续给药15 d。以场景恐惧实验评价恐惧行为，以开场实验（OFT）和高架十字迷宫实验（EPMT）评价焦虑样行为。结果在大鼠SPS模型上，与正常对照组相比，模型组大鼠在场景恐惧实验中僵住时间显著增加（P<0.01），在OFT中进入中央区的潜伏期显著延长（P<0.05）、累计次数显著减少（P<0.01），在EPMT中开臂区停留时间百分比和进入次数百分比显著降低（P<0.05）；与模型组相比，模型+IOMO 50 mg·kg^-1组和模型+Ser 15 mg·kg^-1组上述变化均可显著逆转（P<0.05）。在小鼠FS模型上，模型组小鼠在场景恐惧中僵住时间显著高于正常对照组（造模后第10天，P<0.01；第15天，P<0.05），在OFT中进入中央区的潜伏期显著延长，且累计次数和时间显著减少（P<0.05）；模型+IOMO 50 mg·kg-1组上述变化显著逆转（P<0.05，P<0.01）。结论 IOMO慢性给药可显著降低SPS模型大鼠和FS模型小鼠场景恐惧的表达，缓解焦虑样行为，具有抗PTSD活性。

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论著

光谱法和分子对接法研究盐酸雷尼替丁与溶菌酶的相互作用

史博文，李蕴哲，杜研，宋宁

2021, 35(1): 36-42. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2021.01.005

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目的用荧光光谱法、紫外光谱法和分子对接研究生理条件下盐酸雷尼替丁与溶菌酶相互作用的光谱特性，为盐酸雷尼替丁的体内代谢过程提供一定的理论依据。方法在激发波长（λ_ex）282 nm条件下，测定盐酸雷尼替丁与溶菌酶在不同温度下的荧光猝灭光谱；使用Stern-Volmer曲线方程判断猝灭机制；计算其结合常数（K）、结合位点数（n）和结合距离（r）；根据热力学参数判断作用力类型；考察二者的相互作用对溶菌酶构象的影响；应用分子对接模拟二者之间可能存在的作用形式。结果盐酸雷尼替丁可使溶菌酶内源荧光发生猝灭，猝灭机制为复合式静态猝灭；与溶菌酶在25，30和37℃下的K分别为0.82×103，0.13×103和0.05×103 L·mol^-1，n分别为0.72，0.56和0.46；通过计算其热力学参数焓变（ΔH）为-177.25 kJ·mol^-1，熵变（ΔS）为-540.97 J·mol^-1·K ^-1，推断主要作用力类型为氢键和范德华力；供能体与受能体之间r为1.63 nm，推测之间发生了非辐射能量转移；同步荧光光谱、紫外吸收光谱和三维荧光光谱表明，结合反应对溶菌酶的构象有影响；分子对接结果表明，雷尼替丁与Ser72残基形成了2个氢键。结论盐酸雷尼替丁可与溶菌酶结合，猝灭机制为复合式静态猝灭，同时雷尼替丁对溶菌酶的构象有影响。

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论著

氮网球花定碱盐酸盐对活化T细胞增殖的抑制作用

邓弘仙，吴利红，张云惠，范诗逸，黄玲，蒋海静，赖翼，杨淑霞，刘阳，罗兴燕

2021, 35(1): 43-50. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2021.01.006

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目的探究氮网球花定碱盐酸盐（NMHC）抑制活化T细胞增殖的作用机制。方法 Ficoll法提取分离健康人外周血单个核细胞（PBMC），免疫磁珠法纯化出PBMC中的T细胞，抗人CD3 /CD28抗体活化纯化后的静息T细胞。NMHC 0.125， 0.5， 2和8 μmol·L^-1与静息T细胞作用，用流式细胞术检测细胞毒性（96 h）、活化T细胞增殖（96 h）、T细胞表面活化标志CD25表达（24 h）和活化T细胞细胞周期（72 h）。NMHC 0.125， 0.5， 2和8 μmol·L^-1与活化T细胞作用24或48 h，用ELISA测定培养上清中白细胞介素2（IL-2）、IL-6、IL-17A和干扰素γ（IFN-γ）水平。结果 NMHC 0.125， 0.5， 2和8 μmol·L^-1抑制抗CD3/CD28抗体活化的T细胞增殖，IC₅₀为（0.28±0.04） μmol·L^-1，且与静息T细胞作用96 h无显著细胞毒性。NMHC显著抑制CD25表达，具有浓度效应关系（r=-0.980，P<0.05）。NMHC 2和8 μmol·L^-1作用72 h可调节细胞周期，G₀/G₁期细胞增加（P<0.05），S期细胞减少（P<0.05），具有浓度-效应关系（r=0.920，P<0.05）；细胞上清液中IL-2，IL-6，IL-17A和IFN-γ水平显著降低（P<0.05）。结论 NMHC可抑制T细胞活化标志分子CD25的表达和IL-2的分泌，阻滞细胞周期于G₀/G₁期，同时抑制炎性细胞因子IL-6，IL-17A和IFN-γ的分泌，这可能是其抑制T细胞增殖的作用机制之一。

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综述

RNA N ⁶-腺苷酸甲基化修饰在慢性肝病中作用的研究进展

申敏，李余佳，邵江娟，张峰，张自力，郑仕中

2021, 35(1): 51-57. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2021.01.007

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N⁶-腺苷酸甲基化（m⁶A）修饰是病毒和真核生物RNA最丰富、最重要的内部修饰，在基因的转录后调控中起关键作用。m⁶A修饰调控RNA生命过程的各个方面，包括加工、输运、翻译和降解。肝是病理生理过程中重要的代谢和消化器官。最近研究表明，m⁶A修饰对肝功能和肝病的发展具有显著的调节作用。本文主要综述m⁶A修饰在慢性肝病如病毒性肝炎、肝纤维化、非酒精性脂肪性肝病和肝癌等中的生物学和临床意义，为慢性肝病的治疗提供参考。

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综述

锰神经毒性机制研究进展

赵琳，李俊彦，陈静，朱晓娟，姜岳明

2021, 35(1): 58-64. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2021.01.008

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过量锰暴露可能会损害中枢神经系统，产生不可逆转的神经毒性，导致严重的神经退行性疾病。锰的神经毒性机制可能与转运稳态失调、氧化应激与线粒体损伤、自噬、蛋白质折叠错误、细胞凋亡、神经炎症有关，其中蛋白质错误折叠、线粒体损伤和神经炎症等又称锰神经毒性的3种主要损伤机制。本文对上述研究进展予以综述，以期为锰中毒防治提供科学依据。

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综述

蛋白降解靶向嵌合体（PROTAC）药物的非临床评价策略分析

韩俊源，李亚娟，王海学，王全军

2021, 35(1): 65-71. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2021.01.009

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蛋白降解靶向嵌合体（PROTAC）将靶向蛋白募集到E3泛素连接酶进行泛素化标记，然后通过泛素-蛋白酶体途径将其降解，从而将过表达和突变的致病蛋白清除。本文基于已有的文献报道，总结PROTAC药物研发进展，针对其存在的分子质量较大、生物利用度低、稳定性和血管穿透能力差等问题提出应对策略，并从药理药效、代谢和安全性评价等方面对该类药物的非临床评价研究需要考虑的问题进行分析，为制定PROTAC药物非临床评价研究方案提供参考。

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综述

生物技术药物免疫原性检测中改善药物耐受研究进展

陈沛卓，洛文靖，程远国，任欣怡

2021, 35(1): 72-76. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2021.01.010

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随着大量生物技术药物的研发，生物技术药物的评价越来越受到重视。与传统小分子药物不同，生物技术药物在体内产生的抗药抗体（ADA）可能会中和药物的活性，造成在非临床和临床研究中观察到的效应并非药物真正的药理和毒性反应，因此需要对药物的免疫原性进行评价。通过检测ADA可评价药物的免疫原性。检测ADA的主要干扰物质为药物本身。目前，最广泛使用的桥联ELISA无法检测药物-ADA复合物，会导致假阴性结果，影响检测的准确度。药物耐受作为免疫原性检测方法学验证中的一项重要指标，应尽可能减少游离药物的干扰，客观反映体内ADA水平。因此，恰当的样品前处理是测定结果准确性的关键。目前已报道的前处理方法有液相ELISA、酸处理、沉淀与酸解离、磁珠提取与酸解离和磁珠提取与热解离等，这些方法均有助于减少药物干扰，改善药物耐受。

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书评

美国食品药品立法和监管的百年历程——评介《FDA风云史》

林志彬,张永祥

2021, 35(1): 77-78.

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《中国药理学与毒理学杂志》稿约

2021, 35(1): 79-80.

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