中国药理学与毒理学杂志

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    2019, 33(5): 0-0.
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    • 学术争鸣
  • 学术争鸣
    新形势·新策略——经典中药方剂研究新思路
    秦雪梅， 刘晓节， 周文霞， 杜冠华
    2019, 33(5): 321-326. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2019.05.001
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    本文根据中国药理学会中药与天然药物药理专业委员会和山西省药理学会共同主办的“2018经典中药方剂现代研究论坛暨首届山西省药理学会学术年会”，对与会专家的学术观点进行了总结与归纳，以期为提高我国中药方剂研发水平、国际化发展以及区域创新起到积极的推动作用。同时，就“经典中药方剂现代研究需要多学科协作和长期坚持”、“经典中药方剂的研究思路和策略”、“基于经典方剂的中药新药研究与开发思路”及“中医药原创思维与现代科技结合产生原创性成果”等主题进行了总结和展望。
    • 学科观察
  • 学科观察
    2009-2018年国家自然科学基金在防治阿尔茨海默病药物药理学研究领域资助项目分析
    徐 丹， 蔡 铮， 贾 彩， 骆 静， 吴 镭
    2019, 33(5): 327-333. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2019.05.002
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    2009-2018年间，在防治阿尔茨海默病（AD）药物药理学研究领域的国家自然科学基金（NSFC）资助项目增加显著。分析发现，AD防治药物研究逐步由围绕β淀粉样蛋白（Aβ）级联学说和tau蛋白异常修饰学说的相关机制靶点，过度到针对自噬和炎症、表观遗传修饰、肠道菌群失衡等的新机制和新靶点。NSFC针对AD动物模型资助的研究也由早期的Aβ动物模型，逐渐过度为综合考虑AD自身发病因素和AD特征或危险因素（如胰岛素耐受、炎症和自然衰老等）的动物模型。综合看，我国目前AD基础研究能紧跟国际前沿和热点问题，但仍缺乏连续、深入的研究和有创新性、有独特构思的工作。NSFC在AD防治药物资助策略上更应鼓励学科交叉和临床转化，使其成为一个突破口并带领多领域的后续发展。
    • 论著
  • 论著
    1，10-邻二氮杂菲双过氧钒酸钾对HT22细胞增殖和周期的影响
    巴德仁贵， 田小莉， 鲍牧兰， 张晓璐， 崔钧贺， 许文强， 苏 娇， 邵 国
    2019, 33(5): 334-340. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2019.05.003
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    目的  探讨1，10-邻二氮杂菲双过氧钒酸钾〔BPV（phen）〕是否通过调节DNA甲基转移酶（DNMT）的表达，调控细胞周期相关基因表达，进而影响细胞周期。方法  BPV（phen） 0.3和3.0 μmol·L-1处理HT22细胞24 h，MTS法检测细胞存活；流式细胞术方法检测细胞周期；ELISA法检测DNMT活性；实时荧光定量 PCR检测p21，DNMT1，DNMT3A和DNMT3B mRNA表达水平；Western印迹法分别检测相应蛋白表达水平。结果  与DMSO对照组相比，BPV（phen）0.3 μmol·L-1对细胞存活率无显著影响，BPV（phen）3.0 μmol·L-1组细胞存活率显著降低（P<0.05）。细胞周期结果显示，与DMSO对照组相比，BPV（phen）0.3 μmol·L-1组各细胞周期百分比无显著差异，BPV（phen） 3.0 μmol·L-1组S期细胞显著增加，为（76.1±1.6）% （P<0.05），G2期细胞显著降低（P<0.05），为（2.1±1.5）%。与DMSO对照组相比，BPV（phen）3.0 μmol·L-1组细胞DNMT活性显著增加（P<0.05）。实时荧光定量 PCR结果显示，与DMSO对照组相比，BPV（phen） 0.3 μmol·L-1组p21，DNMT1，DNMT3A和DNMT3B mRNA表达水平无显著差异，BPV（phen）3.0 μmol·L-1组各基因表达水平均显著增加（P<0.05，P<0.01）。Western印迹结果显示，与DMSO对照组相比，BPV（phen） 0.3 μmol·L-1组各蛋白表达水平均无显著性差异，只有BPV（phen） 3.0 μmol·L-1组DNMT3B和P21蛋白表达显著增加（P<0.05）。结论  BPV能够通过改变DNMT的表达，调节下游与细胞周期相关基因的表达，进而影响HT22细胞的生长和增殖。
  • 论著
    复方苦参注射液对人肝癌SMMC-7221细胞体外增殖、转移和侵袭的抑制作用及其机制
    张婷婷1， 李海剑2， 武亚玲3， 海丽娜3，4
    2019, 33(5): 341-346. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2019.05.004
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    目的  探讨复方苦参注射液（CKI）对体外培养的人肝癌SMMC-7221细胞增殖、转移和侵袭的抑制作用及机制。方法  用不同稀释百分比〔0.0%（细胞对照组），2.5%，5.0%和10.0%〕的CKI与SMMC-7221细胞共孵育24 h，分别采用MTT法检测细胞存活，采用划痕修复实验和Transwell实验观察细胞迁移和侵袭能力。用5.0%和10.0%的CKI处理SMMC-7221细胞12或24 h后，RT-PCR及Western印迹法分别检测细胞NF-κB mRNA和蛋白的表达水平。结果  经2.5%，5.0%和10.0%CKI处理24 h后，SMMC-7221细胞存活率分别为细胞对照组的（92±8）%，（77±5）%（P<0.01）和（56±7）%（P<0.01）；细胞迁移率分别为（90±7）%，（50±10）%（P<0.01）和（25±5）%（P<0.01）；体外细胞侵袭率分别为（98±7）%，（51±10）%（P<0.01）和（20±5）%（P<0.01）。另外，5.0%和10.0% CKI处理细胞12 h后，NF-κB mRNA水平分别降低至细胞对照组的（42±9）%和（46±10）%（P<0.01），而5.0%和10.0% CKI处理24 h后，NF-κB蛋白表达水平分别降低至（67±16）%和（27±11）%（P<0.01）。结论  CKI具有抑制SMMC-7221细胞增殖、体外转移和侵袭的能力，其机制可能与抑制NF-κB信号通路有关。
  • 论著
    肉苁蓉苯乙醇总苷对脂多糖致大鼠急性肺损伤的抑制作用
    由淑萍， 汪 波， 赵 军， 马 龙， 张石蕾， 刘 涛
    2019, 33(5): 347-353. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2019.05.005
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    目的  探讨肉苁蓉苯乙醇总苷（CPhG）对脂多糖（LPS）致大鼠急性肺损伤的保护作用及可能的作用机制。方法  SD大鼠60只，随机分为6组：正常对照组、模型组（LPS 3 mg·kg-1）、模型+地塞米松（Dex）2 mg·kg-1（阳性药对照组）、模型+CPhG 125，250和500 mg·kg-1组，每组10只，CPhG各剂量组每天按设定剂量ig给予受试物，其余3组均给予相同体积的蒸馏水，连续30 d；第31天，除正常对照组外，其余各组大鼠均经口气管插管后，采用雾化注射器喷入LPS建立大鼠急性肺损伤模型，模型+ Dex 2 mg·kg-1组在造模前1 h给予Dex 2 mg·kg-1；造模3 h后，经腹主动脉采血处死大鼠。检测全血中性粒细胞百分比，血清超氧化物歧化酶（SOD）和谷胱甘肽（GSH）活性，丙二醛（MDA）和一氧化氮（NO）含量；检测肺泡灌洗液中的肿瘤坏死因子α（TNF-α）、白细胞介素1β（IL-1β）和IL-6含量；计算右肺中叶湿/干重比值（W/D），HE染色观察右肺后叶病理组织变化。结果  与正常对照组相比，模型组大鼠全血中性粒细胞百分比、右肺中叶W/D升高（P<0.05），血清MDA和NO含量升高（P<0.05），SOD活性降低（P<0.05），TNF-α和IL-6含量升高（P<0.05）；与模型组相比，模型+CPhG 500 mg·kg-1组大鼠全血中性粒细胞百分比和右肺中叶W/D降低（P<0.05），大鼠肺泡灌洗液中TNF-α和IL-6含量明显下降（P<0.05），右肺后叶组织炎症反应程度均有不同程地的减轻（P<0.05），血清中SOD和GSH活性显著升高（P<0.05），MDA和NO含量明显降低（P<0.05）。结论  CPhG对LPS致大鼠急性肺损伤具有抑制作用，其作用机制可能与其抗氧化作用、减轻肺水肿和减少炎症因子的释放有关。
  • 论著
    补骨脂酚在大鼠和人肝微粒体中细胞色素P450酶和尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶代谢稳定性及性别差异
    张 涛， 杨津兰， 朱 安， 赵经纬， 王 旗
    2019, 33(5): 354-360. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2019.05.006
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    目的  探究补骨脂酚在大鼠和人肝微粒体中细胞色素P450酶（CYP酶）和尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶（UGT酶）的代谢稳定性及性别差异。方法  补骨脂酚分别与雄、雌性SD大鼠和男、女性人肝微粒体在37℃与不同辅酶因子孵育，应用高效液相色谱（HPLC）法测定补骨脂酚的剩余浓度，采用底物消除法观察补骨脂酚的代谢稳定性。结果  补骨脂酚在雄、雌性SD大鼠肝微粒体中，CYP酶介导的Ⅰ相代谢固有清除率（Clint）分别是326.6±15.4和（77.2±4.8） mL·min-1·kg-1，雄性代谢显著快于雌性（P<0.01）；UGT酶介导的Ⅱ相代谢Clint分别是164.5±8.4和（419.1±24.1） mL·min-1·kg-1，雌性代谢显著快于雄性（P<0.01）；CYP酶和UGT酶共同代谢的Clint分别是1063.1±27.2和（781.2±16.5） mL·min-1·kg-1，雄性代谢显著快于雌性（P<0.01）。在男、女性人肝微粒体中，CYP酶介导的Ⅰ相代谢Clint分别是24.8±2.1和（17.6±1.0） mL·min-1·kg-1，男性代谢显著快于女性（P<0.01）；UGT酶介导的Ⅱ相代谢Clint分别是176.4±26.5和（165.9±8.6）mL·min-1·kg-1，代谢无显著性别差异；CYP酶和UGT酶共同代谢的Clint分别是262.5±20.9和（236.2±10.5） mL·min-1·kg-1，代谢无显著性别差异。结论  补骨脂酚在SD大鼠和人肝微粒体中，均发生CYP酶介导的Ⅰ相代谢和UGT酶介导的Ⅱ相代谢反应，且代谢稳定性具有一定的种属和性别差异。
  • 论著
    兔胚胎-胎仔发育毒性试验背景数据的建立
    崇立明， 杨 阳， 王忠辉， 姜 娟， 贾玉玲， 周 莉， 孙祖越
    2019, 33(5): 361-365. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2019.05.007
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    目的  对本研究室兔胚胎-胎仔发育毒性试验中各指标的数据进行总结，建立兔胚胎-胎仔发育毒性试验指标的背景数据，为药物生殖毒性研究提供参考。方法 从本研究室2011-2018年的兔胚胎-胎仔发育毒性试验中，选取全部对照组孕兔的胚胎发育和胎仔生长发育指标数据，包括孕兔的妊娠期体质量、妊娠结局（平均黄体数、平均着床数、平均活胎数、着床前丢失率、吸收胎率和死胎率）、胎仔生长发育（胎仔体质量、顶臀长和尾长）及胎仔变异率（外观、内脏、骨骼），将数据进行统计分析，计算各指标的均数和标准差。结果  统计分析了149只孕兔和1097只胎仔的胚胎-胎仔发育指标。孕兔为3~5月龄，孕兔妊娠第0天（GD0）体质量为（3.0±0.3）kg，GD28体质量为（3.5±0.4）kg。GD28安乐死并剖宫检查，妊娠率为85.6%，孕兔平均黄体数为（8.0±2.1）个，平均着床数为（7.6±2.1）个，平均活胎数为（7.4±2.1）只，活胎率为96.2%，吸收胎率为1.9%，死胎率为1.8%；胎仔发育指标中，胎仔体质量为（33.4±5.0）g，胎盘重为（4.0±0.8）g，顶臀长为（86.3±5.9）mm，尾长为（11.3±0.8）mm，性别比（雄/雌）为1.0（550/547）；活胎仔中，外观变异（或畸形）率为0.18%，骨骼变异（或畸形）率为33.5%，内脏变异（或畸形）率为0.09%。结论  初步建立了本研究室兔胚胎-胎仔发育毒性试验的背景数据，各指标变化比较稳定，胎仔自发畸形率较低。
    • 综述
  • 综述
    活性氧在肿瘤发生和治疗中的作用研究进展
    石焕焕， 朱运峰
    2019, 33(5): 366-372. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2019.00.008
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    活性氧（ROS）增多可导致机体内氧化/抗氧化失衡，其累积一方面会对生物大分子产生损害，比如对DNA产生损伤，从而引起包括癌症在内的多种疾病； 另一方面，通过调节细胞内ROS水平，可选择性杀死瘤细胞。本文主要综述ROS在多种肿瘤相关信号通路中的作用，包括ROS与肿瘤细胞增殖、迁移、细胞周期与凋亡、干细胞间的关系，以及ROS在肿瘤发展中的作用。此外，还综述了针对ROS的传统抗癌药物和ROS响应性载体在肿瘤治疗中的作用，为肿瘤防治提供新思路。
  • 综述
    基质相互作用分子1的结构和功能及其在疾病中的作用研究进展
    张 俊， 宋必卫， 章方珺
    2019, 33(5): 373-378. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2019.05.009
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    基质相互作用分子1（STIM1）为细胞内钙库的钙离子浓度感受器，主要以二聚体形式散在分布于内质网膜上，表达于神经细胞、骨骼肌细胞、心肌细胞、上皮细胞、内皮细胞和免疫细胞等各类细胞中。其功能主要是调控钙池操纵钙内流通道的开放与关闭，影响第二信使钙离子的浓度变化，进而调控细胞的分泌、增殖、基因转录、分化、凋亡、迁移和黏附等一系列的细胞生理功能。现在越来越多的研究表明，STIM1不仅与肿瘤细胞的增殖、凋亡、侵袭及转移等恶性行为存在着关联，还是启动机体免疫细胞的开关，同时在心脑血管疾病、重要器官损伤中扮演着重要角色。本文结合 STIM1结构特点、作用机制和功能研究，阐述其与肿瘤、免疫系统疾病和心脑血管疾病等多种疾病的关系，以期为相关疾病的防治提供参考。
  • 综述
    孕期外源化合物暴露影响子代下丘脑-垂体-肾上腺轴功能的研究进展
    张 崇， 程玉洁， 潘 洁， 张 瑜
    2019, 33(5): 379-384. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2019.05.010
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    作为机体最重要的神经内分泌轴，下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴在机体应激反应中具有重要作用。宫内暴露于外源物可通过多种途径影响胎儿的发育，包括损伤母体或胎盘，也可直接对胎儿产生毒性作用，造成胎儿HPA轴的发育编程改变，出生后对应激的敏感性增加，成年后对抑郁症、焦虑症等精神性疾病以及糖尿病等代谢性疾病的易感性增加。其发生机制可能与通过损伤胎盘间接影响胎儿和直接改变胎儿基因的表观遗传学修饰有关。本文以生活中常见的外源物为对象，综述了近年来有关不良宫内环境所致子代HPA轴功能异常及成年疾病易感的研究进展。
  • 综述
    药物致癌试验中常用动物历史对照数据研究进展
    于春荣， 尹纪业， 笪红远， 高广花， 马 璟， 王庆利
    2019, 33(5): 385-393. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2019.05.011
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    致癌试验是新药非临床安全性评价的重要内容，其目的是通过考察药物对动物的潜在致癌作用，以评价和预测人体在长期用药中的致癌风险。在致癌试验中，啮齿类动物不同品系的历史对照数据对解释罕见肿瘤和发病率异常的肿瘤非常有用。国外权威试验机构依靠病理工作组和同行评议结果，积累了相关动物大量的有价值的病理历史对照数据，从早期使用较多的F344大鼠和B6C3F1小鼠，到后来的SD大鼠、CD-1小鼠和Wistar大鼠，再到近年来广泛使用的p53+/-和rasH2转基因小鼠，不同品系动物肿瘤发生具有不同的特点。目前，国内致癌试验日益增多，但可参照的背景数据仍然较少，如何正确积累和使用历史数据成为国内同行的一大难题。本文通过归纳和对比文献报道的实验动物肿瘤性病变的种类和发生率，发现不同品系啮齿类动物的肿瘤谱不同，且存在雌雄差异。相关背景数据丰富了致癌试验中自发性肿瘤历史对照数据，为致癌试验的开展提供支持。
  • 综述
    纳米递药系统在三阴性乳腺癌综合靶向治疗中的应用
    张敏娜， 钟 鸣， 王光辉
    2019, 33(5): 394-400. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2019.05.012
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    高度恶性肿瘤三阴性乳腺癌的治疗局限在于肿瘤细胞耐药性克隆的形成和化疗药物常规给药对正常组织的严重毒性。近年来研究显示，三阴性乳腺癌综合靶向治疗中，纳米递药系统借助纳米材料独具的理化性质，负载化疗药物、活性基因片段和免疫增强因子等，通过光热消融效应、化疗药物增效减毒作用、抑制肿瘤增殖基因作用和免疫系统激活作用，有效抑制和杀灭肿瘤细胞。纳米递药系统改变了常规化疗药物药动学特性，明显减轻药物的不良反应。本文就纳米递药系统在三阴性乳腺癌综合靶向治疗中研究进展做一简要综述。