中国药理学与毒理学杂志

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    2018, 32(12): 0-0.
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    • 论著
  • 论著
    Neuroprotective effect of l-demethyl phencynonate hydrochloride against MPTP-induced SH-SY5Y cell injury
    ZHOU Hu, YANG Pei, SHI Jing-shan, WANG Li-yun
    2018, 32(12): 907-913. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2018.12.001
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    目的  探究M4受体选择性拮抗剂左旋盐酸去甲基苯环壬酯（R-DM8021）对1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氢吡啶（MPTP）诱导人多巴胺能神经母细胞瘤（SH-SY5Y）细胞损伤的保护作用。方法  预先给予不同浓度 R-DM8021（1×10-9 ，1×10-8 ，1×10-7 ，1×10-6 mol•L-1）孵育 SH-SY5Y 细胞 1 h 后，加入MPTP 1 mmol•L-1 共孵育24 h，MTT比色法检测细胞存活率，流式细胞仪检测细胞内活性氧（ROS）含量，TUNEL法观察细胞凋亡形态，Western蛋白印迹法检测细胞凋亡相关蛋白Bax和胱天蛋白酶3前体蛋白表达水平。结果  MTT结果显示，与细胞对照组相比，MPTP 1 mmol•L-1作用SH-SY5Y细胞24 h，细胞存活率显著降低至（44.5±2.7）%（P<0.01）；与MPTP组相比，预先给予R-DM8021（1×10-9 ，1×10-8 ，1×10-7 ，1×10-6 mol•L-1）均可逆转MPTP对SH-SY5Y细胞的损伤作用，细胞存活率分别提高至（80.5±4.7）%，（71.5±8.1）%，（74.4±6.5）%和（61.3±3.2）%（P<0.01）。流式细胞检测结果显示，与细胞对照组相比，MPTP 1 mmol•L-1作用SH-SY5Y 细胞 24 h，细胞内 ROS 含量显著升高至 129±22（P<0.01）；与 MPTP 组相比，预先给予R-DM8021（1×10-9，1×10-8，1×10-7，1×10-6 mol•L-1）显著降低MPTP诱导的胞内ROS释放，细胞内ROS含量降低至84±12，86±15，86±6和88±8（P<0.05）。TUNEL检测显示，与细胞对照组相比，MPTP 1 mmol•L-1作用SH-SY5Y细胞24 h，贴壁细胞染色质皱缩，核膜裂解，并产生大量凋亡小体；与MPTP组相比，预先给予R-DM8021 1 nmol•L-1可显著改善MPTP诱导的细胞凋亡，凋亡小体显著减少。Western蛋白印迹结果显示，与MPTP组相比，R-DM8021 1 nmol•L-1可显著抑制MPTP诱导SH-SY5Y细胞凋亡，降低Bax和胱天蛋白酶3前体蛋白的表达（P<0.01）。 结论  R-DM8021能有效对抗MPTP诱导的SH-SY5Y细胞损伤，其机制与提高细胞存活率，降低胞内ROS含量，抑制细胞凋亡有关。
  • 论著
    Antitoxic activity of five novel monoclonal antibodies against ricin
    LI Hai-xia, LIU Kun-lu, WANG Yu-xia, JIA Pei-yuan, WU Jun-hua, WEI Wen-qing, LI Hua, SU Rui-bin, WANG Bo
    2018, 32(12): 914-920. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2018.12.002
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    目的  比较5株新制备抗蓖麻毒素单抗（8-1-1-8，13-2-4，13-4，S11和AB6）的体内外抗毒效应。方法  分别采用2 mg•L-1蓖麻毒素A链（RTA）重组蛋白，蓖麻毒素B链（RTB）重组蛋白以及蓖麻毒素全毒素（holotoxin）包被酶联免疫吸附测定（ELISA）反应板，检测5株单抗与蓖麻毒素的结合位点；体外采用兔网织无细胞系统评价5株单抗对蓖麻毒素的中和活性；采用MDCK细胞评价5株单抗对细胞的保护活性，分为7组：正常对照组，蓖麻毒素中毒组，蓖麻毒素+不同单抗实验组。蓖麻毒素分别与5株单抗或DMEM 37℃孵育1 h后，加入96孔板对数生长期的MDCK细胞，再分别使用CCK-8试剂盒和RTCA细胞实时检测系统
    检测细胞存活率。体内实验选用48只雌性ICR小鼠，随机分为4组，每组12只。除对照组外，其他3组ip蓖麻毒素25 μg•kg-1，并于2 h后分别iv生理盐水、单抗AB6或S11 400 μg•kg-1，每天记录小鼠存活数以及存活小鼠体质量。结果  ELISA结果显示，单抗13-2-4和8-1-1-8 0.25 mg•L-1以及13-4 1 mg•L-1与蓖麻毒素或RTB有较高A450 nm值；单抗S11 0.5 mg•L-1与蓖麻毒素或RTA包被孔有较高的A450 nm值；单抗AB6仅与蓖麻毒素包被孔有较高的A450 nm值。兔网织无细胞系统检测结果显示，与正常对照组相比，蓖麻毒素处理组的荧光值下降至1000（P<0.01）；与蓖麻毒素组相比，仅单抗S11处理组荧光度值显著增加（P<0.01）。CCK-8实验结果显示，与蓖麻毒素组相比，单抗S11和AB6处理后，细胞存活率在24或48 h内均提高（P<0.01）。RTCA系统检测结果显示，单抗S11和AB6组的细胞指数与正常对照组接近；单抗蓖麻毒素细胞毒作用与剂量结果表明，单抗S11和AB6的EC50分别为26.79和11.19 μg•L-1。体内实验结果表明，单抗S11处理小鼠存活率为100%（12/12），单抗AB6处理小鼠存活率为75%（9/12），蓖麻毒素中毒小鼠的存活时间延长至14 d；S11和AB6处理组存活鼠体质量下降1周后恢复正常。结论  单抗S11和AB6对蓖麻毒素诱导的体内外毒性均有明确的保护作用。
  • 论著
    川芎嗪对神经病理性疼痛模型大鼠的镇痛作用及对脑中枢敏化区氨基酸类神经递质含量的影响
    张美玉，焦玥，刘 洋，李玉娟，赵小亮，李涛
    2018, 32(12): 921-929. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2018.12.003
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    目的  研究川芎嗪对坐骨神经部分损伤（SSNI）诱导的神经病理性疼痛模型大鼠痛敏行为的作用，并探讨其对脑腹内侧前额叶皮质（mPFC）和杏仁核中央核（CeA）细胞外液中氨基酸类神经递质含量的影响。方法  雄性SD大鼠，随机分为假手术组、SSNI 模型组和川芎嗪组，分别通过丘脑腹后外侧核（VPLNT，2.5 μmol•kg-1）、鞘内（it，25 μmol•kg-1）和静脉（iv，20 mg•kg-1）注射给予川芎嗪或生理盐水。采用纤维丝机械刺激法和冷喷法评价大鼠机械痛敏和冷痛敏行为。应用颅内双位点同步微透析采集mPFC和CeA细胞外液，高效液相-荧光色谱法检测细胞外液中谷氨酸（Glu）、天冬氨酸（Asp）、甘氨酸（Gly）和γ-氨基丁酸（GABA）的含量。结果  与假手术组相比，SSNI模型组大鼠机械痛阈值显著降低（P<0.01），冷痛敏评分显著升高（P<0.01），mPFC 细胞外液中 Glu 和 Gly 及 CeA 细胞外液中 Gly 含量均显著升高（P<0.05，P<0.01）。与SSNI模型组相比，iv注射川芎嗪（20 mg•kg-1）能明显升高SSNI模型大鼠的机械痛阈和降低冷痛敏评分（P<0.05）；VPLNT，it和iv注射川芎嗪能显著降低SSNI模型大鼠mPFC细胞外液中Glu，Asp和Gly以及CeA细胞外液中Glu和Gly含量（P<0.05，P<0.01）。结论  川芎嗪的镇痛作用可能与其抑制大鼠脑mPFC和CeA内兴奋性氨基酸递质Glu和Gly的释放、调控兴奋性和抑制性氨基酸类神经递质的动态平衡及缓解Glu兴奋性毒性造成的中枢敏化效应有关。
  • 论著
    多柔比星体内外对心肌甲基化转移酶样3依赖的m6A RNA甲基化修饰的影响
    孟祥雯，张雪洁，张波，李彩蓉，杨晓松
    2018, 32(12): 930-937. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2018.12.004
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    目的  探讨多柔比星（DOX）诱导心肌损伤对甲基化转移酶样3（METTL3）的表达及其依赖的RNA N6甲基腺苷（m6）甲基化修饰水平的影响。方法  30只雄性SD大鼠隔天ip给予DOX 2 mg•kg-1，共7次；DOX 1 μmol•L-1单独或与N-乙酰-L-半胱氨酸（NAC）0.5 mmol•L-1共同处理心肌细胞H9C2 24 h；HE染色观察大鼠心肌组织和心肌细胞形态变化，Masson染色检测大鼠心肌组织胶原纤维累积，免疫荧光、荧光定量PCR和Western蛋白印迹法分析大鼠心肌组织和心肌细胞H9C2中超氧化物歧化酶（SOD）、核因子E2相关因子2（Nrf2）、叉头转录因子O3（Foxo3a）、活化的胱天蛋白酶3、METTL3和METTL14的表达；采用m6A RNA甲基化定量检测试剂盒分析大鼠心肌组织和H9C2细胞总m6A RNA甲基化修饰水平。结果  与正常对照组相比，DOX处理组大鼠心肌纤维排列紊乱，肌原纤维溶解严重且局部有炎症细胞浸润，心肌组织胶原纤维累积增加（P<0.05）；心肌组织SOD，Foxo3a和Nrf2蛋白表达水平显著下降（P<0.05，P<0.01），METTL3在mRNA及蛋白表达水平均上调（P<0.01），活化的胱天蛋白酶3表达水平显著增加（P<0.01），但METL14表达水平无显著变化。心肌细胞实验结果显示，与细胞对照组相比，DOX诱导心肌细胞H9C2中METTL3 mRNA和蛋白表达水平均上调（P<0.01），并存在时间依赖性（r=0.8211，P<0.05），而METTL14仅在mRNA水平表达上调（P<0.05），蛋白水平变化不显著；与DOX处理组相比，NAC能部分抑制DOX诱导的SOD，Nfr2和Foxo3a下调（P<0.05，P<0.01），METTL3和活化的胱天蛋白酶3上调（P<0.05，P<0.01）。m 6 A RNA甲基化水平分析显示，DOX上调大鼠心肌组织总m6A RNA甲基化修饰水平（P<0.05），而NAC抑制DOX诱导的心肌细胞H9C2总m6A RNA甲基化修饰水平的上调（P<0.05）。结论  METTL3依赖的m6A RNA甲基化修饰可能影响心肌内氧化还原动态平衡而介导DOX心肌毒性作用。
  • 论著
    非诺贝特对DDC诱导的原发性硬化性胆管炎模型小鼠的预防作用及机制
    林韩特，代曼云，华慧英，徐港铭，罗怡爽，刘爱明
    2018, 32(12): 938-945. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2018.12.005
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    目的  研究非诺贝特对3，5-二乙氧基羰基-1，4-二氢-2，4，6-三甲基吡啶（DDC）诱导的原发性硬化性胆管炎（PSC）的预防作用及机制。方法  将健康雌性野生型和过氧化物酶体增殖物激活受体α（Pparα）基因敲除型小鼠随机各分为4组，分别为正常对照组、PSC模型组、非诺贝特对照组和非诺贝特预防组。非诺贝特对照组和预防组连续10 d每天2次ig给予非诺贝特25 mg•kg-1，PSC模型组给予玉米油；给药第4~10天，PSC模型组和非诺贝特预防组连续食饲含0.1% DDC的饲料诱导PSC，正常对照组和非诺贝特对照组正常饲养。采用生化法测定小鼠血清谷草转氨酶（GOT）、谷丙转氨酶（GPT）、碱性磷酸酶（ALP）、总胆汁酸（TBA）、总胆红素（TBIL）和直接胆红素（DBIL）水平；HE染色观察肝组织病理改变；RT-qPCR检测肝组织胆固醇7α-羟化酶（Cyp7α1）、固醇12α羟化酶（Cyp8b1）、有机阴离子转运多肽1（Oatp1）、钠离子-牛磺胆酸协同转运多肽（Ntcp）、多药耐药蛋白1α（Mdr1α）、Mdr2、Mrp4、有机溶质转运体β（Ostβ）、白细胞介素1β（IL-1β）、IL-2、IL-6、IL-10、肿瘤坏死因子-α（Tnf-α）、细胞因子信号抑制物（Socs3）、c-Fos、c-Jun、Bcl-2、Bax和Bcl-xl mRNA表达水平。结果  与正常对照组相比，野生型和基因敲除型小鼠的PSC模型组GOT，GPT，TBA和ALP均显著升高（P<0.01），肝组织胆管周围发生炎症并有胆淤，表明在2种基因型小鼠中，DDC均成功地诱导了PSC；且RT-qPCR检测结果表明，PSC模型组Cyp8b1和Ntcp mRNA表达显著降低（P<0.05，P<0.01），Mdr1α，Ostβ，IL-1β和Socs3 mRNA表达升高（P<0.05，P<0.01）。与PSC模型组相比，在野生型小鼠中，非诺贝特预防组肝组织Cyp8b1和Ntcp mRNA表达显著升高（P<0.05），Mdr1α，Mdr2，Ostβ，IL-1β，IL-2，IL-6，IL-10，Socs3，c-Fos，c-Jun，Bcl-2和Bax mRNA表达显著降低（P<0.05，P<0.01）；而在基因敲除型小鼠中，非诺贝特预防组肝组织未见明显病理损伤，炎症和胆汁酸代谢相关基因mRNA表达水平均未见改善。在2种基因型小鼠中，非诺贝特对照组上述各指标与正常对照组均无明显差异。结论  非诺贝特可通过调节胆汁酸代谢和抑制炎症反应预防DDC诱导的小鼠PSC，且该作用依赖于PPARα介导。
  • 论著
    阿替美唑不同种属体外代谢产物鉴定比较及代谢通路研究
    李正，高尤，杨春苗，仇晓燕，张天宏，张文鹏，苏瑞斌，庄笑梅
    2018, 32(12): 946-952. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2018.12.006
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    目的  应用Q-Exactive型四极杆-静电场轨道阱高分辨质谱（UPLC/LTQ-Orbitrap-MS）鉴定和比较阿替美唑在不同种属肝微粒体以及细胞色素P450（CYP）同工酶中的代谢产物，探讨阿替美唑代谢转化的种属差异及代谢通路，为新药研发和可能的药物相互作用研究提供科学数据。方法  应用不同种属肝微粒体以及重组人源CYP同工酶体外温孵模型获得体外代谢产物。体外样品采用UPLC/LTQ-Orbitrap-MS分析，Phenomenex C18（100 mm×2.1 mm，5 μm）柱分离，0.1%甲酸水溶液-乙腈流动相梯度洗脱，流速0.5 mL•min-1，正离子模式检测。结果  根据精确相对分子质量和二级碎片离子信息，初步鉴定了阿替美唑在不同种属肝微粒体孵育样品中产生3个氧化产物，包括末端乙基羟基化（M1）、苯环氧化（M2）和咪唑环氧化（M3）产物，产物谱无种属差异。CYP同工酶温孵法发现，M1由CYP2A6，2D6和3A4介导产生，M2由CYP2A6，2D6和2C19介导产生，M3由CYP2A6，2B6和3A4介导产生。结论  阿替美唑体外CYP酶介导的代谢转化无种属差异，代谢通路广泛，不易发生基于CYP代谢酶介导的药物相互作用。
    • 综述
  • 综述
    磷酸二酯酶及其抑制剂在神经退行性疾病中的研究进展
    柳丽，郑静，黄险峰，丁淑敏，宋国强
    2018, 32(12): 953-958. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2018.12.007
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    磷酸二酯酶（PDE）是第二信使环磷酸腺苷（cAMP）和环磷酸鸟苷（cGMP）的特异性水解酶，对细胞内环核苷酸信号具有重要的调控作用。由于cAMP和cGMP信号与神经元的发生、存活、信息传递及突触可塑性等密切相关，PDE现已成为包括神经退行性疾病在内的多个疾病的重要靶点。在阿尔茨海默病、亨廷顿病和帕金森病等常见神经退行性疾病的临床前研究中，已有多个PDE选择性抑制剂被证实具有神经元保护作用，有的甚至已进入了临床研究阶段。本文就常见神经退行性疾病中PDE及其抑制剂的研究进展作一简要综述。
  • 综述
    百草枯中毒所致肺损伤的新药治疗研究进展
    闫永吉，范亚丽，李双，叶俏
    2018, 32(12): 959-965. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2018.12.008
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    百草枯（PQ）中毒引起致死性肺损伤，其发病机制与氧化应激、炎症反应、肺纤维化、补体活化及线粒体和DNA损伤有关。随着对PQ中毒机制认识的不断加深，针对急性肺损伤的新药研究取得了进展，主要包括抗氧化剂、免疫抑制剂、抗纤维化药物和潜在的靶向治疗药物。① 新型抗氧化剂N-乙酰半胱氨酸通过抑制氧化应激损伤产物的合成、维持细胞和线粒体的稳定性进而改善PQ诱导的肺损伤；② 免疫抑制剂糖皮质激素和环磷酰胺对PQ诱导肺损伤的临床疗效尚不确定。临床前研究发现，羟氯喹和雷帕霉素可以改善PQ诱导的肺损伤，尚需更多证据支持；③ 新型抗肺纤维化药物吡非尼酮和尼达尼布对PQ诱导急性肺损伤和进展性肺纤维化具有潜在的治疗价值；④ 参与PQ诱导肺损伤过程中促炎细胞因子、促纤维化细胞因子和补体相关抗体以及DNA酶Ⅰ是未来临床治疗PQ中毒的潜在靶向药物。
  • 综述
    白细胞介素37在炎症和哮喘中的作用及其治疗应用前景
    徐可叶，陈丝丝，李媛，李明才，李燕
    2018, 32(12): 966-972. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2018.12.009
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    白细胞介素（IL）37是IL-1家族中一种抗炎细胞因子成员，能与IL-18受体α（IL-18Rα）和IL-1R8异二聚体受体结合。近来研究显示，IL-37在炎症发生发展、细胞分化和增殖中起关键调控作用。IL-37参与许多炎症性疾病如哮喘、类风湿性关节炎和炎性肠病等发病过程。在哮喘小鼠模型中，IL-37可抑制哮喘的变应性气道炎症和气道高反应。IL-37参与过敏性炎症反应的诸多方面如嗜酸性粒细胞和中性粒细胞募集以及抑制T辅助性细胞（Th）1，Th2和Th17炎症介质的产生。但IL-37在人类哮喘中的作用分子机制尚未被阐明。本文主要综述IL-37在炎症和哮喘中的病理生理作用，并阐述其作为哮喘诊断和治疗靶标的应用前景。
  • 综述
    药物非临床安全性评价数据完整性的管理现状及探讨
    许赫雷，李红，吴纯启，王建京，马华智，董延生，王全军
    2018, 32(12): 973-978. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2018.12.010
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    随着计算机化系统的日益成熟与应用，国际间药物非临床研究质量管理规范（GLP）相互认证，以及药品数据管理法规的逐步实施，国内GLP行业数据完整性和一致性规范显得尤为重要。GLP研究作为药物研发的重要环节，其数据结果的完整与否不仅关系到企业研发成本，而且严重威胁着公众的生命安全。因此，需要分析和借鉴国内外对药品数据完整管理的相关法规，结合国内已有法规或草案，探讨标准操作规范、人员职责与资质和计算机化系统管理重要方面，确保研究数据资料的真实、规范、一致和完整。
  • 综述
    锑化合物的毒性作用及临床应用研究概况
    王玉婷，武红叶，曾明
    2018, 32(12): 979-986. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2018.12.011
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    锑及其化合物在环境中普遍存在，被广泛用于制造、食品和医疗等行业，而我国是世界上锑资源最为丰富的国家，由此导致的污染以及健康问题已引起人们的重视。本文综述了国内外有关锑化合物对肝、肾及心脏等器官的毒性和致癌性等毒性作用及其抗肿瘤和抗利什曼病等临床应用研究概况，并提出目前研究存在的局限和不足，为深入研究锑化合物对健康的影响提供参考。
    • 致谢审稿专家
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    致谢审稿专家
    2018, 32(12): 987-987.
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    • 索引
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    2018, 32(12): 988-998.
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