中国药理学与毒理学杂志

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    2018, 32(6): 0-0.
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    miRNA-204靶向Bcl-2诱导胰岛β细胞凋亡
    陶蕾，尚庆文
    2018, 32(6): 427-432. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2018.06.001
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    目的  探讨过表达微小RNA- 204（miR-204）靶向Bcl-2诱导胰岛β 细胞凋亡的作用机制。方法  小鼠胰岛瘤细胞MIN6用含β-巯基乙醇的DMEM高糖培养基培养，采用脂质体Lipofectamine 2000转染miR-204化学合成过表达物和（或）Bcl-2过表达质粒，制备成miR-204（+）组和miR-204（+）+Bcl-2（+）组。转染48 h 后，MTT法检测细胞存活；Hoechst33258染色检测细胞凋亡；ELISA法测定胰岛素分泌；实时荧光定量聚合酶链反应（qPCR）检测miR-204含量及Bcl-2、Bax和胱天蛋白酶3 mRNA表达水平；Western蛋白质印迹法检测Bcl-2、Bax和活化的胱天蛋白酶3表达水平。结果  MTT结果显示，miR-204（+）组细胞存活率显著低于正常对照组（P<0.01），而miR-204（+）+Bcl-2（+）组相较于miR-204（+）组细胞存活率显著升高（P<0.05）；Hoechst33258 染色结果显示，miR-204（+）组出现大量细胞凋亡，miR-204（+）+Bcl-2（+）组细胞凋亡率有所下降；胰岛素分泌结果显示，高糖（葡萄糖30 mmol•L-1）刺激下的miR-204（+）组细胞胰岛素分泌显著低于高糖刺激下的正常对照组（P<0.01）和miR-204（+）+Bcl-2（+）组（P<0.01）；qPCR 结果显示，miR-204（+）组miR-204 水平显著高于正常对照组（P<0.01），而Bcl-2 mRNA表达水平显著低于正常对照组（P<0.01）和miR-204（+）+Bcl-2（+）组（P<0.01），各组Bax和胱天蛋白酶3 mRNA水平无显著变化；Western蛋白质印迹检测结果显示，miR-204（+）组Bcl-2蛋白表达水平显著低于miR-204（+）+Bcl-2（+）组（P<0.05）和正常对照组（P<0.01），而Bax和活化的胱天蛋白酶3蛋白表达水平显著高于其他两组（P<0.01）。结论  过表达miR-204可能通过靶向Bcl-2 促进胰岛β 细胞凋亡。
  • 论著
    麦角甾醇与顺铂联合用药协同抑制人肺癌A549细胞增殖
    吴梅佳，黄挺，米完完，应园园，王航利，张梦迪，黄绳武
    2018, 32(6): 433-440. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2018.06.002
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    目的  研究麦角甾醇（ERG）与顺铂联合用药对人肺癌A549细胞增殖的抑制作用。方法  设细胞对照组、ERG 15.75～252 μmol•L-1组、顺铂16.75～268 μmol•L-1组及ERG 15.75～252 μmol•L-1+顺铂33.5 μmol•L-1组，分别作用12，24，48 和72 h，MTT法检测细胞存活。另设细胞对照组，ERG 31.5 μmol•L-1组、顺铂33.5 μmol•L-1组及ERG 31.5 μmol•L-1+顺铂33.5 μmol•L-1组，作用24 h后，划痕实验检测细胞迁移能力；Hoechst33258染色观察细胞凋亡；流式细胞术测定细胞凋亡率和细胞周期；Western蛋白质印迹法检测活化胱天蛋白酶3 和活化聚腺苷酸二磷酸核糖转移酶1（PARP-1）的表达。结果  ERG 15.75～252 μmol•L-1+顺铂33.5 μmol•L-1各浓度组细胞存活抑制率相较于ERG等浓度15.75～252 μmol•L-1及顺铂（33.5 μmol•L-1）组均有不同程度的提高。ERG 31.5 μmol•L-1+顺铂33.5 μmol•L-1 组出现凋亡样的细胞数量及凋亡率明显高于二者单用（P<0.01）。与细胞对照组相比，其余各组显著上调活化胱天蛋白酶3 的表达，ERG+顺铂组活化的PARP-1蛋白片段显著增加（P<0.01）。结论  ERG与顺铂两药联用能显著抑制A549细胞增殖和迁移能力，阻滞细胞G2/M期分裂，诱导并激活PARP-1依赖的细胞凋亡。
  • 论著
    吡非尼酮对舰船烟雾所致吸入性肺损伤大鼠的防护作用
    段欣欣，王成彬，韩志海，吕建新
    2018, 32(6): 441-448. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2018.06.003
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    目的  探讨吡非尼酮（PFD）对舰船烟雾所致吸入性肺损伤大鼠的防护作用。方法  将健康成年雄性Wistar 大鼠放入自制发烟装置，吸入舰船烟雾15 min建立吸入性肺损伤大鼠模型。吸入烟雾前30 min，正常对照组大鼠和烟雾吸入损伤组分别ip含5%二甲亚砜的生理盐水2 mL，PFD 组ip PFD 300 mg•kg-1（溶于5%二甲亚砜的生理盐水）2 mL。分别于12，24 和48 h 每组各取6 只大鼠，腹主动脉取血，检测动脉血气。双抗体夹心法检测白细胞介素6（IL-6）、IL-17和肿瘤坏死因子α（TNF-α）水平；取右肺前叶，计算肺含水率；留取右肺中叶，检测肺组织中丙二醛（MDA）含量；取右肺下叶经4%甲醛固定后做病理切片，苏木精-伊红染色，光镜观察。结果  与正常对照组比，舰船烟雾吸入损伤暴露后12，24和48 h，烟雾吸入损伤组各时相点O2分压（paO2）降低，CO2分压（paCO2）升高（P<0.05），肺含水率水平升高（P<0.05），血清中IL-6，IL-17 和TNF-α 水平升高（P<0.05），肺组织匀浆中MDA 含量增加（P<0.05）。与烟雾吸入损伤组相比，PFD组大鼠动脉血中paO2水平升高，paCO2及肺含水率降低（P<0.05），大鼠血清中IL-6，IL-17和TNF-α 水平降低，组织中MDA含量降低（P<0.05）。病理观察可见，PFD组较舰船烟雾吸入损伤组肺组织水肿减轻，肺泡腔渗出及炎症细胞浸润减少。结论  PFD可通过抑制IL-6等相关炎症因子的释放减轻舰船烟雾致大鼠吸入性肺损伤。
  • 论著
    铁皮石斛水提物对PM2.5所致人外周血淋巴细胞DNA损伤和炎症反应的抑制作用
    包永芬，程梦琳，白育庭，尚云龙，陈玲芳，单士刚
    2018, 32(6): 449-454. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2018.06.004
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    目的  探讨铁皮石斛水提物（DOWE）对PM2.5所致人外周血淋巴细胞（hPBL）DNA 损伤及炎症反应的抑制作用。方法  分离健康志愿者hPBL，与DOWE 25，50，100，200 和400 mg•L-1孵育1 h，加入PM2.5 40 mg•L-1共培养24 h，收集细胞和上清。用CCK-8 检测淋巴细胞存活，彗星实验检测细胞DNA损伤，ELISA检测上清中白细胞介素1β（IL-1β），IL-2和肿瘤坏死因子α（TNF-α）水平。结果  PM2.5 40 mg•L-1作用24 h，对hPBL存活率无影响，但使hPBL Olive尾矩明显增加（P<0.05），导致hPBL DNA损伤。DOWE 50，100，200 和400 mg•L-1对hPBL 存活率无明显影响，但可逆转PM2.5 40 mg•L-1导致的hPBL Olive尾矩增加，且呈浓度-效应关系（r=0.83，P<0.01）。与细胞对照组比较，PM2.5 40 mg•L-1导致hPBL分泌IL-1β，IL-2和TNF-α 增加（P<0.01），DOWE 25，50，100，200 和400 mg•L-1可明显抑制IL-1β，IL-2 和TNF-α 分泌（P<0.05，P<0.01）。结论  DOWE 对PM2.5所致hPBL DNA损伤具有一定的保护作用，且可抑制PM2.5诱导的hPBL炎症反应。
  • 论著
    半夏多糖对脂多糖诱导人肺微血管内皮细胞损伤的保护作用
    罗超，祝春燕，潘雨萍，吴伟斌
    2018, 32(6): 455-461. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2018.06.005
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    目的  探讨3 种半夏（姜半夏、清半夏和法半夏）多糖（PSPR）对脂多糖（LPS）诱导的人肺微血管内皮细胞（hPMEC）炎症损伤的保护作用。方法  以水提醇沉法提取PSPR；体外培养的hPMEC同时加入LPS 1 mg•L-1+PSPR 100和400 mg•L-1孵育24 h。CCK-8法测定细胞存活率，酶联免疫吸附试验（ELISA）测定肿瘤坏死因子α（TNF-α），白细胞介素1β（IL-1β），IL-6 和IL-8 释放，用Western蛋白质印迹法检测细胞IL-8 和细胞间黏附分子1（ICAM-1）的表达，实时定量PCR 技术分析IL-8 和ICAM-1 mRNA 水平。结果  与溶剂对照组相比，LPS 1 mg•L-1损伤组细胞存活率显著降低（P<0.01）；与LPS 1 mg•L-1损伤组相比，3种PSPR 100 和400 mg•L-1能有效缓解LPS 诱导的细胞存活率下降（P<0.01），抑制LPS 诱导的TNF-α，IL-1β和IL-6 释放（P<0.01），抑制LPS诱导的IL-8和ICAM-1蛋白表达增加（P<0.01）及IL-8 和ICAM-1 mRNA水平增加（P<0.01）。结论  3种PSPR对LPS诱导的hPMEC炎症损伤有一定的保护作用，其机制可能与抑制TNF-α，IL-1β和IL-6等促炎因子的释放有关；PSPR还可抑制IL-8和ICAM-1的表达，有助于缓解IL-8和ICAM-1引起的中性粒细胞趋化作用。
  • 论著
    二至丸对四氯化碳致小鼠急性肝损伤的防护作用及机制
    段冷昕，高杨，胡举，赵亚飞，吴欣芳，王建刚
    2018, 32(6): 462-468. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2018.06.006
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    目的  研究二至丸对四氯化碳（CCl4）致小鼠急性肝损伤的预防作用及潜在机制。方法  雄性昆明种小鼠每天1次ig给予二至丸1.4，2.8 和5.6 g•kg-1，连续14 d，末次给药8 h后，模型组和二至丸组小鼠ip给予10% CCl4溶液10 mL•kg-1，24 h后处死小鼠，计算肝和脾指数。采用生化法测定血清谷草转氨酶（GOT）、谷丙转氨酶（GPT）、超氧化物歧化酶（SOD）和谷胱甘肽过氧化物酶（GPX）的活性及丙二醛（MDA）的含量；HE 染色观察肝组织病理改变；TUNEL 法观察肝细胞凋亡；免疫组化法和Western 蛋白质印迹法检测内质网应激（ERS）标志性蛋白CCAAT/增强子结合蛋白同源蛋白（CHOP）和葡糖调节蛋白78（GRP78）表达。结果  与正常对照组相比，模型组小鼠血清中GPT和GOT活性及MDA含量显著升高（P<0.01），SOD和GPX活性显著下降（P<0.01）；肝组织出现明显的炎症细胞浸润和坏死，肝指数明显增加（P<0.01），脾指数显著减小（P<0.01）；CHOP和GRP78表达水平显著上调（P<0.01）。与模型组相比，二至丸各剂量组血清GPT和GOT的活性及MDA含量显著降低（P<0.05，P<0.01），SOD和GPX活性显著升高（P<0.05，P<0.01）；HE 染色结果显示，二至丸各剂量组均不同程度地减轻肝组织脂肪空泡和炎症细胞浸润；二至丸2.8 和5.6 g•kg-1组小鼠肝指数显著减小，脾指数显著增加（P<0.05）；TUNEL检测结果显示，二至丸各剂量组肝细胞凋亡率明显下降（P<0.05，P<0.01），并呈剂量依赖性（r=0.99，P<0.01）；免疫组化及Western蛋白质印迹结果显示，二至丸1.4，2.8 和5.6 g•kg-1组CHOP表达显著下降（P<0.01），并呈剂量依赖性(r=0.89, P<0.05)，2.8 和5.6 g•kg-1组GRP78表达显著下降（P<0.01）。结论  二至丸对CCl4致小鼠急性肝损伤具有预防保护作用，其机制可能与抗氧化应激，抑制ERS，从而抑制肝细胞凋亡有关。
  • 论著
    雷公藤多苷对雄性SD大鼠生殖系统损伤的动态变化及其可能机制
    郭健敏，黄远铿，雷夏凌，韩重，梁纯，杨威
    2018, 32(6): 469-476. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2018.06.007
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    目的  观察雄性SD大鼠青春期至性成熟期用雷公藤多苷（GTW）对生殖系统的损伤过程及其机制。方法  5周龄SD大鼠180只，随机分为正常对照组、GTW 37.8和94.5 mg•kg-1组，连续ig给药90 d，每组分别于给药后第7 天（d7），d15，d30，d60，d90 和d120（恢复30 d）剖检，生殖脏器称重计算脏器系数；取附睾进行伊红染色观察精子形态，计算未成熟精子率和畸形精子率；HE染色观察生殖脏器组织病理变化。各组d60取血检测促性腺激素释放激素（GnRH）、黄体生成素（LH）、卵泡刺激素（FSH）和睾酮（T）水平，免疫组化法检测d60，d90 和d120下丘脑、垂体、睾丸和附睾中雄激素受体（AR）表达。结果  正常对照组大鼠精子形态及发育正常，生殖脏器外观正常且未见病理改变；与正常对照组相比，GTW 37.8 和94.5 mg•kg-1组自d7起，未成熟精子率和异常精子率显著增加（P<0.01），睾丸和附睾系数显著降低（P<0.01），组织病理学检查可见睾丸萎缩且生精细胞减少甚至消失，附睾管空虚未见成熟精子，表现严重生精障碍，d120（恢复30 d）时未见明显改善。与正常对照组比较，GTW 37.8 和94.5 mg•kg-1组大鼠d60 LH，FSH和T分泌显著降低（P<0.01）；GTW 94.5 mg•kg-1组下丘脑d60和d90及睾丸和附睾d60，d90 和d120 AR表达显著降低（P<0.01）。结论  GTW对雄性大鼠生殖器官均有明显损伤，其毒性作用于精子发生的整个过程，影响生精功能和精子发育形态，长期给药损伤可加重且长时间无法恢复。其机制可能与抑制LH，FSH和T分泌以及下调下丘脑、睾丸和附睾中AR 表达有关。
    • 综述
  • 综述
    抗衰老酶1在心脏病中的作用及相关药物对其调控作用的研究进展
    王杠杠，宋崴
    2018, 32(6): 477-483. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2018.06.008
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    抗衰老酶1（Sirt1）是细胞中广泛存在的一种去乙酰化酶，在心血管疾病中发挥重要作用。近年来研究表明，Sirt1可增强细胞抗氧化应激的能力，减少细胞凋亡，减轻炎症反应，调节细胞能量代谢，从而减小心肌缺血再灌注后的梗死面积，促进心脏功能恢复；Sirt1缺失可导致扩张型心肌病，但对心肌肥大的作用则受外源刺激类型、Sirt1表达量变化程度等因素影响；心力衰竭会影响心肌细胞中Sirt1的表达和定位，Sirt1失活可造成心力衰竭；激活Sirt1可减少多柔比星、放射等刺激造成的心脏损伤；白藜芦醇、雌激素、褪黑素及部分中草药提取物对心脏的保护作用也需要Sirt1参与。本文对Sirt1 在心脏病及相关药物调控中的作用研究进行综述，有助于推动Sirt1作为药物治疗靶点进入临床，探寻更有效的心脏病治疗方法。
  • 综述
    环境内分泌干扰物肝毒性研究进展
    张玉静，钟才高
    2018, 32(6): 484-489. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2018.06.009
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    环境内分泌干扰物（EDC）对人体和动物的多个组织器官具有潜在的危害，可诱导内分泌相关肿瘤、生长发育障碍和出生缺陷等疾病的发生。此外，肝也是EDC作用的主要靶器官。本文从常见EDC的肝毒性特点及分子机制等方面进行综述，如氧化应激、DNA损伤和细胞色素P450酶系功能异常等，为探讨EDC致肝疾病发生机制提供理论依据。
  • 综述
    不同物质修饰的阳离子脂质体的研究进展
    冯莹莹，胡海梅
    2018, 32(6): 490-496. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2018.06.010
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    近年来，非病毒基因载体中的阳离子脂质体由于其低细胞毒性、高转染率和生物相容性好等优点受到关注。阳离子脂质体由亲水性头部，链接键和疏水性尾部3 个部分组成，它们对阳离子脂质体的结构和生物性能，特别是对其作为非病毒基因载体极其重要的细胞毒性和转染效率有很大的影响。本文将基于近年来阳离子脂质体的最新研究，对以糖类、氨基酸及多肽、酒石酸、环状化合物和叶酸修饰的及以氨基甲酸酯为连接键的阳离子脂质体的结构、物理性质和生物性能进行介绍和分析，旨在对阳离子脂质体的进一步研究和临床应用提供参考。
  • 综述
    分子对接技术在中药抗炎活性成分筛选和作用机制研究中的应用
    朱锐灵，沈悦，马飞鸿，刘鹏，汤建
    2018, 32(6): 497-506. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2018.06.011
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    抗炎中药在临床方面有着悠久的历史和独特的优势，但其药效物质基础和作用机制有待进一步深入系统地研究。近年来，随着计算机辅助药物设计和网络药理学概念的快速发展，分子对接技术被广泛用于研究小分子化合物与大分子生物受体间的相互作用、虚拟筛选中药的活性成分、预测中药复方有效部位群、确定活性化合物的靶标蛋白及阐明相关作用机制，并且众多分子对接结果在药理实验中业已得到了验证。本文将分子对接技术在中药抗炎活性成分筛选及抗炎靶标确定方面的应用作一综述，以供后续研究借鉴。