中国药理学与毒理学杂志

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前沿论坛

p21活化蛋白激酶与心血管疾病：从病理生理学到药物发现

王守宝, 徐可怡, 刘巍, 雷鸣, 王欣

2014, 28(4): 475-483. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2014.04.001

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在全世界范围内，心血管疾病的发病率和死亡率一直都是排在首位的。从心脏信号转导这一新兴领域寻找新疗法的可能性促使人们在过去几十年中对心肌重塑开展了广泛深入研究。本综述将对一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶——p21活化激酶1（Pak1）——在心脏方面，特别是其心脏保护作用的研究进展作一回顾。我们提出一种Pak1信号转导模型，揭示其特异性影响心脏细胞进程的机制；进而从抗心肌肥厚，抗缺血_性损伤以及在生理条件、β-肾上腺素能和肥厚性应激条件下维持心室钙稳态和电生理稳定性的角度探讨它的心脏保护作用。此外，还将通过天然存在的鞘氨醇及其类似物FTY720，以及旨在减少Pak1自抑制而设计的生物活性肽的研究实例来讨论Pak1激活作为心血管疾病新型疗法以及开展药物研发的可能性。

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论著

甘草总黄酮提取部位抗小鼠抑郁活性可能与其增强中枢5-羟色胺能神经功能有关

程瑞凤, 景晶, 华冰, 薛旻秋, 陆钊罡, 赵伟鸿, 樊紫周, 果嘉, 杨卫东, 王英华, 彭晓东

2014, 28(4): 484-490. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2014.04.002

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目的探讨甘草总黄酮提取部位（LF）的抗抑郁作用及可能的作用机制。方法 KM小鼠分别每天po给予LF 5，30和180 mg·kg^-1，连续21 d，于第1天、第7天和第21天给药后1 h进行强迫游泳实验（FST），记录4 min内不动时间；另取KM小鼠，按照FST的实验分组处理，于第1天、第7天和第21天po药后1 h进行悬尾实验（TST），记录4 min内不动时间。ICR小鼠分别每天po给予LF 50，150和400 mg·kg^-1，连续7 d，进行利血平诱发症状拮抗实验（ART），于末次给药后1 h采用记录小鼠运动不能、上睑下垂和监测肛温；另取KM小鼠，分别每天po给予LF 50，150和400 mg·kg^-1，连续7 d，于末次给药1 h后sc阈致死剂量的育亨宾，观察24 h小鼠存活情况；取KM小鼠，分别每天po给予LF 50，150和400 mg·kg^-1，连续7 d，第8天进行5-羟色氨酸诱导的甩头实验（HTT），记录30 min内的甩头次数，并检测皮质、海马和丘脑中单胺氧化酶（MAO）活性。结果 FST和TST实验结果显示，与正常对照组比较，LF能够减少小鼠游泳和悬尾的不动时间（P<0.05），且与氟西汀有相似的时-效特点。ART实验结果显示，LF能够拮抗给予利血平1h后引起的小鼠上睑下垂和运动不能（P<0.05），但不能够拮抗4 h后引起的小鼠体温降低。LF对育亨宾阈致死剂量引起的小鼠死亡没有协同增加作用；LF 150和400 mg·kg^-1均能明显协同增加注射5-羟色氨酸后甩头次数（P<0.05），小鼠皮质、海马和丘脑中MAO活性与正常对照无差异。结论 LF在急性绝望小鼠模型上具有抗抑郁样作用，其作用机制可能与其直接增强脑内5-羟色胺能神经功能有关。

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论著

灵芝多糖对斑马鱼存活、发育和衰老的影响

夏广清, 姚慧敏, 董丽红, 刘伟

2014, 28(4): 491-496. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2014.04.003

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目的观察灵芝多糖对斑马鱼存活、发育和衰老的影响。方法取正常受精的斑马鱼卵，在其单细胞发育期注射二胺吗啉代寡核苷酸（MO），制备p53基因敲除斑马鱼模型。正常斑马鱼卵和p53基因敲除斑马鱼卵孵育8 h后，分别加入灵芝多糖1，2和3 g·L^-1于28℃继续培养3 d，测定斑马鱼存活率和畸形率，并用衰老相关β-半乳糖苷酶（SA-β-gal）染色法分析斑马鱼细胞SA-β-gal染色阳性率，用逆转录PCR检测衰老相关基因端粒酶逆转录酶基因（TERT）、抑癌基因p53、小鼠双微体基因（mdm2）和p21基因表达。结果灵芝多糖1和2 g·L^-1培养3 d对野生型斑马鱼的发育无明显影响，3 g·L^-1时大部分野生型斑马鱼胚胎细胞表现为畸形，并且存活率仅为48.6%；灵芝多糖1~3 g·L^-1对p53基因敲除斑马鱼的存活和发育无明显影响。灵芝多糖2 g·L^-1处理3 d，野生型斑马鱼SA-β-gal染色阳性率与对照组相比明显降低（P<0.01），p53基因敲除斑马鱼SA-β-gal染色阳性率无明显变化。逆转录PCR结果表明，灵芝多糖2 g·L^-1可降低野生型斑马鱼细胞p21和p53基因表达（P<0.05，P<0.01），对TERT和mdm2基因表达无明显影响；对p53基因敲除斑马鱼TERT，mdm2，p21和p53基因表达均无明显影响。结论灵芝多糖2 g·L^-1对野生型斑马鱼胚胎细胞复制性衰老具有改善作用，≥3 g·L^-1时可导致野生型斑马鱼幼胚发育畸形和死亡。灵芝多糖对斑马鱼衰老的改善作用可能与其降低p21和p53基因表达有关。

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论著

多柔比星对新西兰大白兔心功能及心肌血管紧张素Ⅱ水平的影响

张辉, 郑荣琴, 钱孝贤, 郝宝顺, 张成喜

2014, 28(4): 497-502. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2014.04.004

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目的研究多柔比星对兔的心肌毒性作用及其机制。方法雄性健康新西兰大白兔静脉注射多柔比星2 mg·kg^-1，每周1次，连续8周，分别于给药前、给药期间及停药后8周内每隔7 d采用超声检测射血分数和心导管检测左心室压力最大上升速率（+dp/dt_max），HE染色及透射电镜观察心肌组织形态及心肌细胞超微结构，TUNEL法测定凋亡指数，Western蛋白质印迹法测定血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）水平。结果给药7次后，射血分数明显下降（P<0.05），8次后下降至谷底；给药3次后，+dp/dt_max明显降低（P<0.05），8次后的第1周时达到最低，之后逐步上升，停药后第6周不再出现明显上升，但未恢复至正常水平。给药2次后，心肌AngⅡ水平明显增加（P<0.05），停药后的第1周最高，之后逐步下降，停药后第6周不再出现明显降低，但是未降低至给药前的水平。给药1次心肌凋亡指数明显增加（P<0.05），停药后的第1周达到高峰，之后逐步下降，停药后第5周末不再出现明显降低，但是数值仍然高于给药前。结论多柔比星毒性可导致兔心肌AngⅡ水平升高，继而可通过活性氧和钙离子失衡诱导心肌结构进一步破坏和心室重构。

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论著

维拉帕米减少2型长QT综合征楔形心肌块模型跨室壁复极离散度并预防尖端扭转型室速

刘洋, 戴琳, 张远恒, 王金丽, 张存泰, 薛玉梅, 吴书林, 胡丹, 喻荣辉, 刘念, 白融

2014, 28(4): 503-509. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2014.04.005

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目的探讨维拉帕米治疗2型长QT综合征（LQT2）的作用机制。方法制备兔左心室楔形心肌块，稳定1 h后灌注E-4031 0.5 μmol·L^-1建立LQT2心肌块模型；同时按照分组分别灌注维拉帕米0.5，1.0 和2.5 μmol·L^-1，30 min后开始采集数据，采集时间持续30 min。以2000 ms基础步长连续起搏（S1S1刺激），同步记录心内、外膜下心肌的跨膜动作电位和跨壁心电图，测量动作电位复极达90%的时程（APD₉₀）、跨壁复极离散度（TDR）和心电图QT间期，并观察各组自发和程序刺激（S1S2刺激）诱发的早期后除极（EAD）和尖端扭转型室速（TdP）的发生率。结果灌注E-4031 0.5 μmol·L^-1后，左心室楔形心肌块心内、外膜下APD₉₀和QT间期均显著延长（P<0.01），TDR显著增加（P<0.01），并观察到自发或程序刺激诱发的EAD及TdP发作。同时灌注维拉帕米0.5，1.0 和2.5 μmol·L^-1，LQT2模型内、外膜下心肌APD₉₀和QT间期呈浓度依赖性地缩短（P<0.01），TDR显著减小（P<0.01），自发或程序刺激诱发的EAD和TdP明显受到抑制。硝苯地平1.0 μmol·L^-1有类似作用，且强度更大。结论维拉帕米可通过缩小心肌TDR和抑制EAD减少LQT2患者TdP的发生。

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论著

氯沙坦对百草枯急性染毒大鼠肺组织氧化损伤的影响

郭芳, 孙应彪, 李盛, 苏莉, 刘志飞, 赵迟

2014, 28(4): 510-514. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2014.04.006

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目的探讨氯沙坦对百草枯（PQ）急性染毒大鼠肺组织氧化损伤的影响。方法选择成年雄性SD大鼠随机分为正常对照组、PQ染毒组（一次性ig给予PQ 40 mg·kg^-1）及染毒后氯沙坦干预7和14 d组（一次性ig给予PQ后，每天ig给予氯沙坦10 mg·kg^-1连续7和14 d）。第16天处死大鼠取肺组织，常规制备肺组织病理切片，HE染色观察肺组织病理改变。用分光光度法测定肺组织匀浆中超氧化物歧化酶（SOD）、过氧化氢酶（CAT）活性及总抗氧化能力（T-AOC）和脂质过氧化物（LPO）含量。采用实时荧光定量PCR检测肺组织NF-κB mRNA表达水平。结果病理观察结果显示，PQ急性染毒后大鼠出现明显的肺损伤和肺组织纤维化，经氯沙坦干预后病理改变均有一定程度的逆转。与正常对照组比较，PQ染毒组大鼠肺组织匀浆中SOD和CAT活性明显降低（P<0.05），T-AOC下降（P<0.05），LPO含量明显升高（P<0.05）。与PQ染毒组比较，氯沙坦干预7和14 d组SOD和CAT活性及T-AOC升高（P<0.05），LPO含量明显降低（P<0.05），其中氯沙坦干预7和14 d组T-AOC和LPO含量以及氯沙坦干预14 d组SOD和CAT活性基本恢复接近至正常水平。实时荧光定量PCR结果表明，PQ染毒后肺组织NF-κB mRNA表达水平明显升高（P<0.05）。与PQ染毒组比较，氯沙坦干预7和14 d组NF-κB mRNA表达降低（P<0.05），恢复接近正常水平。结论氧化应激参与PQ急性肺损伤过程，氯沙坦通过提高肺组织的抗氧化能力和降低NF-κB mRNA表达而发挥对肺组织的保护作用。

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论著

维生素E对二甲基甲酰胺致小鼠慢性肝损伤的预防作用

张秀梅, 姜超, 于素芳

2014, 28(4): 515-518. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2014.04.007

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目的探讨维生素E（Vit E）对二甲基甲酰胺（DMF）致小鼠慢性肝损伤的预防作用。方法将40只健康SPF级雄性昆明小鼠随机分为正常对照组、Vit E对照组、DMF染毒模型组和DMF+Vit E干预组，每组10只。DMF染毒模型组和DMF+Vit E干预组ig给予DMF 0.5 g·kg^-1染毒；2 h后，Vit E对照组和DMF+Vit E干预组ig给予Vit E 5 mg·kg^-1，每天1次，连续30 d。用试剂盒测定小鼠血清谷草转氨酶（GOT）、谷丙转氨酶（GPT）和黄嘌呤氧化酶（XOD）活性及丙二醛（MDA）含量，HE染色法观察肝组织病理改变。结果与正常对照组比较，Vit E对照组小鼠上述各指标均无显著变化，DMF染毒模型组小鼠血清中GOT，GPT和XOD活性及肝组织MDA含量均升高（P<0.05，P<0.01），且肝组织存在明显的病理损伤，肝细胞核固缩，细胞水肿、变性、坏死。与DMF染毒模型组比较，DMF+Vit E干预组小鼠血清GOT，GPT和XOD活性及肝组织MDA含量均降低（P<0.05，P<0.01），肝组织病理损伤明显减轻，几乎看不到变性和水肿细胞。结论 Vit E对DMF引起的小鼠慢性肝损伤具有一定的预防作用。

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论著

牵拉对毒蕈碱受体和5-羟色胺受体介导大鼠离体胃平滑肌收缩功能的影响

王东凯, 任雪姣, 卢丹丹, 任雷鸣

2014, 28(4): 519-524. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2014.04.008

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目的研究牵拉对毒蕈碱（M）受体及5-羟色胺（5-HT）受体介导大鼠离体胃平滑肌收缩功能的影响。方法大鼠离体胃底、胃体、胃窦、贲门和幽门环行肌标本分别给予1.0，1.5，2.0，2.5和3.0 g的前负荷，除胃窦环肌给予单浓度卡巴胆碱（CCh）（0.3 μmol·L^-1）外，其余标本采用累积给药法给予CCh 0.001~30 μmol·L^-1，5-HT 0.0001~30 μmol·L^-1，记录收缩反应。结果大鼠胃底、胃体和幽门环肌在1.0 g前负荷下，CCh诱发收缩反应的-Log EC₅₀值最大，-Log EC₅₀值随前负荷升高而显著减小（P<0.05，P<0.01）；5-HT诱发胃底环行肌收缩反应结果类似。与1.0 g前负荷相比，3.0 g前负荷时CCh和5-HT诱发贲门环肌收缩反应的E_max值分别增大117.4％和75.7％；5-HT诱发胃体环肌收缩反应的E_max值亦增大115.9％。CCh诱发各环行肌收缩的E_max值（g）分别为:贲门10.453±2.956（3.0 g前负荷）、胃底13.878±2.618（2.5 g前负荷）、胃体10.244±1.843（2.5 g前负荷）、幽门2.585±1.098（2.5 g前负荷）。5-HT诱发各环肌收缩的E_max值（g）分别为:贲门4.363±1.705（3.0 g前负荷）、胃底3.931±0.615（3.0 g前负荷）、胃体3.161±0.680（3.0 g前负荷）。结论 0.5 g或1.0 g前负荷不适于研究M受体和5-HT受体介导的大鼠离体贲门、胃底、胃体和幽门环肌的收缩反应，2.0 g前负荷可能是研究M受体和5-HT受体介导大鼠离体胃环肌收缩反应的理想条件。

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论著

罗格列酮对顺铂所致肾损伤大鼠肾功能的改善作用及其抗氧化应激作用机制

张玲, 樊华

2014, 28(4): 525-530. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2014.04.009

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目的探讨罗格列酮（ROM）对顺铂（DDP）所致肾损伤大鼠肾功能的改善作用及其抗氧化应激作用机制。方法体外实验:DDP 0.4~100 μmol·L^-1与人HEK293细胞单独作用48 h，或者提前2 h加入ROM 0.01~1000 μmol·L^-1再与DDP 25 μmol·L^-1联合作用48 h，用MTT法测定细胞存活率；提前2 h加入ROM 100 μmol·L^-1再与DDP 25 μmol·L^-1联合作用48 h，用比色法测定细胞培养液中丙二醛（MDA）浓度和谷胱甘肽过氧化物酶（GSH）活性。体内实验:将60只大鼠随机分为正常对照、模型（DDP 5 mg·kg^-1）、模型+ROM 5，10和20 mg·kg^-1组，DDP 5 mg·kg^-1尾静脉注射，每周1次，连续3周，制备DDP肾损伤大鼠模型；在第1次注射DDP后，模型+ROM 5，10和20 mg·kg^-1组ig给予ROM，每天1次，连续8周。8周后腹主动脉取血，用生化分析仪检测大鼠血清尿素氮（BUN）和肌酐（Cr）水平，用比色法检测肾组织一氧化氮（NO）和MDA含量及一氧化氮合酶（NOS）、GSH和超氧化物歧化酶（SOD）活性，同时取肾组织用HE染色观察肾组织病理改变。结果体外实验:DDP单独作用48 h抑制HEK293细胞存活的IC₅₀值为21.0 μmol·L^-1；提前2 h加入ROM 1~1000 μmol·L^-1再与DDP 25 μmol·L^-1继续共孵育48 h，与DDP 25 μmol·L^-1单用组比较，HEK293细胞存活率明显升高（P<0.05，P<0.01）；DDP 25 μmol·L^-1与ROM 100 μmol·L^-1联合作用48 h，细胞培养液中MDA含量与DDP 25 μmol·L^-1单用组比较明显降低（P<0.01），GSH活性明显升高（P<0.01）。体内实验:与正常对照组相比，模型组血清BUN和Cr含量明显升高（P<0.01），肾组织MDA含量升高（P<0.01），GSH和SOD活性降低（P<0.01），NO含量和NOS活性亦明显降低（P<0.05）。与模型组比较，模型+ROM 5，10和20 mg·kg^-1组血清BUN从（17.0±1.3）mmol·L^-1降低至14.0±4.1，11.2±1.8和（6.1±1.0）mmol·L^-1（P<0.01）；模型+ROM 10和20 mg·kg^-1组血清Cr含量从（124.6±39.8）mmol·L^-1降低至49.0±5.2和（47.1±2.9）mmol·L^-1（P<0.01），肾组织GSH和SOD活性升高（P<0.05，P<0.01），MDA含量降低（P<0.05，P<0.01），NO含量和NOS活性亦明显升高（P<0.05，P<0.01），肾组织病理损伤减轻。结论 ROM对DDP所致肾损伤大鼠肾功能具有保护作用，其作用机制可能与其抗氧化应激作用有关。

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论著

大豆异黄酮对糖尿病模型大鼠肾组织nephrin蛋白表达的影响

李荣霏, 曹春芽, 谭艳辉, 刘志华

2014, 28(4): 531-535. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2014.04.010

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目的观察大豆异黄酮（SI）对糖尿病大鼠肾组织nephrin表达的影响，探讨其对糖尿病肾病治疗作用的机制。方法健康SD大鼠一次性尾静脉注射链佐星60 mg·kg^-1制备糖尿病大鼠模型，72 h后分别ig给予SI 40，120 和360 mg·kg^-1，每天1次，连续8周。8周后，血糖仪检测空腹血糖（FBG）水平；ELISA法检测24 h尿蛋白（UP）；全自动生化分析仪检测血肌酐（SCr）、尿素氮（BUN）、丙二醛（MDA）和超氧化物歧化酶（SOD）含量；Western 蛋白质印迹法检测肾组织nephrin、肿瘤坏死因子α（TNF-α）及NF-κB蛋白表达。结果与正常对照组相比，糖尿病模型对照组FBG，24 h UP，BUN，SCr及MDA均明显升高（P<0.05，P<0.01），SOD水平明显降低（P<0.01）。与模型对照组相比，SI 40，120和360 mg·kg^-1组BUN水平明显降低（P<0.05，P<0.01），由（24.3±6.3）mmol·L^-1分别降至16.8±4.9，13.4±5.4和（7.7±1.2）mmol·L^-1；SI 360 mg·kg^-1组24 h UP 由（1.26±0.45）mg显著降低至（0.88±0.15）mg（P<0.01），SCr由（56.4±8.4）μmol·L^-1显著降低至（35.3±4.3）μmol·L^-1（P<0.01），MDA水平由（8.32±1.40）μmol·L^-1显著降低至（5.33±0.95）μmol·L^-1（P<0.01）；SI 120和360 mg·kg^-1组SOD水平由（125.5±2.4）kU·L^-1明显升高至（144.2±9.2）和（169.2±3.2）kU·L^-1（P<0.01）。SI 360 mg·kg^-1组与120 mg·kg^-1组比较，SCr，BUN及MDA水平显著降低（P<0.05，P<0.01），SOD水平显著升高（P<0.01）。与正常对照组相比，模型组肾组织nephrin蛋白表达显著降低（P<0.01），TNF-α表达显著升高（P<0.01）；与模型对照组相比，SI 40，120和360 mg·kg^-1组nephrin蛋白表达明显升高（P<0.01），SI 120和360 mg·kg^-1组TNF-α及NF-κB表达明显降低（P<0.01）。结论 SI治疗糖尿病肾病的作用机制可能部分与其抗炎、抗氧化及增加nephrin表达有关。

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论著

黄芩苷-金属配合物对人肝癌SMMC-7721细胞的毒性作用及其与肝癌细胞DNA相互作用性能关联分析

郭明, 伍周玲, 高小艳

2014, 28(4): 536-549. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2014.04.011

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目的探讨黄芩苷（BC）-金属（Ni²⁺，Co²⁺和Cu²⁺）配合物（BMC）与肝癌细胞DNA的结合能力与其细胞毒性的关联性。方法络合配位法合成BMC并表征其组成和结构；MTT法、PI单染法和AnnexinⅤ-FITC双染法检测BMC对人肝癌SMMC-7721细胞增殖、周期和凋亡的影响，结合形态学观察探讨其对SMMC-7721细胞的毒性作用；以提取的肝癌SMMC-7721细胞DNA为靶点，采用电化学循环伏安法和交流阻抗法研究BMC与DNA的相互作用，探讨二者的作用机制。结果成功制备3种新型BMC，即BC-铜（BC-Cu）、BC-钴（BC-Co）和BC-镍（BC-Ni），解析获得配合物的分子式为Na₂Ni（C₂₁H₁₆O₁₁）₂·10H₂O，Na₂Co（C₂₁H₁₆O₁₁）₂·8H₂O和Na₂Cu（C₂₁H₁₆O₁₁）₂·8H₂O；细胞增殖和形态学检测结果显示，BMC 6.25~100 mg·L^-1作用24，48和72 h后，能明显抑制SMMC-7721细胞增殖，细胞毒性顺序为BC-Cu>BC-Co>BC-Ni>BC，并存在明显的时间效应和浓度效应关系（P<0.01）；细胞周期和凋亡检测结果显示，BMC使细胞阻滞于G₀/G₁期，阻止进入S期和G₂/M期，促使SMMC-7721细胞发生凋亡；电化学分析显示，BMC与肝癌SMMC-7721细胞DNA通过静电作用和插入作用的混合模式形成非电活性超分子化合物，结合数m=2，结合常数β_BC=2.77×10⁶ L·mol^-1，β_BC-Ni=5.46×10⁶ L·mol^-1，β_BC-Co=7.74×10⁶ L·mol^-1和β_BC-Cu=1.21×10⁷ L·mol^-1，BC与金属离子配位后与DNA的结合能力明显增强，强弱顺序为BC-Cu>BC-Co>BC-Ni>BC。结论 BMC通过阻滞细胞周期抑制细胞增殖，促进细胞凋亡，表现出细胞毒性作用，且BMC与DNA结合能力与其细胞毒性一致，具有关联性，表明BMC进入SMMC-7721细胞后与DNA结合，阻滞DNA复制，抑制细胞增殖，促进细胞凋亡，进而表现出抗肿瘤活性。

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论著

重组人血清白蛋白-干扰素α-2b融合蛋白体外抗乙型肝炎病毒活性评价

张伟, 代晓朋, 王鲁燕, 武福军, 祁碧玉, 刘志敏, 李军锋, 周育森

2014, 28(4): 550-555. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2014.04.012

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目的检测重组人血清白蛋白-干扰素α-2b融合蛋白（rIFNα2b-HSA）体外抗乙型肝炎病毒（HBV）的活性。方法构建含1.6倍HBV基因组及绿色荧光蛋白的重组腺病毒（AdGFP-HBV），感染人肝细胞系HepG2细胞，构建HBV复制细胞模型；ELISA法检测HBV乙肝病毒表面抗原（HBsAg）和乙肝病毒e抗原(HBeAg)表达；MTT法检测rIFNα2b-HSA对HepG2细胞的毒性作用；定量PCR法检测细胞内HBV RNA的相对表达以及细胞上清中HBV DNA绝对表达水平；双报告基因法检测rIFNα2b-HSA对HBV增强子Ⅰ活性的影响。结果 AdGFP-HBV感染HepG2细胞后可以复制表达HBV。rIFNα2b-HSA 500 kU·L^-1加入AdGFP-HBV感染的HepG2细胞，使HBsAg表达降低51.32%（P<0.01），HBeAg降低50.26%（P<0.01），而相同浓度的rIFNα2b-HSA并不抑制细胞的增殖。随rIFNα2b-HSA浓度增加，其对HBsAg表达的抑制作用逐渐升高，rIFNα2b-HSA对HBsAg表达的抑制率（Y）与其浓度（X）的回归方程是Y=21.11 lgX+11.91（r²=0.954），IC₅₀为63.76 kU·L^-1。rIFNα2b-HSA 500 kU·L^-1使细胞中HBV RNA下降52.83%（P<0.01），培养上清中HBV DNA降低53.07%（P<0.01）。rIFNα2b-HSA 500 kU ·L^-1使HBV 增强子Ⅰ活性下降40.04%（P<0.01）。结论构建了可用于药物评价的HBV复制细胞模型，rIFNα2b-HSA体外具有抗HBV活性。

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论著

桉叶油对维甲酸致畸胎大鼠四肢骨骼发育的影响

苏丽莉, 陈默, 何应红, 余永莉, 黄益玲, 朱成学, 刘茂生

2014, 28(4): 556-561. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2014.04.013

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目的探讨桉叶油对维甲酸（RA）致畸胎大鼠四肢骨骼发育的影响。方法 SD孕大鼠42只，随机分为6组，每组7只，正常对照组、RA组、溶剂对照组（花生油+RA）及桉叶油100，200和300 mg·kg^-1+RA组。溶剂对照组于孕第7~14天灌胃给予花生油，每只2 mL，每天1次，孕第10天灌胃1次RA 40 mg·kg^-1。桉叶油3个剂量组于孕第7~14天分别灌胃给予桉叶油，每天1次，孕第10天灌胃1次RA 40 mg·kg^-1。RA组于孕第10天灌胃1次RA 40 mg·kg^-1。各组于孕21 d处死孕鼠取胚胎，测量胎鼠体质重、身长和尾长。每窝活胎随机提取1/2~1/3胎鼠用阿利新蓝和茜素红进行骨骼染色，体视镜下观察骨骼发育，测量四肢长骨长度和骨化长度。结果 RA灌胃各组胎鼠的体质量、身长和尾长均明显低于正常对照组（P<0.05，P<0.01）；桉叶油各组胎鼠体质量和身长明显高于RA组（P<0.05，P<0.01）；溶剂对照组胎鼠体质量、身长和尾长与RA组比较无差异；桉叶油各组胎鼠尾长与RA组比较无明显变化。RA各组胎鼠四肢骨的骨长度和骨化长度均低于正常对照组（P<0.05，P<0.01）；桉叶油各组四肢骨骨长度均高于RA组和溶剂对照组（P<0.05，P<0.01），溶剂对照组四肢骨骨长度与RA组比较无差异；桉叶油各组四肢骨骨化长度高于RA组和溶剂对照组（P<0.05，P<0.01），溶剂对照组四肢骨骨化长度与RA组比较无差异。结论桉叶油对RA引起胎鼠四肢骨骨骼发育迟缓和骨化迟缓有一定的拮抗作用。

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论著

酒石酸长春瑞滨对大鼠免疫和造血系统的长期毒性作用

裴天仙, 王晶晶, 滕晋莹, 郭传敏, 高广深, 杨东, 高绪聪, 申秀萍, 张宗鹏

2014, 28(4): 562-568. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2014.04.014

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目的从病理学角度研究酒石酸长春瑞滨（NVB）对大鼠免疫和造血系统的长期毒性作用。方法 48只SD大鼠，雌雄各半，随机分为正常对照组和NVB 5.0，10.0和20.0 mg·m^-2组。NVB 静脉滴注给药，第1和第8天各给药1次，21 d为1个周期，共给药4个周期。末次给药后14 d腹主动脉取血，用 ADVIA2120 血液分析仪检测白细胞（WBC）、中性粒细胞（Neut）、淋巴细胞（Lym）和红细胞（RBC）数及网织红细胞千分比值（RET‰）；剖取胸腺、胸骨骨髓、脾和肠系膜淋巴结进行组织病理学检查；精密称取胸腺和脾质量，计算脏器系数；取出股骨骨髓，进行骨髓涂片分类计数。结果与正常对照组比较，NVB 5.0，10.0和20.0 mg·m^-2组雌雄大鼠外周血中WBC，Neut，Lym和RBC数及RET‰均降低（P<0.05，P<0.01），其中雄性大鼠正常对照组Neut为（2.35±0.56）×10⁹ L^-1，NVB各组分别降低为（1.66±0.44），（0.67±0.22）和（0.20±0.02）×10⁹ L^-1；雌性大鼠正常对照组Neut为（1.26±0.27）×10⁹ L^-1，NVB各组分别降低为（1.14±0.56），（0.47±0.13）和（0.21±0.08）×10⁹ L^-1。骨髓涂片分类计数结果显示，粒系细胞比例降低（P<0.05，P<0.01），其中雄性大鼠正常对照组粒系百分比为（42.7±6.1）%，NVB各组分别降低为（28.8±5.3）%，（22.0±3.2）%和（18.9±3.9）%；雌性大鼠正常对照组粒系百分比为（35.4±3.0）%，NVB各组分别降低为（31.2±4.7）%，（22.9±6.7）%和（20.8±4.2）%。胸腺系数降低（P<0.05，P<0.01），其中雄性大鼠正常对照组为0.36±0.04，NVB各组分别降低为0.31±0.06，0.18±0.03和0.08±0.01；雌性大鼠正常对照组为0.29±0.06，NVB各组分别降低为0.25±0.06，0.19±0.06和0.07±0.01。组织病理学检查结果显示，NVB 5.0，10.0和20.0 mg·m^-2可致雌雄大鼠不同程度的胸腺萎缩和骨髓造血抑制，NVB各剂量组亦可见不同程度的脾代偿性髓外造血细胞增多，肠系膜淋巴结均未见明显病理改变。结论 NVB对SD大鼠免疫和造血系统具有毒性作用，表现为胸腺萎缩和骨髓造血抑制。

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论著

微小RNA-122在异烟肼所致小鼠抗结核药物性肝损伤中的动态变化

宋磊, 张中瑞, 贺蕾, 高丽, 史哲, 冯福民

2014, 28(4): 569-574. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2014.04.015

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目的探讨微小RNA（miRNA）-122与抗结核药物性肝损伤的关系，为寻找抗结核药物性肝损伤的早期诊断标志物提供实验依据。方法昆明小鼠异烟肼（INH）组每日1次ig给予2 mL INH（90 mg·kg^-1），分别在连续给药1，3，5，7，14，21和28 d后留取小鼠的血清和肝组织标本。采用全自动生化分析仪检测血清谷丙转氨酶（GPT）和谷草转氨酶（GOT）活性，生化法检测肝组织铜锌超氧化物歧化酶（Cu/Zn-SOD）活性和丙二醛（MDA）含量，实时荧光定量PCR检测肝组织中miRNA-122表达。结果药物处理后GPT和GOT呈上升趋势，分别在14和21 d后明显增加（P<0.05）；Cu/Zn-SOD和MDA分别在5 d后呈下降趋势和上升趋势（P<0.05）。给药后miRNA-122呈整体下降趋势，给药3 d后miRNA-122下降明显（P<0.05），并在14 d下降到最小值 0.58±0.02。相关性分析结果显示，miRNA-122和GPT，Cu/Zn-SOD，MDA存在相关性，相关系数分别为-0.370，0.268和-0.298。结论 miRNA-122与INH所致抗结核药物性肝损伤的发生相关，且可作为INH所致抗结核药物性肝损伤的早期诊断标志物。

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实验方法

大鼠血浆中B7011含量LC-MS/MS测定条件的确立及其在大鼠体内的药代动力学特点

柳艳青, 韩晓彤, 王元桦, 朱辉, 孔琦, 关勇彪

2014, 28(4): 575-579. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2014.04.016

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目的建立灵敏、专一的测定大鼠血浆中B7011含量的液相色谱质谱联用仪（LC-MS/MS）检测方法。方法采用甲醇沉淀蛋白质的方法对血浆样品进行前处理，对方法的线性范围、批内和批间精密度、特异性、基质效应、回收率、准确度和稳定性等指标进行确证，并检测了SD大鼠单次静脉注射B7011 0.5 mg·kg^-1的血药浓度。结果血浆B7011在30~20 000 μg·L^-1浓度范围内线性良好，定量下限为30 μg·L^-1；B7011 60，1000，16 000和10 000 μg·L^-1血浆浓度测定的批内精密度分别为5.61%~13.31%，2.31%~8.35%，2.02%~9.47%和4.0%~15.0%，批间精密度分别为10.05%，2.55%，3.75%和8.58%；B7011 60，1000和16 000 μg·L^-1的回收率为114.12%，109.2%和101.06%；浓度为200，1000，10 000和100 000 μg·L^-1的B7011血浆标品在4℃放置4 h和-20℃冻存10 d（期间反复冻融3次）的条件下存放稳定。静脉注射B7011在雌雄大鼠的主要动力学参数:峰浓度分别为8373.28和8564.59 μg·L^-1；曲线下面积分别为98 400和104 000 μg·L^-1·h；消除半衰期分别为41.7和63.6 h。结论建立了大鼠血浆中B7011含量测定的LC-MS/MS方法，能够满足其药代动力学和毒代动力学研究的需要。

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综述

快速起效抗抑郁药的神经可塑性机制研究进展

陈凌红, 楼忠泽, 周文华

2014, 28(4): 580-586. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2014.04.017

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基础和临床研究已证实，抑郁症的发生与前额皮质和海马等脑区的神经可塑性功能异常有关，脑源性神经营养因子及其所介导的信号通路在神经可塑性调节以及抑郁症的发生中起重要作用。氯胺酮或东莨菪碱抗抑郁作用快速起效，长时程维持；它们通过快速激活脑源性神经营养因子相关信号通路，调节神经元可塑性，从而逆转抑郁样症状。本文就快速起效抗抑郁药的神经可塑性机制研究进行系统的综述，为今后新型抗抑郁药研发提供理论依据。

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综述

重要脏器纤维化病变治疗药物的研究进展

刘欣梦, 刘伟丽, 钱令嘉

2014, 28(4): 587-593. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2014.04.018

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纤维化是多种疾病的重要病理改变，其发病原因复杂，可导致正常组织功能的受损，甚至是丧失。尤其是重要脏器的纤维化严重影响患者生存质量，甚至危及生命，故针对不同脏器的纤维化治疗具有重要意义。不同器官纤维化发病原因不尽相同，但其基本机制是在炎症、免疫反应等刺激下，成纤维细胞增殖，导致胶原沉积。肝纤维化的治疗仍以中药为中心，重在缓解损伤，益气柔肝。由于目前尚无特效治愈肺纤维化的药物，故治疗仍以抗炎症为重点。肾纤维化的治疗主要针对缓解器质病变，改善肾功能而展开。虽然纤维化的治疗已取得了非常大的成果，但仍缺乏靶向性的药物。随着基因技术的发展，基因治疗也将成为疾病治疗的重要方向。本文综述了不同脏器纤维化的治疗药物，重点回顾了特异性作用于各脏器的药物。根据作用机制的不同，分类介绍了抗脏器纤维化的药物。

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综述

利尿药茯苓、茯苓皮、猪苓和泽泻的化学成分及其利尿作用机制研究进展

赵宇辉, 唐丹丹, 陈丹倩, 冯亚龙, 李全福, 李鹏飞, 赵英永

2014, 28(4): 594-599. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2014.04.019

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茯苓、茯苓皮、猪苓和泽泻为常见的中药利尿药。茯苓中主要含茯苓三萜和茯苓多糖等成分，猪苓主要含甾体类成分，泽泻主要含四环三萜类成分。这些利尿药大多含有四环三萜或甾体类成分，它们的母核结构与醛固酮母核结构相似，其利尿作用机制可能是通过竞争醛固酮受体来抑制肾小管不同部位的重吸收，从而增加排尿量。本文对茯苓、茯苓皮、猪苓和泽泻的化学成分进行综述，并分析讨论其活性成分及利尿作用机制。

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综述

缺氧诱导因子-1抑制剂放射增敏作用的研究进展

曹金发, 刘宏, 宋梦姣

2014, 28(4): 600-605. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2014.04.020

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缺氧诱导因子-1（HIF-1）是响应瘤内缺氧的主要核转录因子，通过抑制HIF-1来改善肿瘤乏氧是最近研究的热点。HIF-1抑制剂可影响磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B/哺乳动物西罗莫司（雷帕霉素）靶蛋白和Ras 蛋白/Raf蛋白/丝裂原活化蛋白激酶激酶1-2/细胞外信号调节激酶1-2两条信号转导通路，抑制热激蛋白90功能，降低HIF-1转录活性等。HIF-1抑制剂与辐射联用后，显著增强癌细胞的放射敏感性，明显降低乏氧细胞的放疗抵抗，有利于提高肿瘤放疗的治疗效果。目前对HIF-1抑制剂作用机制的研究较多，但与辐射的联合应用研究较少，本文对HIF-1抑制剂的放射增敏作用加以综述。

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综述

乳腺癌易感基因1在DNA损伤修复中作用的研究进展

赵锡鹏, 张凤梅, 凤志慧

2014, 28(4): 606-611. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2014.04.021

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乳腺癌易感基因1（BRCA1）基因突变与乳腺癌的发生密切相关。目前研究表明，BRCA1作为调节者参与了DNA损伤修复过程。DNA损伤的最严重的形式是双链断裂，BRCA1通过调控同源重组（HR）在修复双链断裂中发挥关键作用。本文从BRCA1主要功能区与HR的关系、主要功能区基因突变对修复双链断裂的影响、BRCA1与BRCA2，Rad51和CtIP复合物等蛋白之间的相互作用和蛋白的磷酸化等方面，对BRCA1调控HR的分子机制、BRCA1介导的修复机制缺失在合成致死性中的作用、及BRCA1缺失后细胞对不同DNA损伤制剂敏感性发生的变化等内容进行了系统的综述。

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综述

人胚胎干细胞在药源性心脏和肝毒性研究中的应用进展

王淑颜, 汪溪洁, 胡晓敏, 马璟

2014, 28(4): 612-617. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2014.04.022

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人胚胎干细胞（hESC）具有无限增殖和诱导分化为心肌细胞和肝细胞的能力，可应用于新药筛选和药物的安全性评价过程。心脏毒性和肝毒性是新药研发失败、被监管以及撤市的主要原因。hESC分化的心肌细胞和肝细胞具有结构和功能特性，能在体外模拟药物的心脏和肝毒性，且基于hESC诱导分化的心肌细胞和肝细胞建立的体外新药安全评价系统，具有实验周期短、用药量少、成本低和有效避免种属差异等优点。因此，hESC分化的心肌和肝细胞在药物毒理学研究中具有广阔的应用前景。

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综述

对乙酰氨基酚肝毒性机制与防治研究新进展

潘家琪, 宋丹军, 李鹏旭, 刘爱明

2014, 28(4): 618-624. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2014.04.023

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对乙酰氨基酚（APAP）（扑热息痛）是临床应用最广泛的解热镇痛药，也是引起肝功能衰竭最常见的药物。作为肝毒性模型工具药物，APAP也被广泛用于药物肝毒性机制研究和药物护肝作用评价。本文对APAP肝毒性中代谢活化、细胞损伤、c-Jun N端激酶信号通路和代谢功能改变等细胞内事件，炎症细胞与炎症因子在APAP肝毒性中的作用，以及单体化合物和天然提取物对抗APAP肝毒性的研究进展进行综述，为其肝毒性的发生机制和防治研究提供参考。

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综述

膜转运体在肾清除药物过程中的作用研究进展

孙晨, 奇锦峰, 张娜, 余文浩, 王永辉

2014, 28(4): 625-631. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2014.04.024

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膜转运体是调控细胞内外物质运输的一类功能蛋白，参与药物的吸收、分布和消除等体内过程，它也是维持机体内环境稳定的主要生物大分子，极易被各种化学物质所调控。本文对肾内26个已知转运体中研究较多的18种，如有机阴离子转运体、有机阳离子转运体和有机阴离子转运多肽等，从归属家族、分布、功能、底物及其选择性抑制剂等方面，对其在药物经肾清除过程中的核心作用以及由其引起的药物-药物相互作用的研究现状进行综述。

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综述

双酚A对脂代谢和肥胖的影响及其机制的研究进展

王强, 蔡玉娇, 郑月萍, 张慧, 吴沂芮, 张岭, 陆荣柱

2014, 28(4): 632-636. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2014.04.025

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近年来，肥胖及糖尿病、高脂血症和高血压等代谢综合征患者不断增加，已成为严重的社会公共健康问题。研究表明，肥胖可能是基因、行为以及环境因素相互作用的结果。围生期或青春期暴露于双酚A均可导致体质量增加。人群流行病学研究也发现，双酚A暴露与肥胖和2型糖尿病相关。围生期暴露于双酚A可以使脂肪细胞分化提前，这可能与基因表达变异有关。双酚A引起肥胖的可能机制包括直接与雌激素受体结合，起激动剂或拮抗剂的作用。双酚A也能通过阻碍酶活性或激活P450酶等途径产生间接作用。本文重点探讨以环境雌激素双酚A为代表的环境内分泌干扰物与肥胖发生发展的关系。通过综述双酚A与肥胖的关系，为预防和控制肥胖提供实验和理论依据。

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第十六届全国神经精神药理学学术会议论文摘要

Persistent nociception induces anxiety and depression-like behaviors in rats：role of the HCN channel

YANG Lu-jia, ZHANG Shu-zhuo, SUN Yan, LIU Xiao-yan, LI Jin, ZHENG Jian-quan

2014, 28(4): 637-637.

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OBJECTIVE To explore the relationship between hyperpolarization-activated cyclic nucleotide-gated channels (HCN) and the comorbid neuropathic pain and mental disorder. METHODS Rat spared nerve injury (SNI) model was setup and ZD7288, an antagonist of HCN channel, was administrated by intracerebroventricular injection. The touch threshold and paw withdrawallatency of SNI rats were measured. The open field, elevated plus maze and forced swimming test were performed. The expression level of HCN channel was tested. RESULTS After SNI surgery, the pain threshold and paw withdrawal latency decreased. The expression level of HCN was increased in hippocampus and thalamus. ZD7288(5 μg·kg^-1) could increase the touch threshold significantly and partial ameliorate anxiety as well as depression like behavior. CONCLUSION ZD7288 plays an analgesic effect and ameliorate anxiety as well as depression like behaviors in SNI rats by blocking HCN channels. HCN channel is possibly involve in the comorbid neuropathic pain and mental disorder.

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第十六届全国神经精神药理学学术会议论文摘要

Paeoniflorin exerts analgesic and hypnotic effects via adenosine A₁ receptors in a mouse neuropathic pain model

YIN Dou, LIU Yuan-yuan, WANG Tian-xiao, CHEN Neng-neng, QU Wei-min, HUANG Zhi-li

2014, 28(4): 637-637.

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Sleep disturbance is closely associated with chronic pain. Given the bidirectional relationship between pain and sleep, treatment must focus on alleviation of both the pain and sleep disturbance. Paeoniflorin, a main active compound of the total glucosides of paeony, has been well documented to exhibit neuroprotective effects. In this study, we prepared a mouse model of neuropathic pain by partial ligation of sciatic nerve in mice and investigated the analgesic and hypnotic effects of paeoniflorin. We also examined whether adenosine A₁ receptors (A₁Rs) involved in the analgesic and hypnotic activities of paeoniflorin. Finally, c-Fos expression in the brain was analyzed by immunohistochemistry. The results showed that intraperitoneally administration of paeoniflorin at 50, 100 mg·kg^-1 significantly increased the mechanical threshold and prolonged the thermal latency in partial sciatic nerve ligation (PSL) mice. Treatment with paeoniflorin at 50, 100 mg·kg^-1 increased non-rapid eye movement (non-REM, NREM) sleep by 38% and 58%, and concomitantly decreased wakefulness by 36% and 52% during the 2 h after administration, respectively. However, pretreatment with 8-cyclopentyl-1,3-dimethylxanthine (CPT), a specific adenosine A₁R antagonist, abolished the analgesic and hypnotic effects of paeoniflorin. Moreover, there was no significant difference in mechanical threshold, thermal latency and NREM sleep amount after the administration of paeoniflorin at 100 mg·kg^-1 in A₁R KO PSL mice. The elevated level of c-Fos expression in the cingulate cortex and PAG induced by PSL was remarkably inhibited by paeoniflorin. These results indicate thatpaeoniflorin exerts analgesic and hypnotic effects via adenosine A₁Rs in a mouse neuropathic pain model.

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第十六届全国神经精神药理学学术会议论文摘要

Auxiliary proteins promote modal gating of AMPA- and kainate-type glutamate receptors

ZHANG Wei

2014, 28(4): 637-637.

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The gating behavior of α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid (AMPA) and kainate receptors is modulated by association with the auxiliary proteins: transmembrane AMPA receptor regulatory proteins (TARPs) and neuropilin tolloid-like (Netos), respectively. Although the mechanisms underlying receptor modulation differ for both AMPA and kainate receptors, association with these auxiliary subunits results in the appearance of a slow component in the decay of ensemble responses to rapid applications of saturating concentrations of glutamate. We show here that these components arise from distinct gating behaviors, characterized by substantially higher open probability (Popen), which we only observe when core subunits are associated with their respective auxiliary partners. We refer to these behaviors as gating modes, because individual receptors switch between the low- and high-Popen gating on a time-scale of seconds. At any given time, association of AMPA and kainate receptors with their auxiliary subunits results in a heterogeneous receptor population, some of which are in the high-Popenmode and others that display gating behavior similar to that seen for receptors formed from core subunits alone. While the switching between modes is infrequent, the presence of receptors displaying both types of gating has a large impact on both the kinetics and amplitude of ensemble currents similar to those seen at synapses.

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第十六届全国神经精神药理学学术会议论文摘要

钩吻素子抗神经病理性疼痛作用与脊髓背角胶质细胞及TSPO的关系

金桂林, 黄慧慧, 刘铭, 林少梅, 俞昌喜

2014, 28(4): 638-639.

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目的探讨钩吻素子的抗神经病理性疼痛作用与其调节脊髓胶质细胞及TSPO的关系。方法建立大鼠坐骨神经慢性束缚损伤（CCI）神经病理性疼痛模型，运用免疫荧光组织化学的方法观察在CCI模型上不同时程以及持续给与钩吻素子后脊髓背角小胶质细胞、星形胶质细胞、神经元及TSPO的表达变化；并采用免疫组织化学双标法结合荧光显微技术，观测TSPO在神经元和神经胶质细胞（包括小胶质细胞、星形胶质细胞）上的表达与分布状况。在CCI模型上，观察单次给予钩吻素子后的镇痛效应，并在此基础上，鞘内给予TSPO受体特异性拮抗剂PK11195，观察其对钩吻素子镇痛效应的拮抗作用。最后，观察钩吻素子对C6胶质细胞瘤分泌孕烯醇酮的影响。结果脊髓背角小胶质细胞和星形胶质细胞在外周神经损伤致神经病理性疼痛过程中均呈现动态活化，而且小胶质细胞活化早于星形胶质细胞。在这过程中，给予钩吻素子在发挥镇痛效应同时，可显著抑制脊髓背角星形胶质细胞的活化，而对小胶质细胞的活化未有显著影响，提示抑制脊髓星形胶质细胞的活化可能是钩吻素子抗神经病理性疼痛的作用机制之一。在大鼠机械痛阈值显著升高的同时，TSPO表达显著下调。提示在神经病理性疼痛中TSPO的表达随着钩吻素子发挥镇痛作用而下调。在神经病理性疼痛状态下，TSPO在小胶质细胞和星形胶质细胞中表达，且在星形胶质细胞中表达程度较高。鞘内注射TSPO特异性拮抗剂PK11195可显著拮抗钩吻素子镇痛效应，提示钩吻素子可能直接或间接作用与脊髓背角TSPO。在C6胶质瘤细胞上观察到钩吻素子显著增加C6胶质瘤细胞孕烯醇酮的含量，提示钩吻素子可能促进TSPO生成神经甾体发挥药理作用。结论钩吻素子抗神经病理性疼痛作用与其抑制脊髓背角星形胶质细胞活化有关，TSPO可能为钩吻素子抗神经病理性疼痛的作用靶点之一。

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第十六届全国神经精神药理学学术会议论文摘要

钩吻素子膜控缓释微丸的制备及其体内外评价

苏燕评, 廖凯君, 俞昌喜

2014, 28(4): 639-639.

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目的优化制备钩吻素子膜控缓释微丸并对其体内外释药特性进行评价。方法以乙基纤维素水分散体苏丽丝（Surelease）作为缓释材料，以微丸的收率、圆整度和钩吻素子体外释放速率为指标，采用液相层积法制备钩吻素子膜控缓释微丸；考察高温、高湿及光照等因素对其稳定性的影响；采用LC-MS/MS法测定钩吻素子缓释微丸胶囊比格犬单次口服给药后血药浓度-时间曲线，评价其在比格犬体内的释药特性。结果 Surelease包衣增重30%，黏合剂为羟丙甲基纤维素（HPMC 5cps）且浓度为15 g·L^-1，隔离层HPMC 5cps用量为1%时，钩吻素子膜控缓释微丸工艺重现性和释放均一性良好，其在12 h内体外释药稳定、缓慢、完全；其稳定性受高温、高湿及光照等因素影响较大；比格犬体内的释药特性表明，钩吻素子缓释微丸胶囊与其普通片生物等效，但缓释效果不显著。结论本钩吻素子缓释微丸具有良好的体外缓释效果，在比格犬体内与钩吻素子普通片生物等效，但未有显著的缓释效果。

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第十六届全国神经精神药理学学术会议论文摘要

鼻脑通鼻用喷雾剂对血管活性肽、炎症因子及致痛物质的影响

侯虹丽, 孙芳玲, 艾厚喜, 张丽, 王文

2014, 28(4): 639-639.

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目的阐述鼻脑通的镇痛作用机制。方法实验分两部分即整体动物实验和细胞水平实验。整体动物实验：分为对照组、模型组、鼻脑通（低、中、高剂量组），采用硝酸甘油皮下注射制备小鼠实验性偏头痛模型，造模后20 min开始记录小鼠前肢搔头的次数，记录10 min；造模4 h后腹主动脉取血，测定血浆中血管活性肽ET-1和CGRP指标。细胞水平实验：分为空白组、损伤组和损伤加药（低、中、高剂量组），培养的人神经母细胞瘤细胞系SH-SY5Y细胞给予鼻脑通（0.04，0.4和4 mg·L^-1）预孵育24 h后，加入H₂O₂ 1000 μmol·L^-1作用18 h诱导产生损伤，测定细胞上清液中血管活性肽内皮素1（ET-1）、降钙素基因相关肽（CGRP）；炎症因子白细胞介素1α（IL-1α）、IL-8；致痛物质P物质（SP）、5-羟色胺（5-HT）、一氧化氮（NO）的含量。结果整体动物实验：与对照组相比，模型组动物搔头次数显著增多（P<0.001）；提前给予鼻脑通鼻用喷雾剂3个剂量后造模小鼠的搔头次数均比模型组显著减少（P<0.05，P<0.01）。与对照组相比，模型组动物血浆ET-1含量显著升高（P<0.001）、CGRP含量升高（P<0.01）；而与模型组相比，提前给予鼻脑通鼻用喷雾剂3个剂量后造模的动物血浆中、高剂量组ET-1含量显著降低（P<0.01），CGRP含量均降低（P<0.05）。细胞水平实验：与对照组相比，损伤组细胞上清液血管活性肽ET-1和CGRP含量显著增多（P<0.01，P<0.05）；炎症因子IL-8含量显著增多（P<0.01）；致痛物质SP，5-HT和NO含量显著增多（P<0.01）。而与损伤组相比，鼻脑通中、高剂量组细胞上清液血管活性肽ET-1含量降低（P<0.05），且炎症因子IL-8含量也降低（P<0.05，P<0.01）；鼻脑通中、高剂量组致痛物质SP含量比损伤组减少（P<0.05），高剂量组5-HT和NO含量比损伤组减少（P<0.05）。结论整体动物实验：鼻脑通鼻用喷雾剂能减少实验性偏头痛动物的搔头次数，其治疗偏头痛的机制可能与降低动物血浆ET-1和CGRP含量有关。细胞水平实验：鼻脑通治疗偏头痛的机制可能与降低H₂O₂诱导的SH-SY5Y细胞损伤后血管活性肽ET-1、炎症因子IL-8释放以及抑制致痛物质SP，5-HT和NO的释放有关。

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第十六届全国神经精神药理学学术会议论文摘要

磷酸肌醇正向调控重组于人工脂双层膜上的瞬态感受器电位阳离子通道子类V1

孙晓辉

2014, 28(4): 639-639.

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目的研究磷酸肌醇对瞬态感受器电位阳离子通道子类V成员1（TRPV1）通道活性的影响。方法通过免疫沉淀的方法将TRPV1通道蛋白从稳定表达TRPV1通道的人胚肾HEK293细胞中分离提取，然后重组在中性的人工脂双层膜（由1-palmitoyl-2-oleoyl-glycero-3-phosphocoline （POPC）和1-palmitoyl-2-oleoyl-glycero-3-phosphoethanolaminein （POPE）（3：1，V/V）组成）上来考察磷酸肌醇对TRPV1通道活性的直接影响。结果在没有外加刺激比如辣椒素或是加热的情况下，重组于人工脂双层膜上的TRPV1通道几乎没有开放，而单独的辣椒素或是加热的刺激（不另加磷酸肌醇）也几乎不能激活通道。然而，当溶液中含有磷脂酰肌醇-4，5-二磷酸盐（PI（4，5）P₂）2.5 μmol·L^-1时，辣椒素显著激活TRPV1通道，增加PI（4，5）P₂的浓度可以进一步增加辣椒素引起的通道开放，说明PI（4，5）P₂正向调节通道活性。另外，和细胞体系中记录到的TRPV1单通道特性一样，重组在人工膜上的TRPV1通道也表现出较高的外向电导和开放几率。在2.5 μmol·L^-1 PI（4，5）P₂和2 μmol·L^-1辣椒素的刺激下，TRPV1通道的平均外向电导为（98.4±1.8）pS而内向电导为（48.4±2.4）pS。同时，在对磷酸肌醇对TRPV1通道热激活特性的影响的研究中，我们发现不同的磷脂对TRPV1通道的热激活有不同的影响，在42℃时，PI（4，5）P₂几乎使通道完全开放，然而PI（4）P只能引起非常低的开放几率，有趣的是，带负电的脂质POPG也能使通道完全开放，但是开放电导只有正常电导的1/3。结论磷酸肌醇对TRPV1通道的活性调控是正向的。

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第十六届全国神经精神药理学学术会议论文摘要

抗癌止痛肽镇痛作用的钠离子通道机制

朱倩如, 刘息芳, 李桂霞, 张景海, 李春莉, 吴春福

2014, 28(4): 639-639.

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目的探讨抗癌止痛肽（AGAP）的止痛作用机制，考察了其镇痛作用是否与调节钠离子通道相关，以期为阐述抗癌止痛肽的镇痛作用与机制提供理论依据。方法应用原代培养和急性分离的方法获得大鼠背根神经节（DRG）神经元，应用MTT法考察AGAP对大鼠DRG神经元存活率的影响；采用膜片钳全细胞记录模式结合分子生物学实验考察抗癌止痛肽的镇痛作用的离子通道机制。结果实验结果表明，抗癌止痛肽对原代培养和急性分离的大鼠DRG神经元钠离子通道电流均能显著抑制。进一步分型研究结果表明，抗癌止痛肽能以浓度依赖和电压依赖的方式显著抑制TTX-R Na⁺电流，使TTX-R Na⁺的激活曲线向负向移动。进一步的研究结果表明，抗癌止痛肽对急性分离的CCI模型大鼠DRG神经元Na⁺电流具有显著地抑制作用。结论提示抗癌止痛肽的镇痛作用可能是通过调节DRG神经元钠离子通道的实现的。

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第十六届全国神经精神药理学学术会议论文摘要

TREK-2双孔钾离子通道的内门调控机制

马晓芸, 卓仁恭, 张康, 刘晓燕, 魏晓莉, 郑建全

2014, 28(4): 639-640.

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探讨TREK-2通道的内门调控机制。方法采用分子生物学定点突变、爪蟾卵母细胞表达和双电极电压钳技术，以TREK-2激动剂（2-APB）为工具，探讨TREK-2通道的内门调控机制。结果电生理特征分析表明，2-APB对TREK-2的激动作用不受胞外钾离子浓度变化的影响，同时钾离子结合位点4突变体与野生型对2-APB的反应相似。定点突变实验表明，位于内门螺旋中间位置的甘氨酸铰链突变体对2-APB的敏感性下调。进一步的研究表明，缺失TREK-2位于胞内区的C末端远侧区可导致该通道对2-APB的敏感性上调，而缺失近侧区则明显降低了通道对该化合物的敏感性。结论 2-APB通过调控TREK-2通道的内门来实现其刺激通道开放功能；TREK-2通道胞内区的C末端近侧区在内门调控过程中发挥重要作用。

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第十六届全国神经精神药理学学术会议论文摘要

神经病理性疼痛对囊泡谷氨酸转运体表达的影响

王洪升, 俞纲, 王志桐, 伊首璞, 苏瑞斌, 宫泽辉

2014, 28(4): 640-640.

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目的观察神经损伤过程中囊泡谷氨酸转运体（VGLUT）时空依赖性的表达变化，探讨VGLUT与神经病理性疼痛的相关性。方法建立大鼠坐骨神经分支选择性损伤模型（SNI），应用实时定量PCR和蛋白质免疫印迹法检测术后不同时间点VGLUT1、VGLUT2以及两种相关蛋白（突触结合蛋白和GADPH）在脊髓和背根神经节的表达变化。结果 SNI术后VGLUT1和VGLUT2 mRNA水平显著升高；SNI术后第7天和14天，VGLUT2蛋白水平在损伤侧脊髓囊泡组分中特异性升高，而VGLUT1在囊泡和膜结合组分中均无显著改变。VGLUT2蛋白水平上调并不伴随囊泡突触结合蛋白和GAPDH的表达变化。结论 VGLUT，尤其是VGLUT2的表达随神经病理性疼痛的发展而改变。VGLUT2的变化可能是神经病理疼痛条件下谷氨酸失衡的新机制。

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第十六届全国神经精神药理学学术会议论文摘要

特异阻断α9α10乙酰胆碱受体的新颖芋螺毒素

罗素兰, 长孙东亭, 吴勇, 朱晓鹏, 胡远艳, DavidJ.CRAIK, J.Michael MCLNTOSH

2014, 28(4): 640-640.

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烟碱型乙酰胆碱受体（nAChR）是由5个亚基组成的五聚体跨膜蛋白，分为肌肉型和神经型两大类，其中神经型nAChRs异常复杂，它们由不同的α和β亚基组成异源或同源型的功能性受体亚型，在脊椎动物中，至少有12个亚基，即α2~α10，β2~β4。虽然这些亚型的药理学功能截然不同，但其结构非常相似，极难区分，以致各个亚型的生理功能和药理学作用至今尚不清楚。发现和开发各个亚型的特异性分子探针，将有利于揭示和阐释它们在生命体内的功能，同时有可能研发出针对上述不同疾病的治疗药物。近年来，神经型α9α10乙酰胆碱受体亚型（α9α10nAChR）备受关注。研究表明，α9α10nAChR是治疗神经痛、癌症化疗、乳腺癌、肺癌、伤口愈合、实验性自身免疫性脑脊髓炎等的新靶点。α9α10nAChR阻断剂具有治疗神经痛的效果，具有阻止神经受伤和加速受伤神经恢复的功能。角化细胞上的α9α10nAChR在伤口愈合的病理生理学过程中起着很重要的作用。α9nAChR亚基在乳腺癌组织中过表达。α9亚基变体影响支气管细胞的转化与增殖，该亚基在乳腺癌与肺癌的治疗中具有非常重要的意义。我们从海南产的将军芋螺（Conusgeneralis）中鉴定出一个新家族（αO-）芋螺毒素基因，其编码产生的成熟肽含有4个半胱氨酸（Cys）残基。我们合成了该芋螺毒素可能存在的3个二硫键异构体。过去发现的O-超家族芋螺毒素，例如由美国FDA批准的芋螺毒素治疗新药，奇考诺肽（ziconotide），含有6个Cys，是钙离子通道的强阻断剂。然而，本研究发现的这个芋螺毒素并不阻断钙离子通道，却是nAChRs的强阻断剂，对α9α10 nAChR亚型的活性最强，其半阻断剂量仅为3.8 nmol·L^-1。对毒素受体解离动力学进行了研究，结果表明它与α9α10 nAChR的结合位点与竞争性结合的α-芋螺毒素RgIA结合的位点没有交叠。对它的3个异构体NMR结构进行了解析。在CCI神经痛模型上，该新颖芋螺毒素显示出极强的镇痛活性。该αO-新家族芋螺毒素是α9α10 nAChR的选择性强阻断剂，结构新颖，是研究该受体结构与功能的宝贵分子探针，也是很难得的治疗神经痛、癌症化疗等的原创先导药物。它的作用靶点清楚，活性强，选择性高，是开发新型镇痛药的宝贵候选药物，蕴涵着巨大的经济价值和社会效益。

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第十六届全国神经精神药理学学术会议论文摘要

新型钠离子通道阻断剂ZP-21的镇痛作用

梁晓南, 俞纲, 苏瑞斌

2014, 28(4): 640-640.

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目的钠离子通道是神经病理性疼痛治疗的重要靶标，本研究在多种动物模型上对新结构钠离子通道阻断剂ZP-21的镇痛作用和不良反应进行了初步评价。方法在小鼠坐骨神经分支选择性损伤（SNI）和紫杉醇致外周神经损伤模型上观察ZP-21对神经病理性疼痛的影响；在小鼠热板和醋酸扭体模型上观察ZP-21对急性疼痛的影响；观察ZP-21对动物自发活动的影响。结果 ZP-21（1.25，5和10 mg·kg^-1，po）剂量依赖性地抑制SNI和紫杉醇所致神经痛，高剂量组有效时间超过5 h，但ZP-21（10 mg·kg^-1，po）在热板和醋酸扭体模型上未表现出显著的镇痛作用。ZP-21（20，40和 80 mg·kg^-1，po）对小鼠自发活动无显著影响。结论 ZP-21对神经病理性疼痛有特异性镇痛作用，药效强、有效时间长，在实验剂量下未观察到显著不良反应。

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第十六届全国神经精神药理学学术会议论文摘要

神经元活动调控Kv7/KCNQ通道在细胞膜的分布

李彩, 黄鹏程, 吕青, 郭莲军, 徐旭林

2014, 28(4): 640-641.

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目的研究大鼠海马神经元Kv7/KCNQ通道的活动依赖性转运及其调控机制。方法海马神经元（E18天）原代培养12~14 d进行药物处理，通过Western blot检测KCNQ2和KCNQ3总蛋白与膜蛋白的变化情况。结果1 谷氨酸（10 μmol·L^-1，10 min）和KCl （50 mmol·L^-1，20 min）对 KCNQ2和KCNQ3总蛋白的表达没有影响，但是使细胞膜上的KCNQ2和KCNQ3降低。2 NMDA（20 μmol·L^-1，10 min）和AMPA（100 μmol·L^-1，15 min）使细胞膜上的KCNQ2和KCNQ3表达降低；使海马神经元M电流的幅度明显降低；NMDA和AMPA受体拮抗剂AP-5（100 μmol·L^-1，15 min）和CNQX（100 μmol·L^-1，15 min）可阻断谷氨酸下调细胞膜上KCNQ2和KCNQ3的作用。3 无钙和CdCl₂（200 μmol·L^-1，15 min）可抑制谷氨酸下调细胞膜上KCNQ2和KCNQ3的作用。4 PKA激动剂forskolin （10 μmol·L^-1，20 min）不影响细胞膜上KCNQ2和KCNQ3水平；PKC激动剂PMA（1 μmol·L^-1，30 min）使细胞膜上的KCNQ2和KCNQ3蛋白水平降低，并且PKC拮抗剂GF 109203X（1 μmol·L^-1，30 min）可抑制谷氨酸下调细胞膜上KCNQ2和KCNQ3的作用。结论离子型谷氨酸受体介导海马神经元Kv7/KCNQ通道蛋白的活动依赖性转运，钙离子和PKC的激活参与了此转运过程。

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阿魏酸对CCI诱导的小鼠神经病理性疼痛的改善作用及机制

俞雪锋, 谢昫珮, 吴凡, 严奇植, 许笑笑, 吴飞燕, 潘建春

2014, 28(4): 641-641.

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目的探讨阿魏酸（FA）对坐骨神经慢性压迫模型（CCI）诱导的小鼠神经病理性疼痛的改善作用及机制研究。方法实验小鼠分为假手术组，CCI模型组，不同剂量的药物组。采用坐骨神经结扎方法构建慢性神经痛模型，手术后恢复5 d，采用行为学评价CCI小鼠的机械痛敏和热痛敏，确定CCI动物模型建立成功后，开始连续21 d给予不同剂量的FA。给药期间采用相同的行为学评价药物的治疗效果。第22天，结束行为学测试后，断头取脑和脊髓，检测脑内及脊髓内单胺递质及其代谢产物含量和单胺氧化酶活性。结果给药2周后，与CCI模型组相比，高剂量FA给药组痛觉增敏现象明显改善；高剂量FA给药组海马，额叶和脊髓中5-羟色胺，去甲肾上腺素含量显著上升，杏仁核内神经递质含量变化无明显差异；同时进一步发现，高剂量FA给药组海马，额叶和脊髓中单胺氧化酶A型活性显著减低，单胺氧化酶B型活性变化无明显差异。结论阿魏酸可以改善CCI诱导的慢性神经性疼痛，其机制可能与抑制海马，额叶和脊髓的单胺氧化酶A活性，增加海马，额叶和脊髓内5-羟色胺和去甲肾上腺素水平升高有关。

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Anxiolytic of YL-IPA08, a potent ligand for the translocator protein (18 ku) in animal models of posttraumatic stress disorder

ZHANG Li-ming, ZHAO Nan, CHEN Hong-xia, ZHANG You-zhi, YANG Ri-fang, LI Yun-feng

2014, 28(4): 641-641.

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OBJECTIVE To detect whether YL-IPA08, a new TSPO ligand designed and synthesized by our institute, may be effective in the treatment of PTSD. METHODS We first assessed the effects of YL-IPA08 in alleviating the enhanced anxiety and fear response induced in the inescapable electric foot shock-induced mouse model of PTSD and the time-dependent sensitization (TDS) procedure, a rat PTSD animal model. In an effort to explore the role of TSPO in mediating the anti-PTSD effect of YL-IPA08, we then tested whether blocking the TSPO ligand with a TSPO antagonist, PK11195; either alone or in combination with YL-IPA08 treatment, affected the behavioral effect of YL-IPA08 in post-TDS rats. Furthermore, the changes of Allo in the serum and prefrontal cortex after chronic YL-IPA08 administration were also assessed in TDS-treated rats. RESULTS In the present study, we showed that chronic treatment with YL-IPA08 caused significant suppression of the enhanced anxiety and contextual fear induced in the inescapable electric foot-shock induced mouse model of PTSD and the TDS procedure in rats; these effects were completely blocked by the TSPO antagonist PK11195. Furthermore, YL-IPA08 treatment increased the levels of Allo in the prefrontal cortex and serum of post-TDS rats and these effects were antagonized by PK11195. CONCLUSION In summary, the findings from the current study showed that YL-IPA08, a potent and selective TSPO ligand, had a clear anti-PTSD-like effect, which might be partially mediated by binding to TSPO and the subsequent synthesis of allopregnanolone.

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基于小胶质细胞的抑郁症病理研究进展

夏聪媛, 陈乃宏

2014, 28(4): 642-642.

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小胶质细胞作为大脑中主要的免疫细胞，在维持大脑稳态中发挥重要作用。近来，很多研究认为小胶质细胞状态与抑郁症的发生发展有紧密联系，慢性应激可有效的增加大鼠前额皮质小胶质细胞激活，很多抗抑郁药对小胶质细胞有直接作用，但其作用机制仍不明确。本文总结了小胶质细胞与抑郁症的相关研究，讨论了小胶质细胞参与抑郁症发展的作用机制。首先，精神疾病主要被认为是由神经元网络的突触和神经递质等引起的。精神科药物如抗精神病药和抗抑郁药已了解到通过受体和神经递质转运蛋白（如多巴胺和血清素）调节突触。最近的研究发现小胶质细胞参与突触功能调节。此外，慢性炎症已发现与抑郁症的发展有紧密联系。抗生素米诺环素，小胶质细胞M1表型的选择性抑制剂，抑制小胶质细胞激活外有效的改善应激动物的认知能力，并且在获得性依赖的大鼠模型表现出抗抑郁药类似的作用。最后，我们建议调节小胶质细胞状态可能是抑郁症的治疗的关键。

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第十六届全国神经精神药理学学术会议论文摘要

参与糖皮质激素介导的抑郁样行为的发生

陈姣, 楚世峰, 李婧, 陈乃宏

2014, 28(4): 642-642.

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目的探讨FKBP5是否参与糖皮质激素介导的抑郁样行为的发生。方法分别采用慢性轻度应激（CMS）和皮下注射皮质酮40 mg·kg^-1诱导抑郁大鼠模型；行为学采用强迫游泳实验、糖水偏好实验、新奇觅食潜伏期实验、高架十字迷宫检测大鼠的无助绝望、兴趣缺失抑郁样行为和焦虑样行为；ELISA法检测大鼠血浆中糖皮质激素的水平；Western blot检测大鼠海马和额前皮质中FK506结合蛋白51（FKBP5）的表达变化。结果 CMS组大鼠在强迫游泳中表现出不动时间明显增加；糖水偏好实验中糖水消耗下降；新奇觅食潜伏期试验中觅食潜伏期延长；高架十字中停留在闭臂中的时间明显增加；CMS后海马和额前皮质中FKBP5表达上调，糖皮质激素水平升高。皮下注射皮质酮40 mg·kg^-1，21 d），大鼠表现出糖水偏好明显降低的抑郁样行为，PFC区FKBP5蛋白表达上调。结论 FKBP5可能参与了糖皮质激素介导的抑郁样行为的发生。

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代谢组学研究复方柴归方超临界CO₂提取物抗抑郁作用及其机制

刘欢, 陈磊, 郑晓芬, 田俊生, 秦雪梅

2014, 28(4): 642-642.

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目的应用不同抑郁症动物模型评价复方柴归方超临界CO₂提取物（FFCGF）的抗抑郁作用；通过核磁共振（¹H-NMR）代谢组学技术结合多元统计分析方法研究抑郁症模型大鼠尿液中内源性代谢产物的变化规律，探讨FFCGF抗抑郁的作用机制。方法小鼠悬尾实验（TST）、强迫游泳实验（FST）是给药14 d后，通过动物行为视频分析系统观察箱，记录6 min内小鼠行为，分析后4 min内小鼠的行为绝望时间。大鼠慢性不可知应激（CUMS）模型对大鼠进行为期28 d的CUMS程序造模，药物干预28 d，与CUMS造模同时进行，造模过程中观察大鼠体重、糖水偏爱、穿越格数和直立次数的变化，造模结束后收集大鼠尿液，应用¹H-NMR技术结合多元统计分析方法分析大鼠尿液内源性代谢产物的变化规律，寻找潜在的生物标志物。结果FFCGF能明显减少小鼠悬尾实验和强迫游泳实验的行为绝望时间，改善CUMS模型大鼠的体重、糖水偏爱、穿越格数和直立次数；代谢组学结果表明FFCGF能够明显抑制CUMS程序引起的6种生物标志物的含量变化，使其恢复正常。结论通过3个不同的抑郁症动物模型，说明FFCGF具有明确的抗抑郁作用；通过对生物标记物的分析，推测FFCGF可能通过调节能量代谢、脂质代谢和氨基酸代谢发挥抗抑郁作用。

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氯比普兰抗抑郁的药效学

甘丹娜, 程玉芳, 牛波, 王灿茂, 吴金刚, 徐江平

2014, 28(4): 642-643.

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目的利用行经典的慢性不可预知温和应激CUMS抑郁模型，对氯比普兰进行抗抑郁的药效学评价。方法 1 60只雄性Wistar 大鼠随机分为正常对照组、CUMS模型组、氯比普兰（0.05，0.15和0.45 mg·kg^-1）给药组、艾司西酞普兰阳性对照组（5.0 mg·kg^-1）。CUMS处理6周，给药28 d后进行糖水偏爱实验、旷场实验、高架迷宫实验、强迫游泳实验测试。2 将动物处死后取脑，检测海马组织中PKA，P-CREB和BDNF蛋白变化。结果1 糖水偏爱实验中各给药组大鼠糖水偏爱度均高于模型组，其中高剂量给药组及阳性对照组具有显著性差异；强迫游泳实验中，各给药组动物不动时间均不同程度的降低，其中高剂量组及阳性对照组动物的不动时间明显低于模型组；高架迷宫实验中，模型组大鼠开臂停留时间百分比及进入开臂次数百分比明显降低，各给药组大鼠开臂停留时间百分比及进入开臂次数百分比显著增加；在旷场实验中，各给药组大鼠的水平运动得分，垂直运动得分及理毛次数相对于模型组大鼠均显著增多；2 Western blotting检测结果表明，CUMS组海马PKA，P-CREB和BDNF蛋白含量明显降低，各给药组均能不同程度的提高PKA，P-CREB和BDNF蛋白含量，其中高剂量组及阳性对照组作用尤为显著。结论新型PDE4抑制剂氯比普兰可通过增加CUMS模型大鼠海马PKA，P-CREB和BDNF的含量，增强cAMP信号通路，产生抗焦虑抗抑郁作用。

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第十六届全国神经精神药理学学术会议论文摘要

糖原合成酶激酶3β在阿姆西汀抗抑郁中的作用及其机制

薛瑞, 陈岚, 张亭亭, 陈红霞, 范琼尹, 龚正华, 仲伯华, 李云峰, 张有志

2014, 28(4): 643-643.

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目的以糖原合成酶激酶3β（GSK3β）为切入点，探讨阿姆西汀发挥速效强效抗抑郁作用的精细分子机制进行。方法 1 建立大鼠嗅球切除模型（OB）和小鼠获得性无助模型（LH），在模型成功的基础上，采用Western blotting方法，检测抑郁模型动物海马GSK3β、pGSK3β、Wnt/β-链蛋白通路及PI3K/Akt通路重要信号分子的表达；2 评价阿姆西汀慢性给药在OB和LH模型中的抗抑郁活性，在行为学有效的基础上，检测阿姆西汀对模型动物海马GSK3β、pGSK3β、Wnt/β-链蛋白通路及PI3K/Akt通路重要信号分子的表达的影响。结果 1 OB大鼠和LH小鼠分别出现活动性增强或逃避失败次数增多等抑郁样表现，提示模型建立成功；OB和LH模型动物pGSK3β水平显著降低，Wnt和p-β链蛋白表达降低，pAKT、pCREB和BDNF表达降低，但总GSK3β、β-链蛋白、AKT和CREB水平无改变；2 阿姆西汀在OB和LH模型中显示强效、速效抗抑郁活性，起效时间分别为3 d和1 d，最低有效剂量为5 mg·kg^-1；阿姆西汀慢性给药可显著逆转抑郁动物模型导致的GSK3β过度激活（pGSK3β表达降低）和相关通路重要信号分子磷酸化水平的下调，但对总GSK3β、β-链蛋白、AKT和CREB水平无影响；结论阿姆西汀在大鼠OB和小鼠LH模型中具有强效、速效的抗抑郁作用，阿姆西汀的抗抑郁作用可能与激活Wnt/β-链蛋白通路及PI3K/Akt通路，从而抑制GSK3β过度激活有关。

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第十六届全国神经精神药理学学术会议论文摘要

柴胡抗抑郁活性成分的筛选与活性

刘佳丽, 方媛, 高晓霞, 秦雪梅

2014, 28(4): 643-643.

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目的分离制备柴胡多炔化合物并研究其抗抑郁活性。方法采用传统提取分离方法与高效液相色谱跟踪法，从柴胡中提取分离得到4种多炔类化合物（RB1~RB4），通过NMR（¹H-NMR，¹³C-NMR和¹H-¹H-COSY）、UV和MS等方法对其结构进行鉴定；采用体外5-HT，NA和DA单胺递质再摄取抑制试验，以氟西汀、地昔帕明和6-羟多巴为阳性药研究其抗抑郁活性，并同时与逍遥散及柴胡石油醚部位抗抑郁活性进行比较。结果 1 化合物制备结果显示，4个化合物不能单独稳定存在，浓缩过程中RB1与RB2，RB3与RB4发生互变现象，当顺反式比例为1：1~4时，于4℃避光条件下较稳定，故合并为RB1~2和RB3~4。2 体外单胺类神经递质的再摄取抑制实验显示：组合物1和组合物2能有效抑制5-HT，NA和DA的再摄取，其抑制率高于逍遥散和柴胡的石油醚部位，甚至高于阳性对照药物氟西汀、地昔帕明和6-羟多巴。结论柴胡中多炔成分组合物有明显的体外抗抑郁活性。

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第十六届全国神经精神药理学学术会议论文摘要

5-HT_1A部分激动和5-HT重摄取抑制双靶标抗抑郁新药盐酸羟哌吡酮的效应和机制

李云峰

2014, 28(4): 643-644.

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目的系统评价盐酸羟哌吡酮（YL-0919）的抗抑郁、抗焦虑和促认知作用，并明确其作用特点，同时阐明其作用靶标和神经生物学机制。方法与结果 1 YL-0919作用靶标研究：采用放射配体竞争结合抑制实验、GTPγS结合实验发现，YL-0919不仅与5-HT转运蛋白（SERT）和5-HT_1A有高亲和力和高选择性结合，同时抑制5-HT重摄取并部分激动5-HT_1A，靶标活性强于一线药物和同靶标上市药物维拉佐酮。2 YL-0919急性给药的抗抑郁作用研究：YL-0919（1.25~5 mg·kg^-1）单次灌胃给药，在行为绝望模型（小鼠悬尾、大小鼠强迫游泳）及药理学模型上（小鼠5-HTP甩头、利血平拮抗模型）具有显著的抗抑郁作用，且与脑5-HT神经功能增强有关，而与NE神经功能无明确相关性。3 YL-0919慢性和亚慢性给药的抗抑郁作用研究：YL-0919（1.25~5 mg·kg^-1）慢性和亚慢性灌胃给药，在小鼠新奇抑制摄食模型上，起效时间较氟西汀快速（1周vs.2周）；在小鼠获得性无助模型、大鼠慢性不可预知应激模型和大鼠嗅球切除模型上具有显著的抗抑郁作用，并具有快速起效的优势。4 YL-0919的抗焦虑作用：YL-0919（0.625~2.5 mg·kg^-1）急性或慢性灌胃给药，在大鼠0-迷宫、高架十字迷宫、Vogel饮水冲突、新奇抑制摄食实验上，具有显著的抗焦虑作用。5 YL-0919的促认知功能研究：灌胃给予YL-0919（0.625~2.5 mg·kg^-1）在大小鼠新物体识别、小鼠Morris水迷宫、和跳台实验上具有显著的促认知作用，而临床一线抗抑郁药氟西汀（5和10 mg·kg^-1）和度洛西汀（5和10 mg·kg^-1）则无此作用。6 YL-0919与维拉佐酮抗抑郁、抗焦虑活性比较：在小鼠新奇抑制摄食实验，小鼠悬尾实验和强迫游泳实验，YL-0919与维拉佐酮抗抑郁和抗焦虑效应相当，但YL-0919起效剂量较之维拉佐酮低2~3倍。7 YL-0919的性功能副反应评价：YL-0919和维拉佐酮亚慢性和慢性给药在其抗抑郁有效剂量范围内对雄性大鼠性功能无影响，而氟西汀可导致大鼠性功能障碍，与其临床副作用表现一致。8 信号转导通路研究：采用ELISA和免疫印迹技术发现，YL-0919可增强大鼠前额皮层和海马突触膜激活腺苷酸环化酶（AC）活性以及蛋白激酶A（PKA）活性，以及海马pCREB和pERK表达，且YL-0919抗抑郁作用可被低剂量5-HT_1A拮抗剂WAY100635或脑室注射PKA阻断剂H89完全阻断。9 神经可塑性研究：采用大鼠活体LTP记录技术证实，YL-0919重复灌胃5 mg·kg^-1（7 d）显著增加神经可塑性，表现为PS和EPSP显著增加，而氟西汀给药7 d在其有效剂量下（10 mg·kg^-1）无此作用；二者给药21 d均可增加海马神经可塑性，提示YL-0919起效较氟西汀更快速，并且可增加神经可塑性。结论 YL-0919是强效且选择性的5-HT_1A部分激动剂和5-HT重摄取抑制剂，靶标活性强。不仅具有显著的抗抑郁、抗焦虑活性，而且具有兼有促认知活性、无性功能障碍、起效更迅速等特点，较之临床一线抗抑郁药表现出明确的潜在优势。其机制与激动5-HT_1A受体，增强cAMP-CREB信号通路功能，进而增加神经可塑性密切相关。该药物有可能成为一个较理想的特色抗抑郁新药。

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第十六届全国神经精神药理学学术会议论文摘要

新型5-HT_1A受体激动和5-HT重摄取抑制双靶标抗抑郁剂YL-0919对慢性应激模型大鼠的抗抑郁作用

胡晓旭, 王玉露, 陈力, 喻子眈, 仇志坤, 陈红霞, 张有志, 刘化侠, 李云峰

2014, 28(4): 644-644.

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目的应用大鼠慢性应激模型探讨5-HT_1A受体激动和5-HT重摄取抑制双靶标抗抑郁剂YL-0919抗抑郁作用。方法连续5周交替采用多种不可预知的刺激方式，以建立大鼠的慢性不可预知性应激模型，同时给予不同剂量（1.25，2.5和5 mg·kg^-1）YL-0919或盐酸氟西汀（10 mg·kg^-1）灌胃，采用蔗糖饮水实验、开场实验、新奇摄食实验和高架十字迷宫实验对YL-0919抗抑郁作用进行行为学评价；采用酶联免疫吸附实验检测大鼠血清皮质酮含量。结果慢性灌胃给予YL-0919（1.25~2.5 mg·kg^-1 ig，5周）能明显提高应激大鼠糖水偏嗜度（P<0.05），改善因慢性应激造成的“快感缺失”状态，显著增加应激大鼠的开场试验模型中的活动性（P<0.05），明显逆转应激大鼠的在新奇抑制摄食实验中摄食潜伏期延长（P<0.05），在不影响入臂总时间和总次数的情况下YL-0919可增加应激大鼠在高架十字迷宫模型进入开臂次数百分比和开臂停留时间百分比（P<0.05），显著降低应激大鼠血清皮质酮含量（P<0.05）。结论在大鼠慢性不可预知性应激模型上，慢性灌胃给予YL-0919具有显著的抗抑郁作用，其机制可能与抑制下丘脑-垂体-肾上腺轴的过渡激活有关。

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第十六届全国神经精神药理学学术会议论文摘要

精神分裂症神经发育障碍模型中空间偏好及认知功能的改变

何馨, 沈昊伟

2014, 28(4): 644-644.

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产前感染和精神分裂症发病风险增高密切相关。因此，孕期注射病毒抗原poly（I：C）导致免疫应答被认可为制作子代精神分裂症神经发育障碍模型的成熟途径。这种模型的成年后代表现出精神分裂症的核心症状，即认知功能障碍。然而，注射poly（I：C）孕鼠的后代未成年期所表现的行为异常与成年期表现出来的认知障碍两者之前是否存在关联还未可知。在实验中，我们于儿童期（生后35 d）和青春期（生后60 d）进行了新奇环境自发活动测试，并在成年期（生后90~120 d）评估了注意力和社会交往能力等认知功能。我们发现与盐水组动物相比，注射poly（I：C）动物的后代儿童时期在旷场实验中表现出对中央区的明显偏爱，但两组动物在所有区域的总活动度没有明显差异。青春期时，注射poly（I：C）动物的后代在角落停留的时间要明显长于盐水组动物的后代，但是它们在角落的活动度以及总区域的活动度没有明显差异。值得注意的是，poly（I：C）组动物的成年后代表现出了社交能力的下降，同时在五孔注意力转移实验中该组动物表现出了注意力准确度的下降。这些结果为以神经发育障碍动物作为精神分裂症的研究模型提供了证据，并提示该模型在儿童时期被扰乱的空间偏爱行为可能与其成年时期长期存在的认知障碍有关。产前感染导致个体儿童时期的行为变化能否预测该个体的认知功能，以及这些精神分裂症样异常的神经生物学脆性仍需要进一步研究。

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第十六届全国神经精神药理学学术会议论文摘要

YL-IPA08的抗抑郁作用

王玉露, 胡晓旭, 陈力, 喻子眈, 仇志坤, 陈红霞, 张黎明, 张有志, 李云峰

2014, 28(4): 644-645.

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目的探讨YL-IPA08的抗抑郁作用及可能作用机制。方法连续5周以每日一次的频率给予大鼠一系列不可预知的应激刺激以建立慢性应激模型，每次刺激前给予AC5216或YL-IPA08，在应激结束后检测大鼠糖水偏嗜度、开场活动、新奇摄食和高架十字迷宫；每组取部分动物整脑进行免疫荧光检测以验证YL-IPA08对大鼠神经元再生的影响；其余动物取脑分区，用Western blotting法检测海马区p-CREB和BDNF的含量；取血清用ELISA法检测皮质酮的含量。结果在动物实验中，慢性应激导致大鼠糖水偏嗜度降低、开场活动减少、摄食潜伏期延长及高架十字迷宫中开臂加闭臂总次数、开臂次数比例、开臂时间比例和向下探究次数减少，伴随给予YL-IPA08和阳性对照组AC5216均能逆转这种改变；免疫荧光结果显示慢性应激模型组BrdU数量显著减少，伴随给予YL-IPA08和阳性对照组AC5216均能逆转这种改变；用Western blotting法检测到慢性应激大鼠海马区p-CREB和BDNF的含量显著降低，伴随给予YL-IPA08和阳性对照组AC5216均能逆转这种改变；ELISA法检测出慢性应激大鼠血清中皮质酮含量显著降低，伴随给予YL-IPA08和阳性对照组AC5216均能逆转这种改变。结论YL-IPA08在慢性应激大鼠动物模型上具有抗抑郁作用，其作用机制可能是通过增强神经元再生、促进BDNF合成及抑制HPA轴来实现的。

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第十六届全国神经精神药理学学术会议论文摘要

基于糖原合成酶激酶3β及其相关信号通路的小补心汤总黄酮抗抑郁机制

陈力, 薛瑞, 王玉露, 胡晓旭, 仇志坤, 徐江平, 李云峰, 张有志

2014, 28(4): 645-645.

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目的研究小补心汤总黄酮（XBXT-2）调控糖原合成酶激酶3β（GSK3β）及其相关信号通路的机制。方法1 建立小鼠慢性不可预知性应激模型，采用开场实验、蔗糖饮水实验评价XBXT-2的抗抑郁作用；2 应用小鼠获得性无助模型进一步评价XBXT-2的抗抑郁作用；3 采用Western blot方法检测XBXT-2对慢性应激小鼠海马区Wnt2、β-链蛋白、蛋白激酶 B（Akt）、糖原合成酶激酶-3β（GSK3β）的表达和磷酸化表达的影响。结果 1 XBXT-2 （25，50和100 mg·kg^-1）慢性给药可显著提高慢性应激小鼠的糖水偏嗜度，增加小鼠开场水平活动次数和垂直活动次数；2 XBXT-2（25 mg·kg^-1）从测试第1天到第4天均可显著减少获得性无助小鼠的逃避失败次数，并缩短逃避潜伏期；XBXT-2（50 mg·kg^-1）从测试第3天均可显著减少获得性无助小鼠的逃避失败次数，并缩短逃避潜伏期；3 Western blot结果显示，XBXT-2 （25和50 mg·kg^-1）能显著增加慢性应激小鼠海马区Wnt2、β-链蛋白、p-Akt、p-GSK3β蛋白的表达。结论 XBXT-2在多种抑郁动物模型上具有明确的抗抑郁行为效应，其可能的抗抑郁作用机制与激活Wnt/β-链蛋白和PI-3K/Akt/ GSK3β信号通路密切相关。

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抑郁模型下药物代谢酶和药物动力学

徐峰

2014, 28(4): 645-645.

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采用慢性不可预见性温和应激（CUMS）方法构建抑郁大鼠模型，研究长期慢性应激导致的抑郁对肝药物代谢酶和药物动力学的影响。初步结果发现，在慢性不可预见温和应激诱导的抑郁大鼠中，甲氨蝶呤、5-氟尿嘧啶、环磷酰胺和他克莫司的药物代谢动力学，与正常大鼠相比有显著差异。抑郁大鼠肝组织药物代谢酶CYP450总酶浓度/活性与正常大鼠相比有显著增加。提示应激可能对肝酶有诱导作用，加快药物的代谢。

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阿魏酸抗抑郁样作用及机制

严奇植, 吴凡, 许笑笑, 吴飞燕, 潘建春

2014, 28(4): 645-645.

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探讨阿魏酸对急性应激模型小鼠抑郁样行为的影响及可能的作用机制。方法通过强迫游泳测试和悬尾测试造急性抑郁小鼠模型，测试前急性给药给予不同剂量的阿魏酸，测试前0.5 h给予丙咪嗪，行为学测试结束后取小鼠海马、额叶、纹状体、下丘脑，分别检测个脑区单胺递质及其代谢产物含量、单胺氧化酶活性。结果与溶媒组相比，强迫游泳和悬尾测试中阿魏酸40和80 mg·kg^-1组不动时间显著减少；40和80 mg·kg^-1组海马和额叶中5-羟色胺，去甲肾上腺素含量显著上升，纹状体、下丘脑无差异；40和80 mg·kg^-1组海马和额叶中单胺氧化酶A型活性显著减低，单胺氧化酶B型活性各脑区无差异。结论阿魏酸可以改善急性应激小鼠模型造成的抑郁样行为，其机制可能与降低海马和额叶单胺氧化酶A活性，增加5-羟色胺和去甲肾上腺素水平有关。

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阿魏酸和胡椒碱联合用药对抑郁样行为的改善作用

谢昫珮, 俞雪峰, 吴飞燕, 许笑笑, 潘建春

2014, 28(4): 645-646.

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目的探讨低剂量阿魏酸和胡椒碱阈下剂量联用对小鼠抑郁样行为的改变及其可能的机制。方法根据单用阿魏酸与单用胡椒碱急性治疗抑郁样小鼠所得ID₅₀值选取低剂量阿魏酸以及胡椒碱阈下值。阈下剂量胡椒碱与低剂量阿魏酸联合给药，30 min后进行强迫游泳和悬尾试验。行为学实验后杀鼠取脑，检测额叶、海马、下丘脑单胺递质及其代谢产物水平，以及单胺氧化酶活性。结果域下剂量胡椒碱与低剂量阿魏酸联合用药在强迫游泳和悬尾测试中均产生显著的协同作用。神经化学（额叶、海马和下丘脑）和生物化学（单胺氧化酶活性）实验进一步表明了联合用药对增强单胺功能具有协同作用。结论阿魏酸与胡椒碱联合用药能有效的改善小鼠抑郁样行为并减少药物剂量。因此，组合策略可能是预防精神疾病中高疗效，低副作用的替代疗法。

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Attenuation of Scutellaria barbata flavonoids on cortical cytoplasm apoptotic factors disorders induced by complex Aβ_25-35 in rats

GUO Ke, ZHAO Hong-xiang, WU Xiao-guang, SHANG Ya-zhen

2014, 28(4): 646-646.

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OBJECTIVE To investigate the effect of SBF on cortical cytoplasm apoptotic factors disturbances induced by complex Aβ_25-35 in rats. METHODS The cerebral injuries model was establised by rats received intracere-broventricular injection of RHTGF-β1, Aβ _25-35 and AlCl₃ and then accepte SBF trestment. All the rats were sacrificed by decapitation for indicators detection at last the drug treatment. Western blotting method was for cysteinyl aspartate specific protease-3 (caspase-3) protein expression and RT-PCR method detected cytochrome C, apoptotic protease activating factor-1(Apaf-1), cysteinyl aspartate specific protease-9 (caspase-9) mRNA expression in cortical cytoplasm. RESULTS The protein expressionof caspase-3 in cortical cytoplasm of rats by Western blotting. The results indicated that compared with the sham group, the caspase-3 protein expression of cortical cytoplasm in Aβ group was significantly increased (P<0.01). However, the increased expression can be obviously reversed by SBF at does of 35, 70 and 140 mg·kg^-1, as compared with model group (P<0.01). The Cyt-C, Apaf-1 and caspase-9 mRNA expressions in cortical cytoplasm of rats by RT-PCR. The results indicated that compared with the sham group, the Cyt-C Apaf-1 and caspase-9 mRNA relative expressions of cortical cytoplasm in Aβ group was significantly increased (P<0.01). However, these increased expressions can be differently reversed by SBF 35,70 and 140 mg·kg^-1, as compared with model group (P<0.01). CONCLUSION SBF can definitly improve rats' cortical cytoplasm apoptotic factors disorders induced by complex Aβ_25-35, which maybe benefit for treatment of degenerative disease.

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α-Synuclein, exosomes and Parkinson’s disease

ZHENG Mou, YUAN Yu-he, CHEN Nai-hong

2014, 28(4): 646-647.

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Parkinson's disease (PD) is a chronic progressive neurodegenerative disease which was first described in 1817, affecting 1% of population over 60 years old.And it is a part of a subset of diseases classified as protein-misfolding disorders (PMDs), which also includes Alzheimer's disease, Huntington disease, and amyotrophic lateral sclerosis (ALS). PMDs share common pathological features, characterized by the accumulation of abnormal protein inclusions and oligomers of an underlying protein. α-synuclein, as the first gene identified in PD is the main component of the neuropathological hallmark of the intracellular inclusions called Lewybobies (LBs). Many studies have suggested that α-synuclein acts as a molecular chaperoneintercellularly. For example, it can promote SNARE-complex assembly in vivo and in vitro by binding to the SNARE-protain synaptobrevin-2/vesicle-associated membrane protain 2 (VAMP 2). Also, the N-terminal domain (residues 1-65) of α-synuclein can adopt an α-helical conformation and interact with the surface of micells and membranes. Since human α-synucleinpurieied from red blood cells as a tetramer, it maybe work as a regulator of membrane fluidity. However, the real physiological and pathological functions of α-synuclein remain unknown. Exsomes, the small membranous vesicles released from many typies of mammalian cells,have played an necessary role in cell-cell signaling,removingnonnecessaryprotains and trandferring pathogens for instance, prions, betweencells. Exosome biogenesis involves the inwarding budding of endosomes to form multivesicular bodies (MVB). When fused with the plasma membrane, the MVB releases the vesicles into the extracellular spaces as exsomes. However, El-Agnaf et al. showed that α-synuclein species can be detected in human plasma and CSF and also in the medium of cultured neuronal cells. So many attentions are paid to the function and mechanism of the secreted α-synuclein by exsomes. Evangeliaetal. suggested that α-synuclein could be secreted via exsomes constitutively and physiologically. And in this study, they supported a calcium-dependent manner through which α-synuclein was secreted into extracellular environment. Since calcium is fundamental in regulating exocytosis, early endosome fusion, and exosome-mediated release, it maybe an important factor in the mechanism of secretion. They also proved that the level of calcium, especially the level of intracellular calcium affected the secreted α-synuclein by exosomes. Furthermore, the medium containing secreted α-synuclein was toxic to recipient neuronal cells, which perhaps supported the hypothesis that neurodegeneration results from the progressive propagation of pathogenic events, cell by cell, throughout brain area. In addition, the main dopaminergic midbrain subpopulation affected in PD is a subpopulation of ‘A9’ nigrostriatal neurons, which are calbindin D28K-negative but G-protein-coupled inwardly-rectifying potassium channel 2 (GIRK2)-positive, andthe pacemaker activity of adult SNc dopaminergic neurons is driven by L-type CaV1.3 calcium channels, in contrast to sodium channels in VTA neurons, which could place SNc neurons under higher risk from calcium-dependent neurotoxic processes than those of VTA. By an interesting coincidence, α-synuclein is secreted in a calcium-dependent manner, which maybe indicate the degeneration is, at least in part, related to the decreased ability to buffer cytosolic calcium levels. Also, Lydia et al. demonstratede that lysosomal dysfunction through ammonium chloride or bafilomycin A1 led to an increase in the release of α-synuclein in exosomes and a concomitant increase in α-synuclein transmission to recipient cells. In a way, this study proved the importance of exosomes in the release of α-synuclein and its transmission between cell and cell. To supplement the circuit of α-synuclein' secretion and internalization, researches about the mechanism of internalization of α-synuclein have supported that glucosyltransferase inhibitor or proteinase K inhibited the internalization of extracellular monomeric α-synuclein into BV-2 cells,and that monosialoganagliosideGM1 improved the inhibition. Moreover,they also observed the mechanism was a lipid raft-dependent pattern,but the exact mechanism is unclear. In conclusion, secreted α-synuclein in exosomes may be one of the cardinal factors involved in PD. Exosomes releasewith cytocolicnonnecessary proteins into extracellular spaces, there, some of the protein are internalized by neighouboringcells. In a sense,dysfunction of each part of the secretion and internalization pathway potentially leads to the accumulation of proteins intracellular or extracellular. So, it should be greatlyhelpful to discovery the pathogenesis of PD, if the real mechanism has been found out.

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Traditional Chinese medicine for depression in Parkinson’s disease：A systematic review

ZHANG Yi, WANG Zhen-zhen, SUN Hong-mei, LI Ping, LI Yun-feng, CHEN Nai-hong

2014, 28(4): 647-647.

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Depression is the most common non-motor syndrome of Parkinson's disease (PD). Recent clinical trials have evaluated effectiveness of traditional Chinese medicine (TCM) in the treatment of depression in PD (dPD). However, the results remain conflicting rather than conclusive. To investigate the effectiveness of TCM for the treatment of dPD, a systematic review was conducted. Literature searches and collection were performed to identify studies addressing the treatment of TCM for dPD. The methodological quality and risk of bias of included studies were evaluated. Weighted mean difference (WMD) with 95% confidence interval (CI) was used as the effect measure. Finally, a total of 10 studies involving 582 patients were identified. The pooled results revealed that TCM combined with conventional drug significantly improved the total scores of Unified Parkinson's Disease Rating Scale (WMD=-7.35, 95% CI: -11.24 to -3.47) and the score of Hamilton rating scale for depression (WMD=-4.19, 95% CI: -5.14 to -3.24) compared with conventional drug, respectively. Conclusively, there is evidence that TCM may be beneficial to the treatment of dPD in spite of methodological weakness of the included studies.

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Improvement of Scutellaria flavonoids on memory deficits induced by compolex Aβ_25-35 in rats

CHENG Jian-jun, ZHAO Hong-xiang, ZHANG Xiao-feng, GUO Ke, SHANG Ya-zhen

2014, 28(4): 647-648.

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OBJECTIVE To establish the model of memory impaired and neurologicdamaged by intracerebroventricular injection of amyloid beta protein 25-35 (Aβ_25-35) in combination with AlCl₃ and rhTGF-β1 in rats and detect the effects of Scutellaria flavonoids (SSF) on memory impaired and neurologicdamaged with this complex Aβ_25-35 rats. METHODS300-350 g male SD rats were adaptive feeding for one week in clean animal lab before the operation. The rats received intracere-broventricular injection of rhTGF-β1 on the day 1 of operation, and ten intracerebroventricularly injected Aβ_25-35 and AlCl₃ from the day 2 of operation. Aβ_25-35 and AlCl₃ were injected in every morning for consecutive 14 d and in every afternoon forconsecutive 5 d, respectively. Sham control rats were conducted the same operation, but intracerebroventricularly injected the equal volume saline. On the day 45 of operation, all rats were performed the Morris water maze training for successful memory impairment model screening. The swimming scores ofevery operated rat and sham control rats on the day 4 of water maze training were used for calculating the successful model screening ratio (SR). When SR of any rat was more than 0.2, the rat was confirmed to be a successful model rat. On the day 49 of operation, all successful model rats were randomly divided into 4 groups, model control (model control group) and 3 doses of SSF group rats. The SSF group rats were administered 35, 70 and 140 mg·kg^-1 SSF for 38 d, and model control and sham control rats were given an equal volume of saline. On the day 31 administered of drug that is on the day 79 operation, all the rats were carried out the consecutive 7 d Morris water maze task for memory ability detection. The positioning navigation task on the day 1 and 2 of Morris water maze training was used to evaluate the rats' memory acquirement, the probe trial on the day 3 of Morris water maze was used to detect the memory retention, the reversal trial on the day of 4, 5 and 6 of Morris water maze was used to evaluate the rats' memory reproducibility and visible platform trial was used to test the rats' swimming speed. On the second day of the last water maze task, that was the 86 d after operation, all the rats were decapitated, the microanatomy of brain was observed with naked eye and the morphologic structure/substructure of neuron were examined with light/electron microscope by hematoxylin-eosin (HE)/thiamine or uranyl acetate and lead nitrate-sodium citrate staining, respectively. RESULTS In the 4 d successful model rats' screening by Morris water maze task, the time taken in finding the hidden platform (latency) progressively declined in all rats. If the SR>0.2 according to the latency of each model control and sham control rats taken for finding the hidden platform at the day 4 training in Morris water maze task. The rat was confirmed as successful model rat. The successful rate of memory impairment model in the present study was 94.7%. In the positioning navigation experiment, model control rats always took longer latency to find the hidden platform on the day 1 and 2 test in the water maze task, as compared with the sham control (P<0.01). However, SSF can significantly shorten the time to reach the platform as compared with model control rats (P<0.01). In the probe trial, the model control rats took decreased time, distance and crossing number in target quadrant (the first quadrant) within 60 s, as compared with sham control rats (P<0.01). While the three dose of SSF at 35, 70 and 140 mg·kg^-1 have differently attenuated the above decreases in swimming time, swimming distance and crossing number of model control rats in target quadrant(P<0.05, P<0.01). In the reversal trial, the model control rats always spent longer time to find the hidden platform on the day 4, 5 and 6 of Morris water maze test (P<0.01). Interestingly, SSF 35, 70 and 140 mg·kg^-1 can significantly shorten latency onto the platform of model control rats (P<0.05, P<0.01). In the visible platform test, that was the 7th Morris water maze training, the time of all rats in each group spent to reach the visible platform was no significantly difference. The result indicated that swimming speed of each group rats were approximate in water maze, which may eliminate disturbance of swimming score as their swimming speed discrepancy. On the 86 d of operation, all the rats were sacrificed by decapitation, the conspicuous histological changes of model control rats were viewed by nakedvision, including lessened weight of brain, yellow surface of cerebral cortex, and cortical thinned or collapsed in some rats. The neuron of hippocampus and cerebral cortex was found a markedly pathological change by HE and thionine staining under light microscope observation, such as neuron loss, cell swelling and Nissl bodies decrease. Some neuron of cerebral cortex in model control rats occurred typical colliquative necrosis, including cell membrane broken, nucleus dissolved and a great inflammatory cell infiltrated in necrosis region. Electron microscopy found that the hippocampus neuron pyknosis, nuclear membrane pit, nucleolus margination, chromatin condensation, ribosome separation in cytoplasm, a large lipofuscin deposition, mitochondria swelling, endoplasmic reticulum expansion, astrocyte foot processes edema, myelin sheath lamellar damage, axon and myelinated nerve loss, a large excitatory neurotransmitter at presynaptic membrane. However, different dose of SSF by administration for 38 d differently reversed the above neuronal pathological changes induced by complex Aβ_25-35 which the neuron and Nissl body count increase, the typical colliquative necrosis and subcellular structure damages absents. CONCLUSION Intracerebroventricular injection of Aβ_25-35 combined with AlCl₃ and RHTGF-β1 can result in an impairment of memory and damages of neuro-structure. Then, SSF was found that has markedly ameliorations on memory impaired and neuron damaged using this rats' model.

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第十六届全国神经精神药理学学术会议论文摘要

Inhibition of Scutellaria flavonoids on brain’s Aβ and NFT abnormal generation induced by compolex Aβ_25-35 in rats

MIAO Hong, GUO Ke, ZHANG Shu-feng, ZHANG Xiao-feng, WU Xiao-guang, SHANG Ya-zhen

2014, 28(4): 648-649.

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OBJECTIVE To determine the abnormal generation of Aβ and NFT in brain induced by complex Aβ_25-35 using the complex Aβ_25-35 successful model rats. And elucidate the improvement and effective mechanism of Scutellaria flavonoids (SSF) on memory impaired and neuronal damaged through the inhibition of Aβ and NFT abnormal generation and regulation of three secretases α-, β- and γ-level. METHODS The cerebral injuries model was establised by rats received intracere-broventricular injection of RHTGF-β1, Aβ_25-35 and AlCl₃ and then accepte SSF trestment. The all rats were decapitated 60 min after the last drug administered, and then the brain was gently separated on ice. The Congo red and silver nitrate staining was used for Aβ and NFT determination, respectively, and quantitative real-time polymerase chain reaction (qPCR) method was used for determination of α, β and γ secretases mRNA expression levels. RESULTS Compared with sham control, the cells number of Aβ congo red stained and NFT silver nitrate stained in model control were significantly increased (P<0.01). NFT cells in cerebral cortex presented the neurofibril thicken and disordered all over the cytoplasm and even extended the dendrite, and finally to form a deep staining and tailing state. However, SSF 35, 70 and 140 mg·kg^-1 were differently inhibited Aβ and NFT formation in the brain by daily and orally administration for 38 d (P<0.05, P<0.01). The determination of three secretases α-, β- and γ-expression found that the mRNA expressions of β- and γ-secestase significantly increased (P<0.01) and decreased (P<0.05) in model control, respectively, as compared with sham control. However, the two doses of SSF 70 and 140 mg·kg^-1 can strongly reversed the increase in β-secretase mRNA expression (P<0.01), and the two doses of SSF 35 and 140 mg·kg^-1 further lowered γ-secretase mRNA expression (P<0.05, P<0.01). CONCLUSION Intracerebroventricular injection of Aβ_25-35 combined with AlCl₃ and TGF-β1 can dramatically cause Aβ and NFT abnormal generation, raise β-secretase expression and lower γ-secretase expression in rats' brain. SSF can inhibit Aβ and NFT overproduction and positively regulate β- and γ-secretases expressions, which suggested that SSF improved the rats' memory deficits and neuronal damages induced by complex Aβ_25-35 partly derive from suppressing the Aβ and NFT disorders.

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第十六届全国神经精神药理学学术会议论文摘要

Inhibition of Scutellaria flavonoids on brain’s neurogliocyte proliferation and activation induced by compolex Aβ_25-35 in rats

SHANG Ya-zhen, GUO Ke, ZHANG Shu-feng, ZHANG Xiao-feng, WU Xiao-guang

2014, 28(4): 649-649.

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OBJECTIVE To confirm the brain's neurogliocyte proliferation and activation induced by complex Aβ_25-35 using the successful model rats. And, through examination of neurogliocyte number and related to activated proteins to define the improvement of Scutellaria flavonoids (SSF) on memory impairment and neuropathological disorder induced by complex Aβ_25-35 on account of inhibition of neurogliocyte proliferation and activation. METHODSThe cerebral injuries model was establised by rats received intracere-broventricular injection of rhTGF-β1, Aβ_25-35 and AlCl₃ and then accepte SSF trestment. All the rats were decapitated 60 min after the last SSF administered, and then the brain was gently separated on ice. SABC immunohistochemical method were used to detect astrocyte (AS), neuronal nitric oxide synthase (nNOS) and induced nitric oxide synthase (iNOS) protein expressions, the silver carbonate was used for microglia (MG) number measurement, quantitative real-time polymerase chain reaction (qPCR) method was used for endothelial nitric oxide synthase (eNOS) mRNA expression, Western blotting method was for determination of glial fibrillary acidic protein(GFAP), leukocyte common antigen (CD45), heat shock protein(HSP) protein expressions, RT-PCR method was used for detecting ApoE mRNA expression and ELISA methods were for measurement of interleukin-1 beta(IL-1β), tumor necrosis factor-alpha(TNF-α), IL-6, IL-8 and IL-10 levels, respectively. RESULTS The number of AS and MG, the protein expressions of GFAP/CD45/HSP70 and iNOS, the mRNA expressions of ApoE and eNOS, and the levelsof TNF/IL-6/IL-8 were all significantly increased (P<0.01), and the protein expression of nNOS and the levels of IL-1β and IL-10 were dramatically lowered (P<0.01) in model control rats' brain, respectively, as compared with sham control. Interestingly, SSF 35, 70 and 140 mg·kg^-1 can differently reverse the above detrimental changes induced by complex Aβ_25-35 in rats' brain. CONCLUSION The complex Aβ_25-35 can causeneurogliocyte proliferation and activation and accompanied by the abnormal expressions of GFAP/CD45HSP70/iNOS/NOS and aberrant levels of IL-1β, TNF-α, IL-6, IL-8 and IL-10. SSF can significantly reverse the above detrimental changes, which suggested that the improvement of SSF on memory deficits and neurologicdamages derived from suppressing the neurogliocyte proliferation and activation induced by complex Aβ_25-35.

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Scutellaria flavonoids inhibit abnormal changes of apoptotic factors in mitochondrial apoptotic pathway induced by composite Aβ_25-35 in rats

ZHAO Hong-xiang, KUO Ke, WU Xiao-guang, SHANG Ya-zhen

2014, 28(4): 649-650.

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OBJECTIVE To study the apoptotic factors abnormalities of mitochondrial apoptotic pathway in cerebral corex of rats injected β-amyloid beta protein 25-35 (Aβ_25-35) in combination with aluminum trichloride (AlCl₃) and recombinant human transforming growth factor-β1 (rhTGF-β1) by the lateral cerebral ventricle, and to explore the effective mechanism of Scutellaria flavonoids (SSF) against AD by inhibiting the apoptotic factors' abnormalities in mitochondrial apoptosis pathway. MEHTODSMale SD rats received intracerebroventricular injection of rhTGF-β1 1 μl (10 ng) on the day 1 of operation, and then intracerebroventricularly injected Aβ_25-35 and AlCl₃ from the day 2 of operation. Aβ_25-35 4 μg·d^-1 and 1% AlCl₃ 3 μL·d^-1 were injected in every morning for consecutive 14 d and in every afternoon forconsecutive 5 d, respectively. On the day 45 of operation, all rats were performed the Morris water maze training for successful memory impairment model screening. On the day 49 of operation, the successful model rats were randomly divided into 4 groups, model control and 3 doses of SSF group rats. The SSF group rats were daily administered SSF 35, 70 and 140 mg·kg^-1 for 36 d. On the last administration 60 min, all the rats were decapitated. Western blotting method was used to detected the protein expressions of B cell lymphoma (Bcl-2), Bcl-2 associated X protein (Bax), B-cell lymphoma/leukemia-xL (Bcl-xL), Bcl-2 antagonist/killer (Bak) on the mitochondrial membrane of rats' cerebral cortex. RESULTS The composite Aβ_25-35 can dramatically cause the deleterious changes in Bcl-2, Bax, Bcl-xL and Bak on mitochondrial membrane of rats' cerebral cortex. Compared with sham control, the protein expressions of BCl-2 and Bcl-xL markedly lowered (P<0.05, P<0.01), and protein expressions of Bax and Bak significantly increased (P<0.01, P<0.05), respectively in model control group. However, SSF 35, 70 and 140 mg·kg^-1 treated rats for 36 d can differently reverse the above disorders induced by composite Aβ_25-35. CONCLUSION The composite Aβ_25-35 can result in abnormal of apoptotic factors in mitochondrial apoptosis pathway and SSF has improvement on above disturbances, which indicated that the amelioration of SSF on abnormal apoptotic factors in mitochondrial apoptosis pathway is one of effective mechanisms of SSF against AD.

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Perturbation of inhibitory transmission in the vestibular nuelcus during an early postnatal stage impacts on the thalamic spatial map and spatial cognitive behaviors

CHEN Wen-qiang, MA Chun-wai, Francisco Paulo BOTELHO, NG Ka-pak, HU Hui-jing, BAI Zhan-tao, LAI Chun-hong, Daisy Kwok-yan SHUM, CHAN Ying-shing

2014, 28(4): 650-651.

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OBJECTIVE AND METHODS To understand how the capabilities of neural coding of spatial cognition is formed during the development of neural circuitry, the role of the inhibitory neurotransmission within the neonatal vestibular nucleus (VN) in the establishment of a spatial map waits to be studied. RESULTS Using whole-cell patch-clamp recording in brainstem slices, we found that most VN neurons of postnatal day (P) 3-5 rats exhibited long-term depression of GABAA receptor-mediated evoked-postsynaptic current. At this stage, these currents were excitatory in nature. By P14, only a small proportion of VN neurons exhibited long-term depression but these currents became inhibitory. These results indicate a postnatal period during which the efficacy of GABAergic VN synapses is altered. To further assess the role of GABAergictransmission in VN on developmental acquisition of spatial recognition, we implanted above the VN of rats with Elvax slice loaded with GABA_A receptor antagonist (bicuculline) at various developmental stages, P1, P8 or P14. These pups were allowed to recover and tested for dead reckoning, a path integration task at the adult stage. Derangement of a vestibular-related spatial map in thalamus, an upstream relay of the neural circuitry for balance, was observed in adult rats pre-treated withbicuculline at P1 but not in the other age groups. When tested with a path integration task at the adult stage, rats pretreated with bicuculline at P1 had significantly prolonged training time and deficiency in behavioral parameters (including searching time, returning time, heading angle, and number of errors in dark/new location probe tests). Comparable deficits were also observed with selective lesion of vestibular-related subnuclei in the adult thalamus. Rats pretreated at P14 however showed no significant difference in different probe tests, whereas rats pretreated at P8 showed moderate deficiency in-between the rats pretreated with bicuculline at P1 and P14. Together, these data indicate that inhibitory transmission in neonatal VN determines the expression of spatial navigation at the adult stage. CONCLUSIONBased on these findings, we conclude that there is a postnatal critical period for developmental establishment of a neural circuitry for spatial reference and acquisition of spatial navigation.

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Clk1 participates in neuroglial activation and neurotoxicity in MPTP mouse model of Parkinson’s disease

GU Rui-nan, ZHANG Fa-li, ZHENG Long-tai, ZHEN Xue-chu

2014, 28(4): 650-650.

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OBJECTIVE To investigate the effect of clk1 gene in MPTP mouse model to identify the function of clk1 gene in Parkinson's disease. METHODS Subchronic MPTP mouse model (MPTP, 30 mg·kg^-1, 5 d) was employed in male Mclk1^+/- mutant mice and wide type C57BL/J mice (WT). Behavioral tests were performed 7 d after MPTP injection, immunological histochemistry(IHC) was carried on after behavioral tests. Primary astrocyte of WT and Mclk^1+/- mutant was used to investigate the role of clk1 in inflammatory response. The expression of inflammatory cytokines and proinflammatory factors were assessed by real-time PCR, ELISA and NO assay. The role of clk1 in the intracellular level of reactive oxygen species (ROS) generation and mitochondrial membrane potential were also investigated by using fluorescent probe DCFH-DA and JC-1, respectively. MTT assay were used to detect the neuronal viability in glial conditioned medium/neuron co-culture system. The expression of HIF-1α, TH and GFAP in brain tissue and astrocyte were detected by western blotting. RESULTS In vivo, at the basal level, Mclk1^+/- mutant appeared no obvious differences compared with WT. However, in the subchronic MPTP mouse model, Mclk^1+/- mutant mice showed more neuron loss and increased glial cells compared with wild-type mice consistent with the behavioral appearance. In vitro, Mclk^1+/- glial cells treated with LPS/IFN-γexpressed increased amounts of the proinflammatory cytokines, produced higher intracellular ROS and had lower mitochondrial membrane potential probably via HIF-1α, and conditioned media from these cells promoted death of cultured neurons. CONCLUSION These findings suggest that the exacerbated neuron loss was likely due to vulnerability of Mclk^+/- neurons to MPTP, as well as an increased neuroglial inflammatory response.

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Naringenin protects against 6-OHDA-induced neurotoxicity via activation of the Nrf2/ARE signaling pathway

LOU Hai-yan, JING Xu, WEI Xin-bing, SHI Huan-ying, ZHANG Xiu-mei

2014, 28(4): 651-651.

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To investigate the neuroprotective role of naringenin and delineate its mechanism of action against 6-hydroxydopamine(6-OHDA)-induced neurotoxicity in models of Parkinson's disease (PD) both in vitro and in vivo. METHODS Using the dopaminergic(DA) toxin 6-OHDA to model PD in SH-SY5Y cells and in C57BL/6 mice, we determined whether naringenin protects against 6-OHDA-induced neurotoxicity via activating Nrf2/ARE signaling pathway. RESULTS Naringenin treatment resulted in increase in nuclear factor E2-related factor 2 (Nrf2) protein levels and subsequent activation of antioxidant response element (ARE) pathway genes in SH-SY5Y cells and in mice. Exposure of SH-SY5Y cells to naringenin provides protection against 6-OHDA-induced oxidative insults. The neuroprotective effect of naringenin against 6-OHDA neurotoxicity was dependent on Nrf2, since treatment with Nrf2 siRNA failed to block against 6-OHDA neurotoxicity and induce Nrf2-dependent cytoprotective genes in SH-SY5Y cells. Oral administration of naringenin resulted in significant protection against 6-OHDA-induced nigrostriatal dopaminergic neurodegeneration and oxidative damage in mice. CONCLUSION Our results indicate that activation of Nrf2/ARE signaling by naringenin is strongly associated with its neuroprotective effects against 6-OHDA neurotoxicity and suggest that targeting the Nrf2/ARE pathway is a promising approach for therapeutic intervention in PD.

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Neuroprotection of ligustilide by regulating both production and clearance of β-amyloid in APP/PS1 mice

KUANG Xi, ZENG Yi, HE Qian, SANG Na, LIU Xiao-jiao, HAN Li, ZHOU Hong-jing, CHEN Xi-nan, LI Ling-jiao, DU Jun-rong

2014, 28(4): 651-652.

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OBJECTIVE To investigate the effect and underlying mechanism of Ligustilide on learning and memory in a double-transgenic AD mouse model (APP/PS1) that develops cognitive deficits as well as pathological hallmarks. METHODS The APP/PS1 mice were treated with Ligustilide 30 mg·kg^-1 for 14 weeks, starting at 8.5 months of age and ending at 12 months of age. Learning and memory deficits were examined with Y-maze test and Step down avoidance test. Immunohistochemistry was used to assay AD-like neuropathologies in APP/PS1 mice such as Aβ_1-42, NeuN, GFAP, F4/80, the key enzymes in the non-amyloidgenic pathway of APP including ADAM10, ADAM17. ADAM enzymatic activity was examined by fluorescencespectrophotometry and the levels of sAppα in the brain of APP/PS1 mice were quantified using ELISA kit. The mRNA level of APP, ADAM10 and ADAM17 was determined by Real-time PCR. To verify the mechanism of LIG on regulate both production and clearance of β-amyloid in APP/PS1 mice, western blot assay was applied into the signal pathway Akt/mTOR measurement. RESULTS The results show that treatment of LIG highly decreased Aβ formation and senile plaques and efficiently ameliorated memory impairment in APP/PS1 transgenic AD model mice. LIG decreased percentage of alternation in Y-maze test and increased the Step-down latency in the passive avoidance test(P<0.01), pathological hallmarks of AD including Aβ, APP, GFAP, F4/80 were decreased and NeuN, ADAM10, ADAM17 were increased by LIG, the treatment showed a significant therapeutic effect compared with the vehicle-treated APP/PS1 group(P<0.01); LIG increased the ADAM enzymatic activity and sAppα level in APP/PS1 brain tissue(P<0.01); And Real-time PCR results showed theLIG significantly decreased about 30% reduction of APP level and increased about 80% elevation of ADAM10 level in PCR (P<0.01) but LIG treatment had no effect on ADAM17 levels. Moreover, Ligustilide promoted Aβ clearance by enhancing autophagy through Akt/mTOR signaling inhibition through Western blotting assay in mice brain tissue. CONCLUSION based on the above-mentioned facts, we expected LIG with dual-functional activities in both Aβ production and clearance might be a promising therapeutic candidate for the treatment of neurodegenerative diseases, such as AD.

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Involvement of CysLT1R in Aβ_1-42-induced neurotoxicity in vitro and in vivo

TANG Su-su, CHEN Lan, MEI Zhen-lin, JI Miao-jin, XIANG Guo-qing, LI Ning, JI Hui, HONG Hao

2014, 28(4): 652-652.

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To investigated the roles of cysteinyl leukotriene receptor 1 (CysLT₁R) in Aβ_1-42-induced neurotoxicity in vitro or in vivo. In vitro exposure of mouse primary neurons to Aβ_1-42 caused gradual increases in CysLT₁R expression. In vivo bilateral intrahippocampal injection of Aβ_1-42 also elicited time-dependent increases of CysLT₁R expression in either hippocampus or cortex of mice. CysLT₁R antagonist pranlukast not only reversed Aβ_1-42-induced upregulation of CysLT₁R, but also suppressed Aβ_1-42-triggered neurotoxicity evidenced by increased NF-κB p65, activated caspase-3, decreased Bcl-2, reduced cellular viability and impaired memory. Furthermore, chronic treatment with pranlukast produced similar beneficial effects on memory behavior and hippocampal LTP to memantine or donepezil in intrahippocampal Aβ_1-42-injected mice. Our data indicate that CysLT₁R is involved in Aβ_1-42-induced neurotoxicity and blockade of CysLT₁R, such as application of CysLT₁R antagonist, could be a novel and promising strategy for treatment of AD.

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Chemokine-like factor 1 promotes the migration of rat primary cortical neurons via the induction of actin polymerization

WANG Zhen-zhen, YUAN Yu-he, ZHANG Yi, WANG Xiao-feng, CHU Shi-feng, HAN Ning, CHEN Nai-Hong

2014, 28(4): 652-652.

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OBJECTIVE To investigate the potential roles of chemokine-like factor 1 (CKLF1), a newly cloned chemotactic cytokine, in the cortical neuronal migration. METHODS The organotypic brain slice cultures at 14 DIV were treated with CKLF1 alone or plus anti-CKLF1 antibody. By measuring the distance between the margin of brain slices and the leading population of migrating cells, we observed the effects of CKLF1 on the migration of cerebral cortical cell populations in rats. Wound-healing assays were further used to detect the chemotaxis of CKLF1 on the cortical neurons. Finally, actin polymerization in the cortical neurons was assessed by immunofluorescence staining. RESULTS On the brain slices, the extent of cell migration was markedly enhanced from 146.27 μm to 369.57 μm in response to CKLF1 treatment, which was neutralized by anti-CKLF1 antibody. As evidenced by wound-healing assays on the cortical neurons, the percentage of relative migration distance treated with CKLF1 at 200 nmol·L^-1 and 2000 nmol·L^-1 increased from 13.70% to 56.14% and 68.00%, respectively. By contrast, CKLF1 treatment at 20 nmol·L^-1 failed significantly increased wound closure. F-actin immunostaining was present in neurons, which was identified by MAP2, a neuron-specific marker. Furthermore, the F-actin immunoreactivity was enhanced by 1.42 fold and F-actin was organized into thick bundles that formed filopodia in response to CKLF1 stimulation. CONCLUSION CKLF1 promotes the migration of rat primary cerebral cortical neurons in a concentration-dependent manner via the induction of actin polymerization.

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MicroRNA-195 protects against dementia induced by chronic brain hypoperfusionvia its anti-amyloidogenic effect in rats

AI Jing, SUN Li-hua, CHE Hui, YANG Bao-feng

2014, 28(4): 652-653.

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OBJECTIVE To evaluate the effect of microRNA on memory impairment of chronic brain hypoperfusion (CBH)rats generated by bilateral common carotid artery occlusion (2VO). METHODS Morris water mazewas performed to evaluate cognitive ability. Expression of miR-195, BACE1 and APP in hippocampus and cortex were evaluatedafterrats performed by 2VO, injected by lentiviral vector-mediated overexpression of miR-195(lenti-pre-miR-195) and/or antisense molecule (lenti-pre-AMO-miR-195). RESULTS We show here CBH significantly decreased the learning and memory ability and upregulated expression of APP and BACE1 proteins in the hippocampus and cortex of rats, as evaluated by western blot and immunofluorescence. In reciprocal, qRT-PCR analysis showed that microRNA-195(miR-195) was downregulated in both the hippocampus and cortex of rats following CBH, and in the plasma of dementia patients. APP and BACE1 proteins were downregulated by miR-195 overexpression, upregulated by miR-195 inhibition, and unchanged by binding-site mutation or miR-masks, indicating that APP and BACE1 are two potential targets for miR-195. Knockdown of endogenous miR-195 by elicited dementia in rats, whereas overexpression of miR-195 using lenti-pre-miR-195 reduced dementia vulnerability triggered by 2VO. Additionally, chromatin immunoprecipitation analysis showed that NF-κB was bound to the promoter region of miR-195 and inhibited its expression. CONCLUSION MiR-195 may play a key role in determining dementia-susceptibility in 2VO rats by regulating APP and BACE1 expression at the post-transcriptional level, and exogenous complement of miR-195 may be a potentiallyvaluable anti-dementia approach.

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IMM-H004 prevents toxicity induced by delayed treatment of tPA in a rat model of focal cerebral ischemia involving PKA- and PI3K-dependent Akt activation

ZUO Wei, CHEN Nai-hong

2014, 28(4): 653-653.

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OBJECTIVE Ischemic stroke is currently treated with thrombolytic therapy with a drawback to induce hemorrhagic transformation if applied beyond its relatively narrow treatment time window. The present study was designed to examine the role of IMM-H004, a derivative of coumarin, in recombinant tissue plasminogen activator (tPA)-induced HT. METHODS Rats subjected to 6 h thromboembolic occlusion or middle cerebral artery occlusion received tPA with or without IMM-H004. Delayed tPA intervention drastically increased the risk of HT and exaggerating the ischemic injury. To assess the effect of IMM-H004 on delayed treatment of tPA-induced toxicity after ischemia and reperfusion, various approaches were used including behavior test, TTC-staining, determination of cerebral hemorrhage, laser speckle imaging, western blot, gelatin zymogram, immunohistochemistry and immunofluorescence staining. Experiments were also conducted in vitro in human brain microvascular endothelial cells and PC12 cells to explore the mechanism for the role of IMM-H004. RESULTS Combination therapy of tPA and IMM-H004 prevented the development of HT, reduced the mortality rate, infarct volume and brain edema. IMM-H004 also exerted protective role by decreasing matrix metalloproteinases, the colocalization of matrix metalloproteinase-2 withastrocytes and increasing occludin. Experiments in HBMEC and PC12 revealed an elevation in ATP level and a PKA- and PI3K-dependent activation of Akt by IMM-H004 after tPA administration. CONCLUSION These results suggest IMM-H004 as a promising adjuvant to alleviate the detrimental side effect of tPA in therapy of ischemic stroke in clinic, and contribute to better understanding the mechanism for the beneficial role of this novel remedy.

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N-stearoyl-L-tyrosine via CB2 receptor inhibits senescence of neural stem/ progenitor cells induced by Aβ₄₂

LI Wen-qing, WANG Ze-jian, ZHAO Wen-juan, YIN Ming

2014, 28(4): 653-654.

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Alzheimer disease, one of the neurodegenerative diseases, shows the progressive senescence of neural stem/progenitor cells (NSPCs) in the brain. N-stearoyl-L-tyrosine (NsTyr), a derived compound from N-fatty-acyl amino acids, showed neuroprotective effect against chronic cerebral ischemia. In the present study, we report the effects of NsTyr on the senescence of NSPCs in vitro. The viability was significantly decreased and the positive rate of SA-β-gal staining was increased in NSPCs after incubation with 1 μmol·L^-1 of Aβ₄₂ for 2 weeks, and meanwhile phosphorylation of mTOR decreased correspondently.NsTyr (0.3-3 mol·L^-1) attenuated Aβ₄₂ induced NSPCs senescence dose-dependently. AM251 (1 mol·L^-1; an antagonist of CB1 cannabinoid receptor) or AM630 (1 mol·L^-1; CB2 antagonist of cannabinoid receptor) was used to offset the anti-senescence effects afforded by NsTyr. The anti-senescence effect of NsTyr was completely abolished by AM630. NsTyr dose-dependently increased the expression of CB1 and CB2 receptor after 2 w incubation. NsTyr also dose-dependently increased the expression of phosphorylation of mTOR. These results suggest that NsTyr may be effective against the senescence of NSPCs caused by the hostile microenvironment in brain. Its anti-senescence effect may be mainly mediated by CB2 receptor.

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Neuroprotective effects of American ginseng extract on neurodegenerative disease in rats：Neurochemical studies

WANG Jian-yu, YANG Jing-yu, WANG Fang, WU Chun-fu

2014, 28(4): 654-654.

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American ginseng extract (AGE) has been shown to have a lot of beneficial effects on disorders of central nervous system. In this paper, the neuroprotective effect of AGE on neurodegenerative disease in rats and the potential mechanism were investigated. AGE was orally administered at 3, 6, 12 mg·kg^-1 once daily for 3 weeks. The levels of striatal dopamine (DA), ascorbic acid (AA) and hydroxy radical (·OH) were measured by using high performance liquid chromatography (HPLC) with electrochemical detection. The results showed that AGE markedly prevented the depletion of striatal DA and AA in rats with neurodegenerative disease. On the contrary, the elevated level of ·OH was reduced significantly in AGE treated group rats. We suggest that AGE has neuroprotective effect probably via inhibiting the formation of ·OH and stimulating the release of endogenous antioxidant.

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连翘提取物对鱼藤酮诱导的大鼠帕金森病模型的保护作用

张帅, 陈乃宏

2014, 28(4): 654-654.

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目的探讨连翘提取物对鱼藤酮诱导的大鼠帕金森病（PD）模型的保护作用，为连翘提取物治疗PD提供实验依据。方法实验分为假手术组，模型组，连翘提取物10，50和250 mg·kg^-1和阳性对照组司来吉兰10 mg·kg^-1，灌胃给药7 d后造模。采用一次性定位注射鱼藤酮（30 μg·kg^-1）溶液至大鼠脑右侧黑质部，损伤多巴胺神经元，造成PD模型，造模后继续给药7 d。结果造模后，模型组大鼠向左侧旋转，与模型组相比，连翘10和50 mg·kg^-1无改善作用，司来吉兰组症状减轻，连翘250 mg·kg^-1组大鼠减轻更明显。免疫组化结果显示，模型组和连翘10 mg·kg^-1组大鼠黑质部位TH表达明显减少，而50和250 mg·kg^-1组和司来吉兰组均得到显著改善。Western blot结果显示，与假手术组相比，模型组中TH表达显著降低，而α突触核蛋白类表达显著升高，50和250 mg·kg^-1组及司来吉兰组中TH表达显著高于模型组，此外3个剂量组及阳性组均显著降低α突触核蛋白类的蛋白表达。结论连翘提取物可以保护黑质多巴胺神经元，抵抗鱼藤酮对神经元的损伤，改善PD症状。

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瓜子金皂苷己通过NF-κB信号通路抑制炎症因子的释放

闫文芬, 陈乃宏, 苑玉和

2014, 28(4): 654-654.

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目的研究瓜子金皂苷己的抗炎机制。方法采用ELISA的方法检测瓜子金皂苷已对于炎症因子的释放的影响。Western blot方法检测瓜子金皂苷己对于炎症相关蛋白iNOS，p38和p65的表达水平及磷酸化水平的影响；采用免疫荧光技术观察NF-κB的核转位情况。结果瓜子金皂苷己可以抑制由LPS导致的炎症因子TNF-α和NO的释放，降低iNOS的表达。对于MAPK信号通路，瓜子金皂苷己仅对于p38蛋白激酶的磷酸化水平有抑制作用，对于JNK和ERK1/2蛋白激酶的磷酸化水平升高无明显的影响；瓜子金皂苷己可以剂量依赖性的降低NF-κB的核转位，与免疫荧光结果一致；此外，瓜子金皂苷己可以抑制LPS-条件培养基（LPS-CM）对PC12细胞造成的细胞毒性，可剂量依赖性的提高PC12细胞的存活率。结论瓜子金皂苷己通过抑制NF-κB信号通路来发挥神经保护作用。

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人参提取物抗脑内氧化应激作用

高岩, 陈乃宏

2014, 28(4): 654-655.

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人参是一种经典的促智利体的补益药物，具有很好的神经保护作用。之前的研究发现人参具有抗凋亡作用，但是其在抗氧化应激作用上的机制尚不完全明确。基于上述原因，我们在大鼠脑内研究了人参提取物对抗氧化应激作用的一些初步机制。在造模前1周给予3个剂量的人参提取物，造模后同时给予人参提取物。取材后通过免疫组织化学，免疫荧光，抗氧化应激试剂盒以及免疫印迹的方法检测，我们发现人参提取物表现出了对大鼠脑组织的保护作用，并呈现了一定的剂量依赖性，降低了组织损伤保护了神经元，上调了抗氧化应激通路的各项蛋白和酶的活性。根据我们的结果，可以初步推断人参提取物在保护神经元的过程中可能是通过了抗氧化应激的方式，这可以作为一种潜在的药物开发方向。

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rAAV介导的α-突触核蛋白类过表达导致黑质纹状体神经变性并提高了小鼠对MPTP的敏感性

宋连昆, 马开利, 苑玉和, 牟正, 宋修云, 牛非, 韩宁, 陈乃宏

2014, 28(4): 655-655.

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目的探讨α-突触核蛋白类与帕金森病（PD）发病的关系。方法本研究利用腺相关病毒载体（rAAV1/2）在小鼠黑质部位定位过表达α-突触核蛋白类，在定位注射9个月的时间内对小鼠运动功能及黑质纹状体病理变化进行检测。结果免疫荧光及免疫印迹结果显示，α-突触核蛋白类在病毒注射1个月后在黑质部位维持了高水平表达。黑质部位的TH阳性神经元和纹状体部位的TH阳性纤维出现进行性丢失，中脑部位的酪氨酸羟化酶和多巴胺转运体水平也明显减少，病理结果显示3个月时损伤最为显著。除了病理改变，在旷场、爬杆及游泳实验中，过表达α-突触核蛋白类的小鼠出现一定运动功能减退，在第3个月时出现显著的运动行为障碍，这与病理结果相一致。虽然在病毒感染9个月后，α-突触核蛋白类能够维持较高的表达，但黑质纹状体病理损伤比3个月时出现部分恢复（TH阳性神经元数目约增加10%），纹状体部位的多巴胺及其代谢物水平没有显著改变。为了研究遗传与环境的共同作用，注射rAAV1/2-α-syn 2个月后给予小鼠神经毒性剂MPTP，发现MPTP和α-突触核蛋白类的共同作用比单一影响导致了更为严重的病理损伤：多巴胺能神经元大量丢失、纹状体多巴胺及其代谢物水平显著减少，代谢物与多巴胺比值明显增加；同时免疫荧光结果发现α-突触核蛋白类在核周出现明显聚集，在核内的α-突触核蛋白类分布增多，这些提示α-突触核蛋白类在黑质过表达提高了小鼠对神经毒性剂MPTP的敏感性。结论高水平的α-突触核蛋白类导致了黑质纹状体变性并提高了多巴胺能神经元对神经毒性剂的易感性，有利于PD发病机制的研究和相关治疗方法发展。

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第十六届全国神经精神药理学学术会议论文摘要

Claulansine F促进NSC向神经元分化及其机制

黄菊阳, 马寅仲, 陈乃宏

2014, 28(4): 655-655.

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目的观察Claulansine F对NSC分化的影响及其机制的研究。方法分离孕期14 d SD大鼠胚胎脑隔区消化分散为单细胞在体外悬浮培养。扩增至第三代对其进行分化和增殖能力评价。分别以nestin，TUJ-1，MAP-2作为神经干细胞，新生神经元，成熟神经元的标志物进行免疫荧光观察。通过Western blot和反转录PCR法观察四条涉及干细胞分化和增殖信号通路的激活情况。结果体外NSC具有高度增殖活力，并在特定分化条件刺激下，能够向神经元和星形胶质细胞分化，证明了其可以作为本实验的细胞模型。Claulansine F能够在96 h内显著促进NSC的TUJ-1的表达，同时降低nestin的阳性表达率，提示其可能具有促进NSC向神经元分化的能力。而持续刺激7 d后与空白对照相比出现更多MAP-2，TUJ-1阳性细胞，提示其可能具有促进NSC成熟的作用。β连环蛋白降解酶GSK3β的降解活性受到抑制，AKT与ERK呈现激活状态，说明了Wnt通路的激活，提示其可能参与到Claulansine F的促分化作用。Claulansine F能够显著抑制NSC的增殖活力与多能标志物的表达，且细胞中Notch通路的下游Math1和Dll1的转录水平显著增加，而Hes5则呈现显著地下降。说明该通路处于未激活状态，而作为该通路受体复合物组件之一的Notch1的转录水平并无变化。结论 Claulansine F可能是通过影响NICD复合物的形成进而阻止其核转位来阻断Notch信号传导，从而细胞增殖，促进NSC的分化。

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第十六届全国神经精神药理学学术会议论文摘要

EGCG通过抑制TNFR1调控Lipocalin2对APP/PS1转基因小鼠脑内神经炎性反应的影响

刘明妍, 姚维范, 钟欣, 杨时伦, 杜可, 赵海山, 魏敏杰

2014, 28(4): 655-655.

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目的探讨EGCG抑制APP/PS1转基因小鼠脑内神经炎性反应和细胞凋亡作用及其调节TNFR1影响Lipocalin2分泌的抗炎抗凋亡机制。方法以2 mg·kg^-1 EGCG灌胃给予APP/PS1鼠4周，以等剂量双蒸水灌胃给予C57 BL/6J鼠（WT组）和APP/PS1鼠（APP/PS1组），连续4周；Western blot法及免疫荧光组织化学法检测动物脑内Aβ_1-42及GFAP的相对定位及表达水平；TUNEL法检测小鼠海马细胞凋亡情况；Western blot法及ELISA法检测动物脑内TNFα表达，Western blot法检测小鼠海马TNFR1、Lipocalin2及24p3R等相关蛋白的表达水平。结果 EGCG可明显抑制APP/PS1转基因小鼠海马及皮质Aβ斑块周围的胶质细胞增生，抑制Aβ_1-42沉积及星形胶质细胞标志物GFAP的表达水平；EGCG显著抑制其脑内神经细胞的凋亡；EGCG显著抑制其可脑内炎性介质的TNFα表达水平，并降低其受体TNFR1的表达水平；EGCG可通过降低TNFα/TNFR1显著抑制Lipocalin2及其受体24p3R的表达水平，进而抑制其下游凋亡相关蛋白BIM的表达水平，从而抑制细胞凋亡，发挥神经保护作用。结论 EGCG通过降低APP/PS1转基因小鼠海马炎性介质TNFα及其受体TNFR1表达，抑制Lipocalin2介导的细胞凋亡，发挥神经保护作用。

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第十六届全国神经精神药理学学术会议论文摘要

瓜子金皂苷己对MPP⁺诱导PC12细胞凋亡的保护作用

苑玉和, 吴苗苗, 陈乃宏

2014, 28(4): 655-656.

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目的观察瓜子金皂苷己对MPP⁺诱导的PC12细胞损伤的影响，并且探讨其保护作用机理。方法采用MTT法检测细胞存活率，AnnexinⅤ/PI染色流式细胞术（FCM）检测PC12细胞凋亡，JC-1染色检测细胞线粒体膜电位，Western blotting检测蛋白的水平。结果 MPP⁺ 500 μmol作用PC12细胞48 h，细胞存活率降至60%左右（P<0.001），细胞凋亡率由空白组的2.68%增加到54.81%，有（76.71±4.31）%细胞线粒体膜电位降低；在正常细胞中没有活性胱天蛋白酶3的表达，经MPP⁺损伤后胱天蛋白酶3的表达显著升高；给予瓜子金皂苷己0.10，1.00和10.00 μmol·L^-1处理，PC12细胞存活率显著增加，其中1.00和10.00 μmol·L^-1浓度组与MPP⁺处理组比较有显著性差异（P<0.01）；瓜子金皂苷己0.10，1.00和10.00 μmol·L^-1组早期凋亡率分别为39.04%，33.43%和29.73%，呈剂量依赖性降低，从而使活细胞比例增加；线粒体膜电位降低分别为（55.19±2.84）%，（36.75±1.47）%和（23.61±2.23）%，表明瓜子金皂苷己能浓度依赖性的抑制MPP⁺损伤线粒体膜电位的降低；同时活性胱天蛋白酶3蛋白水平降低（P<0.01）。结论瓜子金皂苷己能够对抗MPP⁺诱导的PC12细胞凋亡，其作用机制可能与维持线粒体正常膜电位，稳定线粒体功能，降低胱天蛋白酶3表达有关。

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第十六届全国神经精神药理学学术会议论文摘要

(-)表没食子儿茶素没食子酸酯调节NGF-TrkA/p75NTR平衡对APP/PS1转基因小鼠学习记忆障碍的改善作用

魏敏杰, 刘明妍, 钟欣, 杜可, 杨时伦, 姚维范, 赵海山

2014, 28(4): 656-656.

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目的探讨（-）表没食子儿茶素没食子酸酯对APP/PS1转基因小鼠学习记忆障碍的改善作用及其调节NGF-TrkA/p75NTR平衡的神经保护机制。方法将20只APP/PS1转基因小鼠随机分为2组，每组10只，分为模型组（APP/PS1组）和实验组（EGCG组）。以2 mg·kg^-1 EGCG灌胃给予APP/PS1鼠4周（EGCG组），以等剂量双蒸水灌胃给予C57 BL/6J鼠（Wild Type组，WT组）和APP/PS1鼠（APP/PS1组），连续4周；以Morris水迷宫及被动避暗实验观察其行为学变化，免疫组化法检测脑内Aβ_1-40及胱天蛋白酶3的表达水平，fluoro-Jade B法检测神经细胞凋亡状况，并以Western blot法检测小鼠海马NGF-TrkA/p75NTR相关蛋白及凋亡相关蛋白胱天蛋白酶3的表达水平。结果 EGCG可明显改善APP/PS1转基因小鼠的学习记忆障碍及；EGCG可显著抑制其脑内Aβ_1-40的过度沉积，抑制神经细胞凋亡；EGCG可显著上调APP/PS1转基因小鼠海马内NGF及其前体蛋白proNGF的表达水平，增加NGF/proNGF的比例，使NGF相对表达水平显著上调；EGCG可通过显著激活TrkA，同时抑制p75NTR，从而抑制神经细胞凋亡和改善学习记忆障碍，发挥神经保护作用。结论 EGCG通过调节APP/PS1转基因小鼠海马NGF-TrkA/p75NTR平衡，抑制神经细胞凋亡，改善学习记忆障碍。

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第十六届全国神经精神药理学学术会议论文摘要

MEOX2基因在AD模型小鼠中的作用

旷喜, 何倩, 龙方懿, 桑纳, 曾怡, 毛晓娜, 杜俊蓉

2014, 28(4): 656-657.

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目的研究MEOX2基因在AD转基因模型小鼠中的作用。方法选用1，6和12月龄的APP/PS1雄性小鼠及其相应年龄段的C57对照小鼠作为AD疾病发展三个阶段（幼年、青年及老年）的模型动物，分为六组，每组14只。采用水迷宫方法检测动物学习记忆能力的变化情况，多普勒血流仪检测动物脑皮层血流的变化。实验结束后处死动物，免疫组化染色观察小鼠大脑皮层及海马区域淀粉样蛋白前体物质APP、淀粉样蛋白Aβ沉积、胶质细胞Iba-1、GFAP活化、脑组织损伤指标NSE、神经突触素抗体SYN的表达情况；分别采用比色法或ELISA检测脑组织NO与内皮素ET含量、免疫杂交法分析脑组织MEOX2蛋白水平、定量PCR方法检测MEOX2核酸水平。结果 APP/PS1转基因小鼠学习记忆能力随着年龄的增加出现明显的功能障碍，12月龄模型组与C57对照组水迷宫结果具有统计学差异（P<0.01），其短时程、长时程有效象限率分别降低45.5%、53.7%；多普勒血流仪检测结果显示6月龄和12月龄动物APP/PS1组脑血流量明显低于C57对照组（P<0.01），三个年龄段的APP/PS1模型组比对应的C57对照组分别降低3.74%，17.1%与37.5%；免疫组化结果显示，随着年龄的增加，脑组织神经炎症反应指标Iba-1和GFAP明显活化；脑组织损伤指标NSE明显增加，淀粉肽前体蛋白APP及淀粉样蛋白Aβ表达增加。神经突触素抗体SYN表达降低，且6月龄和12月龄APP/PS1组动物的病理学变化与相应年龄段C57组动物比较有明显区别（P<0.01）；血管内皮功能性指标血管内皮素ET水平随动物月龄的增加而增加，NO水平逐渐降低，显示6和12月龄APP/PS1组动物与C57对照组动物比较，ET和NO具有统计学差异（P<0.01），MEOX2基因核酸和蛋白水平随着AD动物年龄的增加逐渐降低，6月龄和12月龄APP/PS1组动物与C57组动物比较有显著性差异（P<0.01）。结论 MEOX2基因在AD疾病发病过程中具有重要意义，AD特征性病理变化与MEOX2表达水平呈负性相关，其分子机制可能与AD疾病发展过程中MEOX2调控的血管内皮功能障碍有关。

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中药药理

瓜子金皂苷己对MPP⁺诱导PC12细胞凋亡的保护作用

苑玉和, 吴苗苗, 陈乃宏

2014, 28(4): 656-656.

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摘要: 目的 观察瓜子金皂苷己对MPP⁺诱导的PC12细胞损伤的影响，并且探讨其保护作用机理。方法采用MTT法检测细胞存活率，AnnexinⅤ/PI染色流式细胞术(FCM)检测PC12细胞凋亡，JC-1染色检测细胞线粒体膜电位,Western blotting检测蛋白的水平。结果 MPP⁺500 μmol作用PC12细胞48 h，细胞存活率降至60%左右(P<0.001)，细胞凋亡率由空白组的2.68%增加到54.81%，有(76.71±4.31)%细胞线粒体膜电位降低；在正常细胞中没有活性胱天蛋白酶3的表达，经MPP⁺损伤后胱天蛋白酶3的表达显著升高；给予瓜子金皂苷己0.10, 1.00和10.00 μmol·L^-1处理，PC12细胞存活率显著增加，其中1.00和10.00 μmol·L^-1浓度组与MPP⁺处理组比较有显著性差异(P<0.01)；瓜子金皂苷己0.10, 1.00和10.00 μmol·L^-1组早期凋亡率分别为39.04%, 33.43%和29.73%，呈剂量依赖性降低，从而使活细胞比例增加；线粒体膜电位降低分别为(55.19±2.84)%, (36.75±1.47)%和(23.61±2.23)%，表明瓜子金皂苷己能浓度依赖性的抑制MPP⁺损伤线粒体膜电位的降低；同时活性胱天蛋白酶3蛋白水平降低(P<0.01)。结论瓜子金皂苷己能够对抗MPP⁺诱导的PC12细胞凋亡，其作用机制可能与维持线粒体正常膜电位，稳定线粒体功能，降低胱天蛋白酶3表达有关。

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第十六届全国神经精神药理学学术会议论文摘要

C反应蛋白诱导SH-SY5Y细胞Tau蛋白的过度磷酸化

郭海彪, 程玉芳, 王灿茂, 李亦文, 徐江平

2014, 28(4): 657-657.

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目的利用SH-SY5Y细胞，探讨C反应蛋白（CRP）对tau蛋白的磷酸化的影响，进一步研究CRP介导tau蛋白的磷酸化可能机制。方法 MTT法筛选出CRP对SH-SY5Y细胞毒性范围；运用Western blotting技术检测CRP不同时间点处理细胞、不同浓度CRP处理细胞后，p-Akt（ser473），p-GSK3β（ser9），p-Tau（ser202）的蛋白表达变化；非特异性GSK3β抑制剂LiCl预处理后加入CRP，检测p-GSK3β（ser9），p-Tau（ser202）的蛋白表达变化。结果 MTT结果显示，CRP（5，10，20 μmol·L^-1）处理SH-SY5Y细胞后，细胞存活率出现显著性下降；CRP（10 μmol·L^-1）不同时间点处理细胞后，p-Akt（ser473），p-GSK3β（ser9）的表达呈时间依赖性地下降，p-Tau（ser202）的表达则依赖性增加，在20，40，80 min均具有统计学意义（P<0.05）。不同浓度CRP（5，10，20 μmol·L^-1）处理细胞20 min后，p-Akt（ser473），p-GSK3β（ser9）明显下调（P<0.05），而p-tau（ser202）显著性增加（P<0.05）；此外，LiCl明显抑制GSK3β（ser9）的下调，进一步抑制p-Tau（ser202）的表达。结论 C反应蛋白在AD发病中的重要致病因子之一，其机制可能与Akt/GSK3β通路介导的tau磷酸化有关。

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第十六届全国神经精神药理学学术会议论文摘要

氯比普兰改善学习记忆作用及其机制

吴金刚, 程玉芳, 汪海涛, 王灿茂, 郭海彪, 甘丹娜, 徐江平

2014, 28(4): 657-657.

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目的在Aβ_25-35海马注射建立的痴呆大鼠模型中考察氯比普兰对学习记忆的改善作用及其作用的分子机制。方法 60只成年雄性Sprague-Dawley大鼠随机分成6组：假手术组、模型组、氯比普兰低剂量组（0.05 mg·kg^-1）、氯比普兰高剂量组（0.15 mg·kg^-1）、阳性药咯利普兰组（0.5 mg·kg^-1）、阳性药多奈哌齐组（1 mg·kg^-1）。使用双侧海马CA1区立体定位注射经老化处理（37℃，4 d）的Aβ_25-35（10 μg/侧）造成痴呆模型，假手术组给于等体积的空白溶剂。造模24 h后，各组大鼠连续灌胃给药23 d，每天1次。手术后第14天进行旷场实验测试大鼠自发活动能力；第20天采用Morris水迷宫进行定向航行实验及空间探索实验检测大鼠学习记忆能力；行为学测试结束后大鼠断头取海马组织，Western blotting检测PKA及CREB磷酸化水平（pPKA/pCREB）的变化，RT-PCR及Western blot分别检测海马组织中BDNF的mRNA及蛋白水平。结果旷场实验表明氯比普兰不影响大鼠自发活动；水迷宫实验结果显示，Aβ_25-35模型组大鼠的定位航行潜伏期明显长于假手术组，而氯比普兰高剂量组、多奈哌齐组及咯利普兰组大鼠的潜伏期明显短于模型组（P<0.01）；空间探索实验显示模型组大鼠在目标象限（第Ⅱ象限）中游泳时间及游泳距离百分比百分比明显低于假手术组，而多奈哌齐组、咯利普兰组、氯比普兰低剂量和高剂量组均能显著提高大鼠在目标象限游泳的时间及游泳的距离（P<0.05）。Western blotting结果显示，Aβ_25-35显著降低大鼠海马组织中pPKA和pCREB（Ser133）水平；与模型组相比，氯比普兰低剂量和高剂量组、多奈哌齐组、咯利普兰组其pPKA和pCREB（ser133）水平显著增高。PCR与Western blotting结果显示，与模型组比较，各组海马内BDNF mRNA水平均增高。结论表明氯比普兰具有显著改善痴呆大鼠学习记忆障碍的作用，其作用机制可能与激活cAMP/PKA/pCREB信号通路，促进BDNF的表达有关。

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第十六届全国神经精神药理学学术会议论文摘要

水杨酸甲酯糖苷抗炎改善APP/PS1转基因老年痴呆小鼠学习记忆

张天泰, 刘睿, 马晓玮, 李金泽, 杜冠华

2014, 28(4): 657-658.

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目的观察水杨酸甲酯糖苷在APP/PS1转基因老年痴呆小鼠模型的作用及可能的作用机制。方法 APP/PS1转基因老年痴呆小鼠6月龄后给予水杨酸甲酯糖苷（150和300 mg·kg^-1·d^-1），检测学习记忆能力、大脑皮质神经元超微结构退行性变化和小胶质细胞活化。进而，在BV-2细胞观察水杨酸甲酯糖苷对炎性因子的表达、NF-κB信号通路活化的影响，探讨其可能的作用机制。结果水杨酸甲酯糖苷能够显著提高小鼠学习记忆能力，减缓神经退行性病变，保护皮质神经元超微结构。分子机制方面，水杨酸甲酯糖苷抑制可显著抑制炎症因子TNF-α和IL-6的基因表达和分泌，可减少细胞上清液中NO的生成，可抑制iNOS蛋白和基因的表达，可显著抑制COX-1和COX-2蛋白和基因的表达，并减少PGE₂的基因表达和分泌。提示MSL对活化BV-2具有显著的抗炎作用。同时，水杨酸甲酯糖苷通过抑制IKK激酶磷酸化、IκBα蛋白泛素化降解、以及p65蛋白核转位而抑制NF-κB信号通路的活化，发挥抗炎作用。结论水杨酸甲酯糖苷在APP/PS1转基因老年痴呆小鼠模型中，通过抑制炎性因子的表达和抑制NF-κB信号通路的活化发挥抗炎作用，从而提高认知能力，保护神经细胞，对延缓AD病理损伤和改善学习记忆能力发挥了潜在作用。

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第十六届全国神经精神药理学学术会议论文摘要

富含脯氨酸的酪氨酸激酶2参与离子霉素诱导的神经递质释放

张钊, 楚世峰, 陈乃宏

2014, 28(4): 658-658.

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目的研究富含脯氨酸的酪氨酸蛋白激酶2（Pyk2）在Ca²⁺载体―离子霉素（Ionomycine）作用下对PC12细胞中神经递质的释放的影响。方法通过RNA干扰实验对PC12细胞中Pyk2 表达进行抑制，结合神经递质释放实验、免疫共沉淀、免疫印迹和细胞免疫荧光等方法明确Pyk2磷酸化与神经递质释放的相关性及其机制。结果PC12细胞在离子霉素的作用下，多巴胺（DA）及谷氨酸（Glu）释放明显增多，在2 min达峰值（DA：占总含量的2.67%±0.412%；Glu：占总含量的7.12%±1.28%，之后迅速下降，6 min以后已接近基线水平（DA：占总含量的0.313%±0.0527%；Glu：占总含量的2.42%±0.458%。而PC12细胞中通过RNA干扰技术预先干扰Pyk2的表达，可明显抑制DA的释放（2 min 时占总含量的0.541%±0.1247%）。Western和共聚焦结果均显示离子霉素可引起Pyk2的磷酸化，其402位酪氨酸磷酸化在90 s荧光值最高，之后逐渐下降。而Pyk2其他三个酪氨酸磷酸化位点（579，580，881）未见明显变化。通过构建Pyk2不同酪氨酸磷酸化位点的突变体Pyk2-Y402F，Pyk2-Y579F，Pyk2-Y580F，Pyk2-Y881F检测各位点在离子霉素引起的递质释放中的作用，同样验证了Y402位的关键性。结论酪氨酸激酶Pyk2的402位酪氨酸残基磷酸化在离子霉素诱导的神经递质释放过程中具有重要作用，对其进一步的研究可能为PD等神经递质紊乱所致的神经退行性疾病提供新的治疗策略。

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第十六届全国神经精神药理学学术会议论文摘要

人参皂苷联合左旋多巴防治帕金森病实验研究

张宇奋, 凌鹏, 连晓媛

2014, 28(4): 658-658.

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目的探讨人参皂苷（Rb）与l-DOPA合用能否在控制帕金森病症状的同时具有神经保护作用。方法用鱼藤酮诱导大鼠帕金森模型，每天早晚各注射一次，直到出现PD症状为止；药物处理组包括Rb组（40 mg·kg^-1·d^-1），l-DOPA组（46 mg·kg^-1·d^-1）和Rb+l-DOPA组，在每次给鱼藤酮前1 h灌胃给药，模型组给予等量的生理盐水。同时设正常对照组。从造模开始的整个实验过程中，观测各组动物一般活动能力和肢体运动及平衡协调能力。于最后一次行为实验结束后，用多聚甲醛心脏灌注固定脑组织。用免疫组织化学的方法检测TH阳性染色以测定黑质致密部多巴胺胞体和纹状体多巴胺神经纤维末端的损伤情况，并统计各组大鼠损伤发生率及损伤体积（mm³）。结果与正常组比较，鱼藤酮模型组体重逐渐降低并至显著水平（P<0.01），Rb或l-DOPA单独给药对鱼藤酮诱导的体重降低无影响，而Rb+l-DOPA可显著对抗体重降低。与正常组比较，模型组的抓力和平衡协调能力显著降低（P<0.01），与模型组比较，Rb+l-DOPA组可显著对抗抓力与平衡协调能力的降低（P<0.01，P<0.05），而Rb或l-DOPA单独给药仅有部分改善作用。脑组织免疫组化分析结果与运动行为结果高度一致。60%的模型组动物纹状体出现显著的TH丢失，指示多巴胺神经纤维末端的损伤，损伤体积为1.63±0.47（n=10）；Rb组和l-DOPA组分别为12.5%（损伤体积为0.27±0.17，n=10）和30%（损伤体积为1.04±0.53，n=10）；而Rb+l-DOPA组无任何动物出现损伤情况。结论 Rb对鱼藤酮诱导的大鼠帕金森病有一定的行为改善和神经保护作用，与l-DOPA合用时效果更为显著特别是可有效保护多巴胺能神经，显示了Rb尤其是与l-DOPA合用在治疗帕金森病的应用前景。

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第十六届全国神经精神药理学学术会议论文摘要

2-(α-羟基戊基)苯甲酸钾盐抗阿尔茨海默病的作用机制

彭英, 胡艳丽, 荣先芳, 徐少锋, 李江, 冯楠, 王玲, 王晓良

2014, 28(4): 658-659.

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目的采用APP/PS1-阿尔茨海默病（AD）转基因小鼠模型，观察了2-（α-羟基戊基）苯甲酸钾盐（dl-PHPB）抗AD的药理作用并对相关机制进行探讨。方法 12月龄的APP/PS1转基因小鼠灌胃给予dl-PHPB 30 mg·kg^-1，3个月后动物进行行为学实验，然后取材进行生化及病理检测。结果结果显示，dl-PHPB明显改善APP/PS1小鼠的学习记忆缺失。dl-PHPB能减少Thio-S阳性的Aβ沉积和APP的磷酸化，PKC信号通路可能参与dl-PHPB调节APP加工过程朝非淀粉样肽生成方向发展，从而减少Aβ的生成。dl-PHPB 30 mg·kg^-1处理后可显著降低转基因小鼠皮层和海马中Tau蛋白在Ser199，Thr205 and Ser396位点的过度磷酸化。另外dl-PHPB能显著减低调节Tau蛋白磷酸化的主要激酶CDK-5和GSK-3β的表达。PI3K/Akt信号通路能够调节GSK-3β激酶的活性，进而影响Tau蛋白磷酸化。dl-PHPB长期给药可明显逆转PI3K/Akt表达的减少，抑制Tau蛋白磷酸化。结论 dl-PHPB可能通过多靶点发挥抗AD的作用。

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第十六届全国神经精神药理学学术会议论文摘要

神经退行性疾病生物标志物与药物作用机制的转化医学研究

王晓良, 鲁雯雯, 朱蕾, 孙英妮, 荣先芳

2014, 28(4): 659-659.

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应用AD和PD转基因动物组织及患者血清进行了生物标志物的转化医学研究，并进一步探讨了AD和PD的发病机制和药物的治疗作用。应用2DE蛋白组学技术，在APP/PS1转基因动物大脑皮质和海马中共发现23个差异蛋白，经文献比较发现13个蛋白曾被报导存在于转基因动物和AD病人中，5个蛋白仅在动物而未在病人中发现过，而4个蛋白从未在AD被报道过。用Western blot方法在20个AD病人血清中验证，发现6个蛋白与AD转基因动物中的改变一致，且与正常人有显著差别。在另一实验中，我们对20个PD病人及等量正常人血清进行了对比研究，发现FGG，IT1-H4和Apo A-N蛋白表达及亚基构成上发生了变化，为PD研究提供了新的思路，更大规模的临床病人血清验证正在进行中。神经退行性疾病生物标志物的转化医学研究为疾病机制和药物作用评价提供了重要手段，如我们在前期工作的基础上研究了NDRG2和Coffillin等在AD发生中的作用，以及AD治疗药物对生物标志物的逆转作用。

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第十六届全国神经精神药理学学术会议论文摘要

Bay 60-7550对Aβ淀粉蛋白诱导的认知功能障碍的改善作用

许笑笑, 吴飞燕, 严奇植, 吴凡, 费宁, 连乐竞, 潘建春

2014, 28(4): 659-659.

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目的探讨PDE2抑制剂Bay 60-7550的抗痴呆，提高学习认知的功能及其可能的机制。方法 32只ICR小鼠随机分为假手术组、模型组和两个剂量处理组，海马CA1区微量注射Aβ制作阿尔兹海默病模型，恢复7 d后，脑微量注射分别给予模型组生理盐水，两个剂量组给予Bay 60-7550 5 μg/侧，10 μg/侧，连续给药14 d。从第15天起，给予药物处理24 h后，检测行为学指标。采用跳台实验，morris水迷宫实验检测各组小鼠认知行为学改变，测试结束后处死小鼠取组织，采用Western蛋白质印记法测定海马和前额叶内细胞凋亡相关蛋白Bcl，Bax，转录因子NF-κB，炎症因子IL-17，IL-22的表达。结果跳台实验，Morris水迷宫实验，模型组与假手术组相比，学习和记忆潜伏期显著增加；两个剂量组与模型组比较，学习和记忆潜伏期显著减少，而海马和前额叶内Bax/Bcl下降，NF-κB转录因子，炎症因子IL-17，IL-22表达均显著下降。结论 PDE2抑制剂Bay 60-7550具有抗痴呆，提高学习认知的功能，其机制可能涉及脑内细胞凋亡因子及炎症因子的表达。

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第十六届全国神经精神药理学学术会议论文摘要

白藜芦醇对Aβ_1-42所致的小鼠学习记忆功能损伤的改善作用及机制

吴凡, 严奇植, 吴飞燕, 许笑笑, 潘建春

2014, 28(4): 659-659.

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目的研究白藜芦醇（RES）对Aβ_1-42所致小鼠学习记忆功能损伤模型的改善作用及其可能机制。方法实验分为对照组，模型组，不同剂量的药物组，采用脑内注射Aβ_1-42的方法建立学习记忆功能障碍的小鼠模型，术后连续14 d给予不同剂量的RES治疗，之后开始行为学测试，通过跳台试验和水迷宫实验观测小鼠的学习记忆功能的变化，行为学结束后杀鼠取脑组织进行Western blot检测，检测海马及前额叶中环腺甘酸（cAMP），cAMP反应元件结合蛋白（p-CREB）以及脑源性神经营养因子（BDNF）的蛋白表达。结果模型组小鼠表现出明显的学习记忆能力损伤症状，跳台实验中潜伏期较对照组明显减少，水迷宫测试中潜伏期较对照组明显增加，而RES能够显著逆转这种现象。Western blot检测发现模型组海马及额叶中cAMP，p-CREB以及BDNF蛋白表达均较对照组显著降低，而药物组的cAMP，p-CREB以及BDNF蛋白表达较模型组有显著升高。结论RES可以改善由Aβ_1-42所致的小鼠学习记忆功能损伤，其机制可能涉及到对cAMP-p-CREB-BDNF通路的调控。

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脑内给予Aβ_1-42后不同时间点小鼠记忆行为的变化情况

吴飞燕, 许笑笑, 吴凡, 严奇植, 连乐竞, 费宁, 潘建春

2014, 28(4): 659-660.

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目的探索脑内微注射Aβ_1-42，在不同时间点对小鼠记忆行为的影响及可能涉及的通路。方法将小鼠分成10组，分别为1个月对照组，1个月手术组；2个月对照组，2个月手术组；3个月对照组，3个月手术组；4个月对照组，4个月手术组；5个月对照组，5个月手术组。同时脑内给予Aβ_1-42，术后1个月，以跳台，水迷宫测1个月小鼠行为学，采用免疫组织化学染色法检测β淀粉样蛋白，Western蛋白印迹法检测海马和前额叶内脑源性神经生长因子（BDNF）、磷酸化cAMP反应元件结合蛋白（p-CREB）的表达及tau蛋白和PDE2水平的变化。术后2个月，以相同的行为学测试，相同的方法检测生物指标，术后3、4、5个月小鼠同上。结果 4个月手术组小鼠与4个月对照组相比，在跳台测试中，潜伏期明显增加，具有显著性差异（P<0.01），在水迷宫测试中，游泳速度无统计学差异，逃逸潜伏期、探索距离及探索时间，皆具有显著性差异（P<0.01）。4个月手术组小鼠海马神经元Aβ_1-42及其相关蛋白表达水平明显增加，海马和前额叶内BDNF含量、p-CREB的表达均有显著性增加，tau蛋白含量及PDE2水平显著上升（P<0.05）。结论小鼠脑内给予Aβ_1-42，在术后4个月时，对小鼠记忆行为的影响相对较明显，其机制可能涉及 cAMP/CREB这条信号通路。

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山茱萸环烯醚萜苷拮抗tau蛋白异常过度磷酸化的研究

张兰, 杨翠翠, 郐学先, 张丽, 李雅莉, 李林

2014, 28(4): 660-660.

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本研究的目的是从糖原合成酶激酶-3β通路和蛋白磷酸酯酶2A通路两方面，研究山茱萸环烯醚萜苷（CIG）抑制tau蛋白过度磷酸化的作用机制，为研发治疗AD的创新药物提供实验依据。研究发现，在tau蛋白过度磷酸化的4个细胞模型和1个动物模型上，CIG能够降低tau蛋白在多个位点的过度磷酸化，其作用机制包括：CIG可直接降低蛋白磷酸酯酶2A催化亚基C的去甲基化及磷酸化以提高蛋白磷酸酯酶2A活性，从而促进tau蛋白的去磷酸化；也可通过减少糖原合成酶激酶-3β抑制糖原合成酶激酶-3β活性，从而减低tau蛋白的磷酸化。CIG能够抑制神经细胞和动物脑内tau蛋白过度磷酸化，具有治疗AD的应用前景。

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CB2受体激动剂对AD小鼠学习记忆和小胶质细胞激活表型的影响

王立宽, 刘越, 王勃, 孙德佳, 贾慧群, 李锦

2014, 28(4): 660-660.

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目的观察大麻素Ⅱ型（CB2）受体激动剂JWH-015对阿尔茨海默病（AD）模型小鼠学习记忆能力的改善作用，探索其对脑内小胶质细胞激活表型的影响。方法通过脑室注射Aβ_1-42建立AD小鼠模型；通过Morris水迷宫，新物体识别实验观察小鼠空间和非空间学习记忆能力；采用实时定量PCR技术观察海马、纹状体、前额叶脑区CB2受体，M1型小胶质细胞表面标记物肿瘤坏死因子α（TNF-α）、诱导型一氧化氮合成酶（iNOS）、白介素6（IL-6），M2型小胶质细胞表面标记物几丁质酶3样蛋白（Ym1/2） mRNA表达情况。结果 AD模型小鼠与对照组相比，空间和非空间学习记忆能力显著降低；JWH-015连续三周给药可显著改善AD模型小鼠学习记忆能力。此外，AD模型组小鼠海马、纹状体及前额叶脑区CB2受体mRNA表达较对照组相比均显著上调，小胶质细胞M1型表面标记物表达显著升高或呈升高趋势，M2型表面标记物表达显著降低；与模型组相比，JWH-015干预组小鼠海马、纹状体及前额叶脑区小胶质细胞M1型表面标记物表达显著降低或呈降低趋势，而海马和前额叶脑区M2型表面标记物表达显著升高。结论大麻素Ⅱ型受体激动剂JWH-015对Aβ诱导的AD模型小鼠学习记忆能力具有改善作用，其机制可能与抑制激活小胶质细胞向促炎表型演化，促进激活小胶质细胞向抑炎表型演化有关。

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抑制Aβ_1-42聚集的化合物筛选和评价

黄晏, 李鑫, 周文霞, 张永祥

2014, 28(4): 660-660.

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目的筛选和评价具有抗淀粉样蛋白（Aβ）聚集作用的化合物。方法采用硫磺素T（Th-T）结合实验对聚集态Aβ进行定量分析；采用CCK-8法检测化合物对Aβ所致的SH-SY5Y细胞损伤的影响；采用采用APP/PS1转基因小鼠评价活性化合物对学习记忆及小鼠在体海马长时程增强的影响。结果本研究共筛选18个化合物，其中有3个化合物能明显降低Th-T结合试验的荧光强度。通过对筛选出的3个化合物进行吸收光谱扫描（300~600 nm）和竞争结合实验表明，化合物C1900在405 nm和480 nm均无特异吸收峰且与Th-T无竞争结合关系。所以，C1900具有抗Aβ聚集的作用。分子水平的评价表明，C1900具有抑制Aβ聚集（IC₅₀=14.8 μmol·L^-1）和解聚聚集态Aβ（IC₅₀=8.7 μmol·L^-1）的作用。细胞水平的结果表明，C1900可明显对抗Aβ所致的SH-SY5Y细胞损伤。最后，选用了APP/PS1转基因小鼠评价了C1900对学习记忆行为和神经突触可塑性的影响。结果表明，连续灌胃给予C1900（100 mg·kg^-1 ·d^-1）15 d，可明显改善APP/PS1小鼠的筑巢能力；Morris水迷宫实验表明，C1900可明显缩短模型动物在定向航行期寻找站台的潜伏期（P<0.05），且对空间探索期的穿环次数及目标象限停留时间均有所改善；在体海马LTP实验表明，C1900可明显提高模型动物的PS增幅显（P<0.01）。结论C1900在分子水平具有抗Aβ聚集的作用，并在细胞水平和动物水平表现出良好的抗阿尔兹海默病作用。

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阿尔茨海默病患者血清差异microRNA的筛选及其做为潜在诊断标志物的研究

周文霞, 蒋宁, 阮灿军, 程肖蕊, 张永祥, 谭继平, 王鲁宁

2014, 28(4): 660-661.

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目的研究认知正常人（NDC）、轻度认知障碍病人（MCI）与阿尔茨海默病（AD）患者血清microRNA表达的差异，寻找和发现与AD相关的microRNA，为研究microRNA在AD发病机制中的作用及其做为诊断标志物奠定基础。方法严格按照国际标准收集临床病例60例，包括认知正常人、轻度认知障碍病人和阿尔茨海默病病人各20例，采集血清样本。采用Agilent人microRNA寡核苷酸基因芯片，对NDC，MCI和AD患者血清中microRNA的表达进行检测，并采用real time-PCR技术验证芯片结果，进而采用生物信息学方法预测microRNA的靶基因及其参与的生物学通路。结果从microRNA寡核苷酸基因芯片的877个microRNA中，筛选出83个差异表达的microRNA。进而，应用real time-PCR技术，对差异表达倍数大于2.6倍，P<0.037的14个microRNA进行验证，获得5个符合质控标准的差异microRNA，即Hsa-let-7g，Hsa-miR-126，Hsa-miR-197，Hsa-miR-29a和Hsa-miR-451。进而，对5个microRNA在30个样本中的表达进行受试者工作特征曲线（ROC）分析，结果表明，其中4个microRNA （let-7g，miR-197，miR-126和miR-29a）建立MCI和AD诊断模型具有较高的灵敏度和特异性。最后，采用生物信息学方法预测了上述建模所用microRNA的靶基因及其参与的生物学通路，发现其靶基因参与多条通路，且与AD进程相关，即随病程不同，microRNA参与调控的信号通路也发生改变。结论认知正常人（NDC）、轻度认知障碍病人（MCI）与AD患者血清microRNA表达存在显著差异，其中4个microRNA可作为建立MCI、AD诊断模型的候选microRNA，有望成为AD的诊断生物标志物，值得深入研究。

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Metformin promotes functional recovery following experimental stroke via inducing alternative polarization of microglia/macrophages

NI Jing-shu, JIN Qin, JIA jia, ZHEN Xue-chu

2014, 28(4): 661-661.

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OBJECTIVE Acute AMPK activation exacerbates ischemic brain damage experimentally. Paradoxically, the clinical use of an AMPK activator metformin reduces the incidence of stroke. We investigated whether post-stroke chronic metformin treatment promotes functional recovery and tissue repair via an M2-polarization mechanism following experimental stroke. METHODSMice were randomly divided to receive metformin or vehicle daily beginning at 24 h after middle cerebral artery occlusion (MCAO). Neurological deficits were monitored for 30 d following MCAO. To characterize the polarization of the microglia and infiltrating macrophages, the expression of the M1 and M2 signature genes was analyzed with qPCR, ELISA and immunohistochemistry. Post-MCAO angiogenesis and neurogenesis were examined immunohistochemically. An in vitro angiogenesis model was employed to examine whether metformin promoted angiogenesis in a M2 polarization-dependent manner. RESULTS Post-stroke chronic metformin treatment had no impact on acute infarction but enhanced cerebral AMPK activation, promoted functional recovery and skewed the microglia/macrophages toward an M2 phenotype following MCAO. Metformin also significantly increased angiogenesis and neurogenesis in the ischemic brain. Consistently, metformin-induced M2 polarization of BV2 microglial cells depended on AMPK activation in vitro. Furthermore, treatment of brain endothelial cells with conditioned media collected from metformin-polarized BV2 cells promoted angiogenesis in vitro. CONCLUSION Post-stroke chronic metformin treatment improved functional recovery following MCAO via AMPK-dependent M2 polarization. Modulation of microglia/macrophage polarization represents a novel therapeutic strategy for stroke.

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PDE5 inhibitors-a potential effective therapeutic agent in treating ischemic disorders

YANG Jing-yu, CHEN Xue-mei, LIU Ying-lu, ZHANG Tian-yu, ZHU Lei,WANG Yong-feng, WU Chun-fu

2014, 28(4): 661-662.

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Here we evaluated the effect of yonkenafil, a novel phosphodiesterase type 5 (PDE5) inhibitor, on ischemic injury and its possible mechanism of action. Male Sprague-Dawley rats were exposed to transient middle cerebral artery occlusion and treated with yonkenafil by intravenous or intraperitoneal injection 2 h later. Behavioral tests were carried out on day 1 or day 7 after reperfusion, while cerebral infarction, edema, Nissl staining, Fluoro-Jade B staining and electron microscopy assays were carried out 24 h post-stroke. Regulation of classical apoptosis factors such as hsp70, apaf-1, caspase-9 and caspase-3 were detected by immunoblotting. Levels of cGMP-dependent Nogo-66 receptor (Nogo-R) pathway components, brain-derived neurotrophic factor (BDNF)/tropomyosin-related kinase B (TrkB) and nerve growth factor (NGF)/tropomyosin-related kinase A (TrkA) were also measured. Significant reductions of cerebral infarction and edema were observed when yonkenafil was administered within 4 h after ischemia onset. Meanwhile, this protection was associated with an ameliorative neurological function and was sustained for at least 7 d. Additionally, the range of penumbra was enlarged by yonkenafil, and the ischemic cell apoptosis and the loss of neurons were reduced, besides the contribution to modulating the expression of proteins in the Nogo-R pathway. Moreover, yonkenafil protected the structure of synapses and mediated the expression of synaptophysin and neurotrophic factors. In conclusion, these findings demonstrated that yonkenafil exerts neuroprotective effects in transient focal ischemia, which may involve an integrated process of neuronal networks.

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Exogenous basic fibroblast growth factor inhibits endoplasmic reticulum stress induced apoptosis and improves recovery of spinal cord injury

WANG Zhou-guang, ZHANG Xie, LI Rui, ZHANG Chao, ZHANG Hong-yu

2014, 28(4): 662-662.

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OBJECTIVE To investigate the mechanism of endoplasmic reticulum stress (ERS)-induced apoptosis as well as the protective action of basic fibroblast growth factor (bFGF) both in vivo and in vitro. RESULTS ERS induced apoptosiswas involved in the injuries of spinal cord injury (SCI) model rat. bFGF administration improved the recovery and increased the survival of neurons in spinal cord lesions in model rat. The protective effect of bFGF is related to the inhibition of CHOP, GRP78 and caspase-12, which are ER stress-induced apoptosis response proteins. bFGF administration also increased the survival of neurons and the expression of growth-associated protein 43 (GAP43), which is related to neural regeneration. The protective effect of bFGF is related to the activation of downstream signals, PI3K/Akt/GSK-3b and ERK1/2, especially in the ER stress cell model. CONCLUSION This is the first study to illustrate that the role of bFGF in SCI recovery is related to the inhibition of ER stress-induced cell death via the activation of downstream signals. Our work also suggested a new trend for bFGF drug development in central neural system injuries, which are involved in chronic ER stress-induced apoptosis.

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莫诺苷对局灶性脑缺血再灌注大鼠海马周期蛋白D1及Cdk6的影响

刘婷婷, 孙芳玲, 艾厚喜, 张丽, 王文

2014, 28(4): 662-662.

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目的观察莫诺苷对局灶性脑缺血再灌注大鼠细胞周期蛋白的影响。方法用线栓法制备大鼠局灶性脑缺血再灌注模型。将30只Sprague-Dawley大鼠随机分为假手术组，模型组，莫诺苷30，90和270 mg·kg^-1。利用免疫组化方法检测大鼠患侧海马CA1区周期蛋白D1、Cdk6表达。结果与假手术组相比，模型组周期蛋白D1及Cdk6表达显著增加；但给予莫诺苷治疗后，与模型组相比，莫诺苷中、高剂量能显著降低大鼠同期蛋白D1及Cdk6的表达。结论莫诺苷能通过降低脑缺血再灌注后周期蛋白D1及Cdk6的表达而发挥神经保护作用。

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莫诺苷对局灶性脑缺血再灌注大鼠皮质 Wnt7a和APC表达的影响

薛金龙, 石淑先, 孙芳玲, 艾厚喜, 王文

2014, 28(4): 662-662.

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目的观察莫诺苷对局灶性脑缺血再灌注大鼠皮质 Wnt7a和结肠腺瘤性息肉病基因（APC）表达的影响。方法用线栓法制备大鼠局灶性脑缺血再灌注模型。将 50 只Sprague-Dawley大鼠随机分为假手术组，模型组，莫诺苷30，90和270 mg·kg^-1。造模后7 d新鲜取材，利用蛋白免疫印迹法检测皮层中Wnt7a和APC含量表达变化。结果模型组大鼠皮层 Wnt7a 的表达量比假手术组显著升高，APC 表达量显著下降；与模型组相比，莫诺苷大剂量组 Wnt7a表达明显升高；莫诺苷小、中、大剂量组 APC 的表达显著降低。结论莫诺苷可以促进缺血性脑损伤后大鼠皮质Wnt7a表达，抑制APC表达，可能因此激活Wnt信号通路。

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欧前胡素对大鼠脑缺血再灌注损伤后炎症反应的影响

何蔚, 周钰梅, 陈伟伟, 廖芳

2014, 28(4): 662-663.

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目的研究欧前胡素对大鼠局灶性脑缺血再灌注损伤后炎症反应的影响。方法采用线栓法短暂阻塞大鼠大脑中动脉建立局灶性脑缺血（2 h）再灌注（24 h）损伤模型，缺血后1，5和9 h腹腔注射给予欧前胡素1.25和2.5 mg·kg^-1，再灌注24 h，检测大鼠神经功能缺损评分、脑水肿和脑梗死范围，ELISA测定缺血区脑组织中肿瘤坏死因子α（TNF-α）和白介素1β（IL-1β）的含量，Western blot检测缺血区脑组织中核因子κB p65（NF-κB p65）、诱导型一氧化氮合酶（iNOS）和环氧化酶2（COX-2）的蛋白表达。结果欧前胡素能改善大鼠脑缺血再灌注后神经功能评分，减轻脑水肿和缩小脑梗死范围，降低缺血区脑组织中TNF-α和IL-1β的含量，抑制NF-κB p65，iNOS和COX-2的蛋白表达。结论欧前胡素可抑制脑缺血再灌注损伤后炎症反应，这可能是其发挥脑保护作用的机制。

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EPH/ephrin信号通路在血管新生方面的研究进展

向本旭, 孙芳玲, 艾厚喜, 张丽, 王文

2014, 28(4): 663-663.

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EPH受体是人体内最大的受体家族，受体酪氨酸家族的一员，与其配体ephrin特异性结合，对血管生成、组织边界形成、细胞迁移以及轴突导向等产生重要影响。缺血性脑卒中发生后，基于神经干细胞迁移而产生的神经发生和血管新生对于卒中的恢复是有意义的。而在缺血性脑卒中发生后，EPH/ephrin及其下游Grb4，Pak-1，Cap和Abi-1等蛋白的表达会有不同程度的变化，同时伴有缺血灶血管新生。因此，EPH/ephrin信号通路可作为研究脑卒中后血管新生的研究目标。

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脑缺血生物标记物的研究进展

薛金龙, 石淑先, 孙芳玲, 艾厚喜, 王文

2014, 28(4): 663-663.

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缺血性脑卒中发病率逐年增高，病死率、致残率居高不下，且除溶栓外尚无有效的治疗方法，严重影响人类的健康。寻找缺血性脑卒中生物标志物，用于及时诊断缺血性脑卒中，并评估预后程度，具有十分重要的临床价值。生物标志物相比于仪器检测具有费用低廉，方便快捷，特异灵敏等优点。目前国际上普遍发现的具有成为缺血性脑卒中标志物潜在可能性的多为炎症因子和C-反应蛋白等。但是这些蛋白的变化大多在缺血后3或6 h内差异明显，实际病人发病到医院就医检查，时间大多要超过这个时间。并且大脑其他疾病（如癫痫）也会影响炎症因子的含量升高，这就会影响标志物的特异性。如果能够寻找到可靠的血液生物标志物，对于脑卒中的临床诊断和治疗有重大意义。

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淫羊藿苷对H₂O₂诱导的PC12细胞氧化损伤的保护作用及机制

高健美

2014, 28(4): 663-663.

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目的探讨淫羊藿苷对H2O2诱导的PC12细胞氧化损伤的保护作用。方法以H₂O₂损伤PC12建立氧化损伤模型，以不同浓度淫羊藿苷进行干预。采用MTT法检测细胞活力，光学显微镜观察细胞形态，活性氧（ROS）、超氧化物歧化酶（SOD）和丙二醛（MDA）试剂盒检测ROS，SOD和MDA含量，罗丹明123（Rh123）染色法检测细胞线粒体膜电位改变。结果与对照组相比，模型组细胞氧化应激作用明显增强，而淫羊藿苷显著降低ROS和MDA含量，升高SOD活力，提供细胞抗氧化能力；改善TBHP诱导的线粒体膜电位降低。结论淫羊藿苷能够抑制H₂O₂诱导的PC12细胞的氧化损伤，其保护作用可能与抑制氧化应激引起线粒体功能损伤有关。

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慢性脑低灌注大鼠海马CA1区 HCN2通道蛋白的表达

谭佳鸿, 卢云, 李昌俊, 周梅, 李彩, 徐旭林, 吕青, 郭莲军

2014, 28(4): 663-663.

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目的探讨HCN2 在慢性脑缺血情况下，海马CA1区HCN2蛋白表达的变化。方法将大鼠随机分为假手术组，双侧颈总动脉永久性结扎（2VO）组。大鼠水合氯醛（350 mg·kg^-1，ip）麻醉，切开颈部皮肤约1.5 cm，钝性分离皮下组织，暴露双侧颈总动脉，用4-0手术缝线结扎双侧颈总动脉的近心端和远心端后，剪断，制备永久性慢性脑低灌性脑缺血模型，假手术组仅暴露双侧颈总动脉，不结扎血管。在整个手术期间，大鼠体温保持在（37.5±0.5）℃，待大鼠清醒后，单笼饲养。2VO 5周后，各组大鼠在麻醉后迅速断头，在冰冻脑脊液内取脑，脑切片机将其切至400 μm厚脑片，在体视显微镜下，分离CA1区组织，用膜蛋白试剂盒提取膜蛋白，经BCA试剂盒测定蛋白浓度后，用Western blot检测膜与胞浆内HCN2蛋白表达，用NIH Image J统计检测蛋白条带的灰度值，以评价蛋白表达量的变化。结果 2VO 5周后海马CA1区HCN2膜蛋白表达显著增加，与假手术组相比，增加了40%（n=5，P<0.01），胞内HCN2蛋白表达与假手术组大鼠比较，无明显的变化。结论在慢性脑缺血时海马CA1区HCN2膜蛋白表达上调，可能参与海马突触可塑性的病理调节。

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慢性脑低灌注大鼠海马CA1区 HCN通道调节蛋白的表达

卢云, 李昌俊, 罗攀, 徐旭林, 吕青, 郭莲军

2014, 28(4): 663-664.

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目的观察在慢性脑低灌注损伤时，超极化激活环核苷酸门控非选择阳离子通道（HCN）调节蛋白的表达，以进一步阐明HCN通道在脑缺血时膜表达的调节机制。方法采用永久性结扎大鼠双侧颈总动脉（2VO），制作慢性脑低灌注损伤模型，大鼠2VO 5周后，断头取脑，取海马CA1区组织，用Western blot方法，检测HCN调节蛋白TRIP8b（tetratricopeptide repeat-containing ab8b-interacting protein）2种亚型TRIP8b（1b-2），TRIP8b（1a-4），AP2（锚定蛋白家族的一员），是一种重要的TRIP8b相互作用蛋白；AAK1（丝氨酸/苏氨酸激酶Prk/Ark家族的成员之一），可与AP2结合，使AP2 μ2发生磷酸化，进而抑制AP2介导的受体的内化。结果大鼠2VO 5周后，海马CA1区TRIP8b（1a-4）和 TRIP8b（1b-2）的表达显著减少（n=5，与假手术组相比，P<0.05）。p-AP2 μ2的表达减少（n=6，与假手术组相比，P<0.05），AAK1的表达水平显著减少（n=5，与假手术相比，P<0.01）。结论在慢性脑低灌注损伤时，HCN调节蛋白的TRIP8b（1a-4），TRIP8b（1b-2），AAK1和p-AP2 μ2 的表达均发生明显下调，其变化可能参与HCN通道蛋白膜表达的调控。

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牛磺酸对喹啉酸致人神经母细胞瘤细胞损伤的保护作用

石艳茜, 鞠传霞, 王蕾, 苏全中, 葛瑞芬, 郑娜, 张芳芳, 孙睿

2014, 28(4): 664-664.

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目的研究牛磺酸（Tau）对喹啉酸（QA）致人神经母细胞瘤（SH-SY5Y）细胞损伤的保护作用。方法实验分为对照组、QA模型组、Tau低、中、高浓度组，Tau组分别用Tau 5，10和20 mmol·L^-1预处理24 h，除对照组外，其余各组均加入终浓度为1 mmol·L^-1的QA继续培养24 h。采用四甲基偶氮唑盐（MTT）检测细胞活力；Hochest33258染色观察细胞凋亡；流式细胞术（FCM）检测细胞内游离钙离子浓度（[Ca²⁺]_i）和线粒体膜电位的变化（△Ψm）；比色法检测超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-PX）活性及丙二醛（MDA）含量。结果 Tau 10和20 mmol·L^-1可升高细胞存活率；抑制QA引起的细胞凋亡；降低[Ca²⁺]_i浓度；抑制线粒体膜电位下降；升高QA损伤细胞内SOD和GSH-PX活性；降低QA损伤细胞内MDA含量。结论 Tau对QA所致的SH-SY5Y细胞损伤具有明显的保护作用，其机制可能与抗氧化，降低细胞内[Ca²⁺]_i浓度进而稳定△ψm有关。

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永久性结扎大鼠双侧颈总动脉5周后海马CA1区神经元数量及树突棘密度的改变

李昌俊, 卢云, 罗攀, 陈诚, 周梅, 黄鹏程, 郭莲军

2014, 28(4): 664-664.

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目的观察慢性脑低灌注大鼠海马CA1区神经元数量及树突棘的密度，以进一步明确缺血性脑损伤导致神经退行性变的最主要的标志神经元的丢失及突触连接的改变。方法采用永久性结扎大鼠双侧颈总动脉，制作慢性脑低灌注损伤模型，2VO 5周后大鼠用乌拉坦（1.5 g·kg^-1，ip）深度麻醉，一部分大鼠用免疫组化染色技术标记NeuN来评估海马CA1神经元数量的变化；同时用Western blot检测NeuN蛋白表达水平；另一部分大鼠按高尔基法进行染色，切片厚度为50 μm。海马CA1区锥体神经元一级树突棘密度计算原则：选取单个连续树突长度≥10 μm；在1000倍油镜下精确测定树突的长度和此段树突上的树突棘的数量，树突棘密度用“树突棘数/10 μm”来表示。结果免疫组化显示，海马CA1区的锥体神经元NeuN阳性细胞数量显著减少，与假手术组比较，减少了40%（P<0.01）；NeuN蛋白在海马CA1区表达显著降低（与假手术组相比，P<0.01）；而CA3和DG区的神经元的数量和NeuN蛋白表达无显著变化。Golgi-Cox染色结果显示，2VO引起的海马CA1区树突棘密度降低65%（n=4），与假手术相比，差异有统计学意义（P<0.01）。结论慢性低灌注缺血，可导致海马CA1区神经元数量和NeuN蛋白表达显著减少和树突棘密度降低等病理性改变。

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第十六届全国神经精神药理学学术会议论文摘要

氯比普兰对皮质酮介导的神经毒性的保护作用及其作用的信号通路

汪海涛, 刘腾飞, 徐江平

2014, 28(4): 664-665.

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目的通过皮质酮造成PC12细胞损伤，考察新型磷酸二酯酶4抑制剂氯比普兰对PC12细胞的保护作用及其作用的信号通路。方法采用不同浓度皮质酮处理PC12细胞，通过噻唑蓝（MTT）实验确定皮质酮的神经毒性剂量，在此基础上考察氯比普兰对PC12细胞的保护作用，并利用Hoechst染色考察皮质酮及氯比普兰对细胞形态的影响；通过Western blot实验考察氯比普兰在基础条件及皮质酮处理条件下对cAMP反应元件结合蛋白（CREB）、蛋白激酶A（PKA）、糖原合成激酶3β（GSK-3β）以及细胞外信号调控激酶（ERK1/2）磷酸化/活性的影响；通过免疫细胞化学（ICC）实验确定在给予皮质酮处理下及氯比普兰与皮质酮共处理下，p-CREB在细胞内的定位，通过给予PKA抑制剂H-89及转染CREB特异性siRNA考察阻断PKA及敲低CREB后，氯比普兰是否能发挥其神经保护作用，以探讨其作用的信号通路。结果皮质酮在50~800 μmol·L^-1可以浓度依赖性地减少细胞活力，在400 μmol·L^-1时损伤具有显著统计学差异，而通过给予氯比普兰0.3125~5 μmol·L^-1，则可以显著对抗皮质酮所导致的细胞活力的下降，逆转细胞核形态学变化；Western blot实验发现，在基础条件下下，氯比普兰可以促进PKA，GSK-3β以及CREB的磷酸化，并呈时间及剂量依赖性，而ERk1/2则未见有明显变化；氯比普兰亦可逆转皮质酮对PKA，GSK-3β以及CREB磷酸化的降低作用；进一步的ICC结果显示，皮质酮处理PC12时，胞核内pCREB水平较低，而给予氯比普兰则可以显著增加胞核内pCREB的水平；H-89阻断PKA活性及siRNA敲低CREB的表达后，可一定程度阻断氯比普兰的神经保护作用。结论氯比普兰可以对抗皮质酮所致的PC12损伤，其机制可能是与激活PKA蛋白磷酸化继而引起CREB（Ser133）及GSK-3β（Ser9）的磷酸化并增加胞核内pCREB（Ser133）的含量，促进细胞存活有关。

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第十六届全国神经精神药理学学术会议论文摘要

扇贝糖胺聚糖抑制六羟基多巴胺诱导SH-SY5Y细胞凋亡作用及机制

鞠传霞, 王蕾, 侯琳, 刘赛, 王大超, 赵小丹

2014, 28(4): 665-665.

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目的研究扇贝糖胺聚糖（SS-GAG）对六羟基多巴胺（6-OHDA）诱导SH-SY5Y细胞凋亡的保护作用及机制。方法实验分为对照组、模型组（6-OHDA 50 μmol·L^-1处理24 h）、给药组（SS-GAG 200，400和800 mg·L^-1预处理24 h，后用6-OHDA 50 μmol·L^-1处理24 h）。Hochest33258荧光染色观察细胞核形态学变化，AnnexinⅤ-FITC/PI双染法检测细胞凋亡率，Real-time PCR和Western blot方法分别检测Bcl-2、Bax mRNA和蛋白表达，流式细胞术检测线粒体膜电位改变和胞内钙离子水平，Western blot方法检测胞浆和线粒体内细胞色素c水平，流式细胞术检测胱天蛋白酶3和胱天蛋白酶9蛋白活化情况。结果 SS-GAG 400和800 mg·L^-1能抑制6-OHDA引起的细胞凋亡形态学改变，降低细胞凋亡率，升高Bcl-2/Bax比值，降低胞内钙离子水平，抑制线粒体膜电位下降，抑制线粒体内细胞色素c的释放，抑制胱天蛋白酶3和胱天蛋白酶9蛋白活化。结论 SS-GAG可通过维持线粒体功能，抑制6-OHDA诱导的SH-SY5Y细胞凋亡。

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第十六届全国神经精神药理学学术会议论文摘要

碱性成纤维细胞生长因子对脊髓损伤后血-脊屏障的修复机制

叶丽冰, 虞希充, 谭晓华, 张超, 肖健

2014, 28(4): 665-665.

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目的探讨脊髓损伤（SCI）后成纤维细胞生长因子（bFGF）对血-脊屏障（BSCB）的通透性的影响及其作用机制。方法采用纽约大学专利进口打击器构建SCI模型，通过尾静脉注射依文思蓝和FITC-dextran观察SCI模型BSCB的通透性情况。同时通过蛋白印迹、免疫荧光方法检测紧密连接蛋白、黏附蛋白和小窝蛋白（caveolin-1）的表达。在体外模型中，通过内皮细胞和星形胶质细胞共培养建立体外BSCB模型，通过糖氧剥夺破坏屏障的完整性。采用检测FITC-dextran渗透率评价模型的构建，并用相应的抑制剂和siRNA阐明bFGF是否通过PI3K-Akt-caveolin-1信号通路来影响紧密连接蛋白和粘附蛋白的表达。结果 SCI后，BSCB破坏，bFGF能够减少依文思蓝和FITC的扩散。Western blot结果和免疫荧光结果都表明bFGF上调紧密连接蛋白的表达。同时，bFGF能够调节SCI后caveolin-1的表达。在体外模型中，OGD后，FITC渗透增加，紧密连接蛋白和caveolin-1表达降低，而bFGF能够显著减少FITC的渗透量，同时上调紧密连接蛋白和黏附蛋白的表达。此外，当给予Cav-1 si-RNA后，bFGF无法发挥作用。结论 bFGF能够通过PI3K-Akt-caveolin-1信号通路，促进SCI后BSCB的恢复。

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脂质纳米粒对小鼠中枢神经系统的毒性作用及药物调控

孙盟盟, 谢阳阳, 蒋权, 王成坤, 韩峰

2014, 28(4): 665-665.

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目的探讨脂质纳米粒对小鼠中枢神经系统的毒性以及钙调蛋白拮抗剂DY9836的保护作用。方法小鼠随机分为对照组、模型组和给药组，模型组和给药组小鼠先尾静脉注射脂质纳米粒，然后分别每天给予同等剂量的生理盐水和DY9836灌胃，对照组则直接给予同等剂量生理盐水，一个月后进行水迷宫行为学实验。利用Western blot和免疫组化检测相关蛋白的表达变化。结果水迷宫实验显示训练后的对照组小鼠到达平台的时间较短，而模型组相比训练前未见明显变化，给药后有较明显改善；最后一天模型组小鼠几乎没有穿过平台，而对照组和给药组穿过平台的时间和次数有显著的增加。Western blot结果显示模型组P-CaMKⅡ，P-PKC和P-PKA的表达显著降低，给予DY9836后可以上调。通过免疫组化结果可见模型组中胶质细胞激活，给予DY9836后在一定程度上逆转。结论脂质纳米粒对小鼠的中枢神经系统有毒性作用，导致小鼠认知功能障碍，而DY9836具有一定程度的神经保护作用。

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DY-98及多聚唾液酸改善小鼠双侧颈总动脉狭窄引起的空间记忆损害作用

王锐, 曹晶晶, 汤佳佳, Qaisar, 孙盟盟, 雷雨, 陆楠楠, 王欣晨, 王成坤, 谭超, 韩峰

2014, 28(4): 665-666.

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目的观察化合物DY-98及多聚唾液酸（PSA）对血管性认知功能障碍（VCI）的改善作用，并探讨VCI可能的病理生理机制及前二者的作用机制。方法成年C57BL/6J小鼠制作双侧颈总动脉狭窄（BCAS）模型，随机分为模型对照、DY-98 1和0.5 mg·kg^-1组、PSA 7 mg·kg^-1组及PSA 7 mg·kg^-1+DY-98 0.5 mg·kg^-1组，同龄小鼠为正常对照。术后5 d开始给药，DY-98 1和0.5 mg·kg^-1组po给药，PSA 7 mg·kg^-1组及PSA 7 mg·kg^-1+DY-98 0.5 mg·kg^-1组，ip给药，每日1次，连续30 d。给药结束后以Morris水迷宫实验观察小鼠空间记忆改变。结果与正常对照组比较，模型组小鼠在水迷宫实验的空间探索实验和工作记忆实验中，潜伏期均延长（P<0.05，P<0.01）。与模型组比较，在空间探索实验中，DY-98 1 mg·kg^-1组小鼠的潜伏期由模型组的（49.7±9.7）s缩短至（27.2±3.4）s（P<0.05）；在工作记忆试验中，DY-98 1和0.5 mg ·kg^-1组、PSA 7 mg·kg^-1组及PSA 7 mg·kg^-1+DY-98 0.5 mg·kg^-1组小鼠的潜伏期由模型组的（45.4±2.9）s缩短至27.6±2.0，36.6±2.6，32.3±2.4和（29.8±2.7）s（P<0.05，P<0.01）。结论 DY-98及PSA可增强小鼠双侧颈总动脉狭窄术后空间学习记忆的作用。

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第十六届全国神经精神药理学学术会议论文摘要

硝化应激介导E6AP/Peroxiredoxin1关联信号失衡参与血管内皮细胞缺血损伤机制

邵玲小, 陶蓉蓉, 廖美华, 黄继云, 韩峰

2014, 28(4): 666-666.

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目的探讨脑缺血病理过程中硝化应激介导过氧化物酶Peroxiredoxin1（Prx1）抗氧化失衡参与脑血管内皮细胞损伤内在关联机制。方法采用糖氧剥夺（OGD）和ONOO^- 供体（SIN-1）处理，构建血管内皮细胞硝基应激损伤模型；整体动物实验采用大脑中动脉闭塞模型（MCAO）。免疫印迹法考察血管内皮细胞硝化应激损伤引起相关蛋白水平变化；免疫荧光法考察相关蛋白的分布及相互关联性；免疫共沉淀法考察硝化应激介导Prx1泛素化修饰降解；构建E6AP活性突变质粒及Prx1过表达质粒，考察Prx1平衡体系对脑血管内皮细胞的保护作用。结果硝化应激介导血管内皮细胞过氧化物酶Prx1表达快速上升，增强血管内皮细胞抗氧化防御体系功能，与细胞免疫荧光结果一致。随着硝化应激不断加剧，Prx1后期反而呈下降的趋势。与此同时，硝化应激后期血管内皮细胞Prx1在大分子量处呈现明显的聚集堆积现象并呈现ONOO^-浓度依赖性。结合免疫共沉淀结果发现硝化应激损伤过程中Prx1发生泛素化修饰及降解。这与E3泛素连接酶E6AP被过度激活密切相关。E6AP活性位点突变可有效抑制Prx1泛素化修饰，过表达Prx1逆转血管内皮细胞缺血损伤。结合小鼠MCAO模型发现脑血管内皮Prx1过表达或E6AP突变可有效保护血脑屏障完整性、抑制神经元缺血损伤，改善脑缺血损伤引起的神经功能障碍。结论脑缺血损伤病理过程中，硝化应激活化E3泛素连接酶E6AP，使得过氧化物酶Prx1发生泛素化修饰，从而导致Prx1关联抗氧化系统失衡，加重了脑血管缺血损伤病理进程。

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脑血管内皮源性信号分子参与脑卒中病理过程的分子机制

韩峰

2014, 28(4): 666-666.

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脑卒中作为我国致死率第一的重大疾病，其药物靶点发现及创新药物研发备受关注。国际脑卒中研究领域专家也在深刻回顾与反省近几十年来的“功”与“过”，卒中关联信号分子网络还在不断丰富，变得越来越复杂，但确切的新药靶点及能显著解决临床问题的药物仍是一药难求。在众多脑血管病危险因素作用下，在神经元丢失的终点分子事件发生之前，脑微血管损伤是否是值得关注的早期环节，因为它是感知和调控脑血流“生命线”的直接参与者。我们近年来结合基础和临床的科研资料，着眼于探索何种早期分子参与介导脑血管内皮细胞损伤？这些分子机制是平行发生还是呈级联因果关系？在损伤微环境条件下脑血管内皮细胞与其他血脑屏障组分如何相互“对话”协调启动快速反应来保护脆弱的神经元？其中是否存在潜在的脑血管保护药物治疗靶点？通过蛋白组学研究方法我们期望逐渐了解脑微血管在缺血损伤条件下的蛋白质变化的“清单”，从而认识脑血管疾病病理过程的细胞信号转导“图谱”和内在规律。体内外脑缺血病理模型结合药理学调控深入研究氧化/还原微环境稳态失衡、泛素-蛋白酶体系统异常激活、细胞浆核转位及蛋白质翻译后修饰改变等各细胞信号传导模块之间如何通过关键节点蛋白进行“对话”。值得关注的是，脑血管内皮细胞处于应激状态时保护性应答元件与硝化应激损伤元件之间的博弈最终可能决定神经血管单元损伤结局，此间的关键信号分子可能是潜在的脑卒中治疗药物靶点。

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第十六届全国神经精神药理学学术会议论文摘要

Atg5基因缺失加重脂质纳米粒引起的基于自噬-溶酶体通路失衡的脑内神经毒性

陆楠楠, 高银萍, 田允, 廖美华, 黄继云, 卢应梅, 韩峰

2014, 28(4): 666-667.

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目的探讨Atg5在脂质纳米粒引发自噬-溶酶体失衡、导致神经毒性中所发挥的作用。方法 WT（Wide Type）小鼠分别尾静脉注射生理盐水和脂质纳米粒，还应用了Atg 5部分敲除（Atg5^+/-）小鼠尾静脉注射纳米粒；采用透射电镜技术观察脂质纳米粒注射7 d后小鼠脑皮层细胞和脑内纳米粒形态变化，采用Western-blot免疫印迹法检测相关蛋白的表达水平。结果透射电镜观察到脂质纳米粒在小鼠脑内聚集，并观察到有包裹线粒体的自噬小体，表明脂质纳米粒可诱导小鼠脑内发生自噬现象。Western-blot检测自噬相关蛋白Atg5，P62，LC3和溶酶体水解酶cathepsin B，发现注射纳米粒后在脑内的表达均有升高。此外，Atg5^+/-鼠注射纳米粒后，cathepsin B的表达升高更为明显，表明抑制自噬后，脂质纳米粒引起脑内溶酶体功能的过度激活，脂质纳米粒引起脑内自噬-溶酶体信号的失衡依赖于Atg5基因的表达。进一步考察血脑屏障紧密连接蛋白claudin 5和炎症相关指标胱天蛋白酶1发现，注射纳米粒后，相比WT小鼠，这些蛋白在Atg5^+/-鼠中上调水平均更加明显。由此可见自噬-溶酶体稳态失衡导致纳米材料的脑内毒性增加。结论脂质纳米粒静脉注射后在脑内诱导自噬病理生理现象发生，而Atg5部分敲除介导自噬-溶酶体稳态失衡，进一步加剧了脑部炎症及血脑屏障损伤等神经毒性。

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Poly I C 对氧糖剥夺/复灌诱导的大鼠星形胶质细胞增殖的影响

李洋, 赵丹, 郭莲军, 吕青

2014, 28(4): 667-667.

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目的探讨Poly I C对氧糖剥夺/复灌诱导的大鼠星形胶质细胞增殖的抑制作用。方法将离体培养纯化后的21 d的大鼠星形胶质细胞分为对照组、模型组、Poly I C，1和10mg·L^-1组）。采用MTT和 EDU方法检测细胞增殖情况。结果 MTT结果显示，与对照组相对比，模型组星形胶质细胞细胞活力显著增加（对照组100%±22.8%，模型组122%±23.9%，P<0.01），与模型组相对比，Poly I C不同剂量处理组细胞活力显著下降（模型组100%±19.6% 1 mg·L^-1组，81%±12.0%，P<0.01 ，10 mg·L^-1组72%±12.3%，P<0.01）。EDU结果显示，与模型组相比，Poly I C不同剂量处理组细胞增殖数量显著下降（1 mg·L-1组61%±15.7%，P<0.05，10 mg·L-1组27%±12.5%，P<0.01）。结论 Poly I C可显著抑制氧糖剥夺/复灌诱导的大鼠星形胶质细胞增殖，其具体作用机制有待进一步研究。

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第十六届全国神经精神药理学学术会议论文摘要

宝藿苷Ⅰ对脑缺血再灌注损伤大鼠模型的保护作用

邓媛媛, 熊德庆, 龚其海

2014, 28(4): 667-667.

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目的观察宝藿苷Ⅰ（BHGⅠ）对大鼠急性缺血性脑卒中模型的保护作用，并探索其可能的作用机制。方法雄性SD大鼠39只随机分为4组，分别为假手术组9只，模型组、BHGⅠ组各10只。分组后预防性给药3 d，BHGI组每次分别灌胃BHGⅠ 10和30 mg·kg^-1，假手术组和模型组灌胃等体积双蒸水，每日两次。3 d后采用右侧大脑中动脉阻塞（MCAO）法建立大鼠急性缺血性脑卒中模型，2 h后拔线造成缺血再灌注损伤。假手术组同法操作，但不插MCAO栓线以作对照。造模后24 h按Bederson法对大鼠进行神经功能评分。评分结束后处死大鼠、取材，TTC染色法观察大鼠脑梗死体积的变化，Western blot检测大鼠脑组织缺血周边区中的炎症因子IL-1β、TGFβ1及IκB-α及p-NF-κB-p65的蛋白水平。结果模型组大鼠神经功能评分1.89±0.33，受试药BHGⅠ 10和30 mg·kg^-1明显降低MCAO大鼠的神经功能评分（P<0.05）；模型组大鼠脑梗死体积为18.2%±0.05%（P<0.01），BHGⅠ组脑梗死体积较模型组明显降低（P<0.05）；与假手术组相比，模型组IL-1β、TGFβ1及p-NF-κB-p65的蛋白表达量明显增加，IκB-α的蛋白表达水平显著下降，而BHGⅠ剂量依赖性地阻遏MCAO诱导的IL-1β、TGFβ1等炎症因子的过度表达和p-NF-κB-p65蛋白表达的升高和IκB-α水平下降。结论 BHGI对大鼠急性缺血性脑卒中有明显的保护作用。其机制与抑制IκB/NF-κB通路的激活，从而抑制IL-1β、TGFβ1等炎症因子的过度表达有关。

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第十六届全国神经精神药理学学术会议论文摘要

flupirtine对慢性束缚性应激小鼠学习记忆能力的影响

黄鹏程, 李彩, 吕青, 郭莲军, 徐旭林

2014, 28(4): 667-667.

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目的研究Kv7/M通道开放剂flupirtine对慢性束缚性应激小鼠学习记忆的保护作用及其机制。方法雄性昆明种小鼠随机分：溶剂对照组（10% DMSO），正常给药组（flupirtine 10和25 mg·kg^-1），模型溶剂组（10% DMSO），模型给药组（flupirtine 10和25 mg·kg^-1）。小鼠每天束缚6 h（10：00-16：00），连续束缚21 d，第22天开始进行连续4 d的水迷宫训练，第5天进行检测，水迷宫检测结束后分离小鼠海马进行Western blot分析。结果 1 水迷宫检测结果显示：与正常组小鼠相比，模型组小鼠第2、3和4天潜伏期明显延长（P<0.05），在目标象限的时间明显缩短（P<0.01）；flupirtine （25 mg·kg^-1）给药组小鼠第3天和第4天潜伏期与模型组小鼠比明显缩短（P<0.05），并且flupirtine （10和25 mg·kg^-1）给药组小鼠在目标象限的时间与模型组小鼠比明显延长（P<0.01）。2 Western蛋白检测结果显示：慢性束缚性应激小鼠海马p-ser473-Akt和p-Ser9-GSK3β表达水平明显降低（P<0.01），flupirtine（25 mg·kg^-1）能抑制慢性束缚应激所致的p-ser473-Akt和 p-Ser9-GSK3β水平的降低（P<0.05）。3 慢性束缚应激小鼠与对照组小鼠相比，海马组织中的Bax蛋白表达上调（P<0.05），flupirtine （25 mg·kg^-1）能逆转慢性束缚应激所致Bax的上调（P<0.01），但是Bcl-2蛋白表达没有明显变化。结论氟吡啶可改善慢性束缚性应激小鼠的学习记忆损伤，此改善作用可能与调控AKT/GSK-3β信号通路有关。

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第十六届全国神经精神药理学学术会议论文摘要

孕期炎症刺激对子代大鼠认知能力的影响

郝丽云, 周见至, 李晓辉

2014, 28(4): 667-668.

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目的从孕期炎症刺激后子代认知障碍入手，研究其发病新机制。方法随机分为4组：对照组、LPS组、LPS+PDTC组及PDTC组；SD孕鼠在孕第8、10、12天给予LPS 0.79 mg·kg^-1 ip；子鼠出生后监测子鼠通过斜面转身、断崖回避、前肢悬挂、平面翻正、空中翻正、听觉惊愕、视觉定向等实验检测子鼠早期神经反射发育的情况；通过Morris水迷宫定位航行实验、平台探索实验、可视平台实验及穿梭箱实验检测子鼠早期认知能力的改变；免疫荧光双标观察星形胶质细胞NF-κB与GFAP的共表达。结果孕期腹腔注射LPS后孕鼠生育仔鼠的数量、胎鼠体重及胎鼠21 d存活率在各组之间均没有明显统计学差异（P>0.05）。张耳、左右睁眼、感觉反射、运动反射、协调性的发育均无统计学差异（P>0.05）。Morris水迷宫实验表明LPS组逃避潜伏期延长，较对照组有统计学差异（P<0.05）；LPS组子鼠在穿梭箱试验中主动逃避反应的习得率较其余各组有所降低且被动反应的电击时间延长，与对照组子鼠相比有统计学差异（P<0.05）。LPS组子鼠海马CA1区的某些部位星形胶质细胞密集，胞体清晰，突起变长、变粗，染色深，GFAP荧光IOD值较与对照组显著增高（P<0.01）。结论孕期炎症刺激后子代大鼠的认知能力随着年龄的增长而显著降低，同时用NF-κB抑制剂可有效的抑制子代神经结构的损伤，改善认知功能。

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第十六届全国神经精神药理学学术会议论文摘要

大鼠慢性低灌注脑缺血海马亚区NeuN的表达变化

罗攀, 李昌俊, 卢云, 周梅, 陈诚, 郭莲军

2014, 28(4): 668-668.

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目的通过观察慢性低灌注脑缺血大鼠在不同时间点，不同海马亚区成熟神经元标记物NeuN的表达变化，为临床上对脑卒中患者的干预治疗等提供实验依据。方法实验采用大鼠双侧颈总动脉结扎（2VO）建立慢性脑低灌注缺血模型，按要求分为：假手术4周组，假手术8周组，假手术12周组，缺血4周组，缺血8周组，缺血12周组；免疫印迹Western blot检测缺血后4周，8周，12周3个时间点海马CA1区，CA3区以及DG区NeuN的表达变化。结果假手术4周，8周，12周大鼠NeuN的表达在海马3个亚区都无显著性差异，提示在实验过程中正常假手术大鼠相关脑区NeuN的表达不随年龄的增大而发生改变。但与假手术相比，缺血4周组NeuN在CA1的表达显著降低（P<0.05），说明慢性脑低灌注对海马CA1区神经元造成了损伤；惊奇的是：本实验的结果还发现在缺血8周和12周时，这种永久不可逆性脑缺血造成的CA1区神经元的损伤却得到了逆转，其与假手术相比，NeuN的表达量并未出现显著下降，这可能与大鼠自身的恢复能力有一定联系。而在CA3区和DG区，本研究中并未观察到缺血后NeuN的表达发生变化，提示CA3区与DG区可能对脑缺血损伤并不敏感。结论慢性低灌注脑缺血对大鼠海马神经元的损伤具有时间依赖性，随着缺血时间的延长，大鼠通过自身的恢复能力能逆转这种神经损伤。

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第十六届全国神经精神药理学学术会议论文摘要

外源性表皮生长因子通过PI3K-Akt-Rac-1信号调节血-脊髓完整性的作用机制

周玉龙, 郑彬彬, 朱思品, 叶丽冰, 张宏宇, 徐华梓

2014, 28(4): 668-668.

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目的脊髓损伤（SCI）后血-脊髓屏障（BSCB）的破坏是继发性脊髓损伤致死的重要原因，有效修复BSCB是治疗脊髓损伤的主要手段。故探讨表皮生长因子（EGF）对脊髓损伤（SCI）后血-脊髓屏障（BSCB）的修复作用及其作用机制。方法采用NYU打击器构建SCI模型，通过尾静脉注射EGF，利用伊文思蓝和FITC-dextran观察BSCB的通透性变化情况。同时通过蛋白印迹方法检测紧密连接蛋白、黏附蛋白、Rac1、RhoA的表达，免疫荧光检测紧密连接蛋白、黏附蛋白表达。在体外模型中，通过微血管内皮细胞和星形胶质细胞共培养建立BSCB模型，并用相应的抑制剂和siRNA阐明EGF是否通过PI3K-Akt-Rac1信号通路来影响紧密连接蛋白和粘附蛋白的表达。结果在1 ，3和7 d SCI模型中，EGF能明显减少伊文思蓝和FITC的扩散；蛋白印迹结果和免疫荧光结果都表明EGF上调紧密连接蛋白、黏附蛋白的表达；同时，EGF能够调节SCI后Rac-1和RhoA的表达。在体外BSCB模型中，EGF能够显著减少FITC的渗透量，同时上调紧密连接蛋白、黏附蛋白和Rac-1的表达。而给予Rac-1 si-RNA后，EGF不能上调紧密连接蛋白、黏附蛋白和Rac-1的表达。结论在体内和体外水平上阐明EGF通过PI3K-Akt-Rac-1信号通路促进BSCB修复，为SCI的治疗提供新的思路。

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第十六届全国神经精神药理学学术会议论文摘要

碱性成纤维生长因子对创伤性脑损伤后血脑屏障的修复作用及其机制

程艺, 叶丽冰, 蔡平讨, 张超, 张宏宇

2014, 28(4): 668-669.

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目的探讨碱性成纤维生长因子（bFGF）与创伤性脑损伤后血脑屏障的修复作用及其机制的关系。方法体内实验，建立C57BL/6N小鼠液压冲击创伤性脑创伤（TBI）模型，在TBI模型中引起血脑屏障（BBB）的破坏，进而破坏了细胞间紧密连接和黏附连接。体外实验，通过人脑微血管内皮细胞（HBMEC）建立糖氧剥夺模型。实验采用Evans Blue和FITC-dextran检测血脑屏障通透性的改变，并用PI3K/Akt的抑制剂LY294002和Rac1 siRNA阐明bFGF是否通过PI3K-Akt-Rac1信号通路影响紧密连接（TJ）和黏附连接（AJ）相关蛋白，从而促进BBB的修复。运用免疫荧光组织化学的方法及Western blot技术检测紧密连接蛋白（密封蛋白5、闭合蛋白和ZO-1）、黏附蛋白（p120-链蛋白和β-链蛋白）、p-Akt，GTP-Rac1和GTP-RhoA的表达。结果 TBI大鼠模型中脑室内注射bFGF可以减少Evans Blue和FITC-dextran在脑室内的扩散，且bFGF可以减少在TBI和缺糖缺氧条件下细胞对亲水性大分子的通透性，并上调ZO-1、闭合蛋白、密封蛋白5、p120-链蛋白和β-链蛋白等蛋白，抑制剂LY294002和Rac1 siRNA抑制这些蛋白的表达。而且证明bFGF能够激活PI3K-Akt-Rac1信号通路从而抑制了RhoA的活性，恢复BBB的完整性。结论 bFGF有利于创伤性脑损伤后血脑屏障的修复作用，改善细胞间紧密连接蛋白和黏附蛋白的表达。其主要是通过激活PI3K-Akt-Rac1信号通路从而抑制了RhoA的活性，进而发挥促进BBB修复的作用。

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第十六届全国神经精神药理学学术会议论文摘要

Role of norepinephrine and hippocampal AMPA receptor in age-related deficit of emotional memory

ZHOU Jun, LUO Yi, WANG Fang, CHEN Jian-Guo

2014, 28(4): 669-669.

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OBJECTIVE Age-related emotional memory deficit is an important complication with cognition decline in Alzheimer's disease and aged individuals. However, little is known about the underlying mechanism. METHODS By using electrophysiological recording, western blotting and behavior experiment, we examined the role of norepinephrine (NE) and its reuptake inhibitor desipramine in the regulation of rat hippocampal long-term potentiation (LTP), surface expression of AMPA receptor (AMPAR), and associative fear memory in contextual fear conditioning. RESULTS We found there was a defective regulation of NE content and AMPAR trafficking during fear conditioning in aged rats, which were accompanied by impaired emotional memory and LTP, when compared with adult rats. Furthermore, we also found that exogenously upregulating NE level ameliorated the impairment of LTP and emotional memory via enhancing AMPAR trafficking in aged rats. Conversely, the downregulation of NE function impaired hippocampal LTP in adult rats. Finally, acute treatment with NE or desipramine rescued the impaired emotional memory in aged rats. CONCLUSION These findings imply a pivotal role for NE in synaptic plasticity and associative fear memory in aging, and suggest that desipramine may be a potential candidate for the therapy of age-related emotional memory deficit.

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第十六届全国神经精神药理学学术会议论文摘要

莫诺苷通过ephrin B2促进缺血性脑损伤大鼠血管新生的作用机制

孙芳玲, 郭心磊, 艾厚喜, 张丽, 王文

2014, 28(4): 669-669.

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血管新生是指从已有的血管形上芽生和生成新生血管，从而扩大和重塑现有的血管网的过程，这在发育和各种病理过程中具有重要作用。缺血性脑损伤后，在梗死灶周围的脑组织有被称为的半暗带的区域。半暗带区虽然部分功能受损，但仍为可逆性修复的脑组织。该区域血管的新生增强，可以加快损伤的修复，血管神经稳态的重构，以及功能的恢复。 Eph受体酪氨酸激酶及其配体ephrin是一种重要的信号通路，在生理或疾病状态下具有广泛的作用。研究证明ephrin B2在血管内皮细胞内表达，并且在血管的发育和血管的新生中具有重要作用。ephrin B2与 Eph受体结合激活下游通路。ephrin B2反向信号通过Abl、STAT3、FAK等通路调节内皮增殖、分化和迁移等。敲除ephrin B2基因会造成血管畸形导致胎儿死亡。截断其细胞内部分或阻断ephrin B2反向信号会产生类似的效果。说明ephrin B2的反向信号对于血管新生的过程极其重要。莫诺苷是一种山茱萸环烯醚帖苷类化合物，具有广泛的生物学活性，能够抗炎、抗肿瘤等。莫诺苷能够促进大鼠缺血性脑损伤后损伤区域的血管新生及血管网重塑，研究莫诺苷通过ephrin B2的促血管作用机制，可以帮助我们找到新的促进缺血性脑损伤后恢复的靶位点。

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缺血性脑损伤后神经血管稳态重构作用与机制

王文, 艾厚喜, 孙芳玲, 张丽

2014, 28(4): 669-670.

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脑血管病是常见三大疾病之一，缺血性脑损伤是主要诱发因素，它能引起复杂的病理变化，诱发脑卒中、血管性痴呆、癫痫等疾病。缺血性脑损伤能够诱发短暂而微弱的干细胞突发性增殖，这种增殖很难达到神经再生育修复作用。胚胎发育及干细胞研究表明，在干细胞转化过程中有许多信号通路参与这个复杂过程的调控，我们初步实验表明，脑缺血可以短暂激活Wnt信号通路；莫诺苷可以促进局灶性脑缺血大鼠SVZ区神经干细胞增殖和分化成熟，上调促神经发生调节因子，并持续激活Wnt信号通路及促进神经功能的恢复和减小梗死体积，并推测其促进神经发生的机制可能与Wnt信号通路的激活有关。

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AQP4对突触可塑性和学习记忆的影响

张洁婷, 金悠, 王芳, 陈建国

2014, 28(4): 670-670.

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目的研究水通道蛋白4（AQP4）敲除小鼠观察AQP4对海马和杏仁核突触传递长时程增强（LTP）和长时程抑制（LTD）及学习记忆的影响。方法条件性恐惧记忆和新事物认知实验观察小鼠的记忆行为；脑片膜片钳和场电位技术记录NMDA受体介导的电流及LTP和LTD；Western blotting实验研究突触可塑性相关蛋白的表达水平。结果敲除AQP4损伤杏仁核脑区LTP及学习记忆，该作用与AQP4敲除下调谷氨酸转运体（GLT-1）表达，选择性增加NMDA受体介导的兴奋性突触后电流（EPSC）有关。头孢曲松通过上调GLT-1表达，可拮抗AQP4敲除所致LTP和恐惧记忆损伤。另外，我们发现AQP4敲除可易化海马区NMDA受体依赖的LTD，对mGluR受体依赖的LTD无影响。AQP4敲除通过增加突触外NR2B-NMDA受体活性，促进小鼠恐惧记忆消散，损伤小鼠新事物认知能力。结论AQP4通过调节GLT-1表达和突触外NR2B-NMDA受体活性，在杏仁核和海马脑区突触可塑性及学习记忆中扮演重要角色。

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第十六届全国神经精神药理学学术会议论文摘要

AMPA受体膜稳定性调控可卡因和情感记忆相关的行为及突触可塑性

陆海峰, 周俊, 罗翊, 吴鹏飞, 陈建国, 王芳

2014, 28(4): 670-670.

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目的研究可卡因戒断和恐惧记忆中AMPA受体膜表达的变化及其对突触可塑性和行为学的影响。方法条件性恐惧记忆和自发活动观察大鼠行为；场电位技术记录LTD；Western blotting实验研究相关蛋白的表达水平。结果可卡因戒断增加伏隔核区NSF-GluR2间作用与其引起的行为敏化有关。干扰NSF-GluR2相互作用通过减少GluR2膜表达，增加可卡因引起的行为敏化，相反，阻断含GluR2亚基AMPA受体下膜减轻行为敏化行为。给予SNAP通过促进GluR2膜表达亦可减轻可卡因所致行为敏化。另外，我们发现给予去甲肾上腺素通过增加GluR1磷酸化和上膜，损伤杏仁核LTD。腹腔注射普萘洛尔杏仁核脑区过表达GluR1的C末端均可抑制GluR1膜表达，逆转LTD损伤，减轻恐惧记忆的保留。结论增加AMPA受体的膜稳定性可减轻可卡因戒断行为和创伤后应激。

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烷基硫醇类化合物调控海马脑区AMPA受体膜转运及机制

韩俊, 吴鹏飞, 胡壮丽, 王芳, 陈建国

2014, 28(4): 670-670.

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目的研究硫醇类化合物对大鼠海马脑区AMPA受体的作用及其机制。方法 Western blotting，脑片膜片钳，BS3交联检测膜蛋白，棕榈酰化检测，化学合成。结果Western blotting检测发现，硫醇类化合物DTT（50~100 μmol·L^-1）和β-ME（100~200 μmol·L^-1）处理海马脑片0.5 h不引起AMPA受体GluR1和GluR2亚基表达的增加。BS3交联法检测膜蛋白发现，DTT和β-ME等显著增加海马脑区AMPA受体的膜转运。脑片膜片钳技术发现，DTT和β-ME等显著增加海马脑区AMPA受体介导的谷氨酸电流。棕榈酰化检测实验表明，DTT和β-ME减少GluR1亚基的棕榈酰化水平，提示硫醇类化合物增加GluR1亚基膜转运的效应和其去棕榈酰化过程密切相关。进一步发现，杂环类的硫醇化合物青霉胺、甲硫咪唑等不能增加海马脑区GluR1亚基的膜转运，提示硫醇类化合物的去棕榈酰化效应具有结构特异性。进一步合成他克林烷基硫醇衍生物，发现他克林（200 μmol·L^-1）不能增加AMPA受体GluR1亚基的膜转运，但其烷基硫醇衍生物ST10（200 μmol·L^-1）显著增加AMPA受体GluR1亚基的膜转运。结论烷基硫醇类化合物促进AMPA受体膜转运的药理学效应，其机制和其介导的去棕榈酰化效应有关。

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蛋氨酸亚砜还原酶A负性调控小胶质细胞介导的炎症反应及机制

吴鹏飞, 范华, 张玲, 胡壮丽, 王芳, 陈建国

2014, 28(4): 670-671.

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目的研究蛋氨酸亚砜还原酶A（MsrA）在小胶质细胞中的作用及其机制。方法 PCR，Western blotting，免疫荧光，ELISA，生化检测，基因工程，电子自旋共振谱技术。结果 PCR，Western blotting和免疫荧光技术发现，MsrA mRNA和蛋白质均存在于原代培养的小胶质细胞中。脂多糖诱导小胶质细胞激活后MsrA表达显著升高。MsrA siRNA使脂多糖刺激激活的小胶质细胞数目和产生的炎症因子含量均显著增加，提示MsrA可能是小胶质细胞炎性激活中重要的负向调控因子。通过基因工程技术制备的透膜性融合蛋白Tat-rMsrA处理小胶质细胞，显著下调脂多糖刺激激活的胶质细胞数目和产生的炎症因子含量，其机制可能和Tat-rMsrA显著减少脂多糖刺激引起的MAPK信号通路激活和NF-κB转录因子的入核有关。补充Tat-rMsrA能显著下调脂多糖引起的小胶质细胞活性氧水平的升高。电子自旋共振谱技术证实，这种效应主要来源于MsrA催化了蛋氨酸和活性氧的反应。结论 MsrA在小胶质细胞的炎性激活中扮演着重要的负向调控因子作用，其机制和MsrA催化蛋氨酸对活性氧的清除、减少活性氧引发的MAPK信号通路激活和NF-κB转录因子的入核有关。

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Significant association of rs17189632 in the glutamate receptor subunit gene (GRIN3A) with heroin dependence

XIE Xiao-hu, LIU Hui-fen, ZHOU Wen-hua

2014, 28(4): 671-671.

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OBJECTIVE The N-methyl-D-aspartate receptor is consisting of three subfamilies (NR1, NR2A, 2B, 2C, 2Dand NR3A, 3B). The ability of NR3A to modulate the NMDAR function makes it an attractive candidate gene of heroin addiction. The purpose of this study is to explore the association between two single nucleotide polymorphisms (SNPs) (rs3739722, rs17189632) in the glutamate receptor subunit gene (GRIN3A) and heroin addiction. METHODS The genotypes of the two SNPs (rs3739722, rs17189632) in 332 heroin dependent patients and 200 normal control subjects in the male Han Chinese population were detected by TaqMan SNP genotyping method, and the association between heroin dependence and the two SNPs was analyzed. RESULTSThe distributions of genotype and allele at rs3739722 were not significantly different between in thecases and in the control group (P>0.05). The frequencies of genotype and allele at rs17189632 were significantly different between the cases and the controls (χ²=7.237, P=0.0268; χ²=4.278, P=0.0386). In addition, the A allele frequency of rs17189632 was significantly lower in cases compared with the control group (OR=0.752, 95% CI 0.574-0.986, P=0.0386). And the frequency of AA genotype of rs17189632 was significantly lower in cases compared with the control group (OR=0.457, 95% CI 0.255-0.818, P=0.0073). CONCLUSION Our study indicates that the rs17189632 of the glutamate receptor subunit gene (GRIN3A) play a major role in heroin dependence.

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第十六届全国神经精神药理学学术会议论文摘要

Role of deep brain stimulation of medial prefrontal cortex on heroin seeking behavior in rats

CHEN Jun-feng, ZHU Hua-qiang, SUN An-na, LAI Miao-jun, CHEN Wei-sheng, ZHANG Fu-qiang, ZHOU Wen-hua, LIU Hui-fen

2014, 28(4): 671-672.

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OBJECTIVE To investigate the role and possible mechanisms of deep brain stimulation (DBS) treatment for the two sub-regions (dorsal and ventral) of medial prefrontal cortex (mPFC) in the extinction and reinstatement of heroin seeking behavior. METHODS The rats were implanted with electrodes in the dmPFC, vmPFC and trained to self-administer heroin (0.05 mg/kg/infusion) under a FR1 schedule in daily 4 h sessions. Then, extinction session (2 h) were conducted for 10 d, DBS (130 Hz or 10 Hz, 0.1 ms, 0.2 mA) were conducted 1 h before each extinction session. Cue-induced heroin seeking reinstatement test was conducted 24 h after the last extinction training. RESULTS In the DBS treatment with dmPFC, two-factor repeated ANOVA revealed that the H-DBS group had significantly lower active pokes in cue-induced reinstatement of heroin seeking compared with those of sham stimulation group, while there was no difference in active pokes between sham stimulation and L-DBS group in cue-induced reinstatement of heroin seeking. There was also no difference in active nose-pokes between stimulated and sham control groups during the extinction sessions. In the DBS treatment with vmPFC, two-factor repeated ANONA found the number of active pokes in H-DBS group were significantly higher than the sham control group in cue-induced reinstatement of heroin seeking or during day 4-7 extinction sessions. But low-frequency DBS in vmPFC had no effect on both extinction and cue-induced heroin-seeking. We also explored the effects of long-term high frequency stimulation of dmPFC on p-CREB,p-AKT and p-ERK expression in the NAc core and NAc shell. Western blot and immunohistochemical analysis showed that the level of p-CREB in the NAc core significantly increased in the rats treated with H-DBS compared with the sham control. In contrast, the level of p-ERK and p-AKt in the NAc core significantly decreased in the rats treated with H-DBS compared with the sham control. However, both p-CREB and p-ERK in the NAc shell did not change significantly, but could significantly down-regulate the p-AKt expression. We conclude that the high frequency stimulation of dmPFC can inhibit the reinstatement of heroin-seeking induced by conditioned cues, and its regulation of phosphorylated CREB, phosphorylated ERK and phosphorylated AKt expression in NAc core may contribute to the behavioral inhibition in cue-induced reinstatement.High frequency stimulation of the vmPFC can impair the extinction of heroin seeking and facilitate the reinstatement of heroin-seeking induced by conditioned cues; Low frequency stimulation of either dmPFC or vmPFC have no influence on heroin seeking behavior during extinction and cue-induced reinstatement. CONCLUSION The present studies demonstrated that chronic DBS treatment with mPFC may represent a useful treatment method for heroin addiction.

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Memantine attenuates reinstatement of heroin seeking induced by heroin or cues in an animal model of relapse

LAI Miao-jun, LIU Hui-fen, ZHENG Fu-qiang, ZHOU Wen-hua

2014, 28(4): 672-672.

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OBJECTIVE To study the effects of acute treatment with memantine on the heroin seeking behavior. MEHTODS Rats were self-administered heroin under a fixed ratio 1 (FR1) schedule for 14 d and then extinguished for 10 d. A progressive schedule (PR3-4) was used to evaluate the relative motivational value of heroin reinforcement. After training, the conditioned cue or heroin priming (250 μg·kg^-1) was introduced for the reinstatement of heroin-seeking behavior. The effects of memantine at doses 1-15 mg·kg^-1 pretreatment on behaviors were examined under these schedules. RESULTS Memantine at these doses produced a upward shift in the dose-response curve for heroin self-administration, but failed to inhibition the break point (reward value) under the PR_3-4 schedule. In addition, memantine at doses 5-15 mg·kg^-1 inhibited the reinstatement of heroin seeking induced by heroin priming in a dose-dependent manner, while at dose of 15 mg·kg^-1 inhibited the reinstatement of conditioned cue-induced heroin seeking. Memantine at these doses failed to alter locomotion activity. CONCLUSION These data demonstrate that acute treatment with memantine inhibites the reinstatement of heroin seeking induced by heroin priming or conditioned cues and memantine maybe an adunctive therapy for the treatment of heroin addiction.

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第十六届全国神经精神药理学学术会议论文摘要

Reward-induced memory relieves anxiety-related behavior through strengthening synaptic efficacy and protein kinase C in dentate gyrus

LEI Zhuo-fan, LIU Bei, WANG Jin-hui

2014, 28(4): 672-672.

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OBJECTIVE The reagents to enhance serotonergic and GABAergic synaptic function are used to treat anxiety. Their effectiveness delay and side-effect make psychological therapies to be paid attention, in which anxiety status appears to be relieved by reward memory. Cellular and molecular mechanisms underlying such psychological therapies remain elusive. The elucidation to these issues will shed light onto finding new therapeutic approach for anxiety. METHODS AND RESULTSFood reward at the open-arm end of the elevated plus-maze was applied to train the mice for them to form working memory and challenge open arm. Glutamatergic synapses in the hippocampal dentate gyrus were analyzed by using electrophysiology and cellular imaging. The mice with reward training increase their entrances and staying in the reward open-arm versus in a neutral open-arm and two closed-arms. After the level of mouse anxiety-related behavior is reduced by this reward memory, long-term synaptic potentiation in vivo and dendritic spines in the granule cells become upregulated. This upregulated synaptic plasticity is accompanied by the expression of more protein kinase C in the dendritic spines. Protein kinase C inhibitor, chelerythrine, reduces the formation of working memory, the relief of anxiety-related behavior and the upregulation of glutamate synapses. CONCLUSION Reward-induced memory relieves the mouse anxiety-related behaviors via strengthening synaptic efficacy and protein kinase C expression in the hippocampus.

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Parenting styles associate drug craving and psychological symptoms in subjects with methamphetamine use disorder

SHEN Wen-wen, LI Long-hui, LIU Yu, ZHAO Jin-shao, YAO Yong-qing, ZHOU Wen-hua

2014, 28(4): 672-673.

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OBJECTIVE To investigated the influence of parenting styles on drug use behaviors as well as psychiatric symptoms in subjects with methamphetamine use disorder (MUD). METHODS The investigation recruited 288 male patients with MUD who were under compulsory detoxification in Zhejiang Province. Questionnaires included the drug use histories, the symptoms check list(SCL-90), the Pittsburgh Sleep Quality Index (PSQI), the Egna Minnen av BtraffandeUppfostran-My memories of upbringing (EMBU) and the brief report of maltreatment experiences in childhood. The norm data of EMBU were from 390 high school and college students investigated in 1993.Significant correlation were determined by spearman correlation analysis. Coefficients no less than 0.3, and P<0.001 were termed as strongly significant, and correlations with P<0.05 were termed as moderately significant. RESULTS Positive reports on childhood maltreatment experiences were rare. However, subjects with MUD had more rejecting, callous, and less emotionally warm parents compared to the controls. The rearing styles were not related to the severity of drug use behaviors, including daily dosage, and the frequency of drug use. But parents emotional warmth have moderately negative relations with the methamphetamine craving (Father, c=-0.206, P<0.01; mother c=-0.274, P<0.001), while the punishment from mother have a positive relations with it (c=0.231, P<0.01). These relations were significant after control for drug use histories (daily dose, duration of methamphetamine use, weekly frequency of use, and frequency of binge use). Parental rejection was the main factors that related with psychological symptoms and sleep qualities. And the relationships were significant after control for drug use histories. After control for the craving, the relation of somatization and father rejection turn non-significant, but all the other correlations stood still. CONCLUSION Parenting styles have profound psychological impacts in patients with SUD. Inappropriate ways of rearing were closely related with the craving for methamphetamine and various psychological symptoms. Family treatment should become an important component in the comprehensive treatments of substance use disorders. And educations of parent-child relationship should be a crucial measure to prevent psychological and behavioral disorders in adult life.

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Inhibition of phosphodiesterase10A attenuates mMorphine-induced conditioned place preference

MU Ying, REN Zhao-xiang, JIA Jia, GAO Bo, ZHENG Long-tai, WANG Guang-hui, Eitan FRIEDMAN, ZHEN Xue-chu

2014, 28(4): 673-673.

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OBJECTIVE AND METHODS To investigate the potential role of PDE10A in the reinforcement of morphine, we observed the effect of MP-10, a selective inhibitor of PDE10A, on the acquisition, expression, and extinction of morphine-induced conditioned place preference (CPP). RESULTS The results show that 2.5 mg·kg^-1 MP-10, administered subcutaneously, significantly inhibited the acquisition of morphine-induced CPP. Same dose of inhibitor, administered alone, did not result in the acquisition of CPP. Moreover, MP-10 did not alter the expression of morphine-induced CPP, but did accelerate the extinction of morphine-induced CPP. Additionally, we detecteda decreased expression of phosphorylated cAMP response element binding protein (pCREB) in dorsomedial striatum, shell of NAc, and anterior cingulated cortex (ACC), and decreased expression of ΔFosB in shell of NAc and ACC in response to chronic MP-10 (2.5 mg·kg^-1 sc) treatment. CONCLUSION These results imply that inhibition of PDE10A may have therapeutic potential in the treatment of opioid addiction.

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The novel roles of uridine in morphine-induced hyperactivity by decreasing striatal dopamine release

LIU Ping, YU Li-sha, WANG Xiao-min, WANG Fang, YANG Jing-yu

2014, 28(4): 673-673.

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Uridine interacted with the dopaminergic system and regulated dopamine-related behaviors in role of potential endogenous neuromodulator of the GABA_A receptor. The present study investigated the effects of uridine on morphine-induced hyperactivity and on modulating dopaminergic neurotransmission in mice, which may help to understand how uridine acts as modulators of the GABA_A receptor. The results showed that uridine (30 or 100 mg·kg^-1) significantly attenuated the hyperactivity induced by acute morphine treatment in mice. Morever uridine could increase the extracellular levels of GABA in the brain. In addition, the GABAA^receptor antagonist, significantly attenuated the effect of uridine on morphine-induced hyperactivity. In vivo microdialysis demonstrated that uridine reversed morphine-induced dopamine release in the dorsal striatum of morphine-treatment mice. In conclusion, these data suggested that the therapeutic effect of uridine on morphine-induced hyperactivity may be mediated in part by interfering with the dopaminergic system possibly via agonistic effects at GABA_A receptors.

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Aquaporin-4 deficiency attenuates opioid self-administration in mice

SONG Rui, LYU Yang, PANG Chong, ZHAO Tai-yun, WU Ning, LI Jin

2014, 28(4): 673-674.

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OBJECTIVE To investigates whether AQP4 affects opioid psychological addiction and reveal the mechanisms underlying the role of AQP4 in opioid addiction. METHODS 1 In the heroin self-administration experiment, we compared the AQP4 knockout mice with the wild type mice. The process is that train mice to learn heroin self-administration (0.05 mg/kg/infusion) under a fixed-ratio 1 (FR1) reinforcement schedule. And then, switch the heroin doses with 0.00625, 0.0125, 0.025, 0.05, or 0.1 mg/kg/infusion in a randomized counterbalanced assignment design. At last, all mice underwent extinction and reinstatement test. 2 In oral sucrose self-administration, the procedures were similar to heroin self-administration, 5% sucrose solution was used for the mice. 3 In locomotor activity test, mice were placed in the chamber for 0.5 h of habituation, and then given saline or morphine (5, 10, or 20 mg·kg^-1 sc). RESULTS We found that AQP4 deletion had no effect sucrose-taking and sucrose-seeking, but significantly attenuated heroin-taking and heroin-seeking behaviors in heroin self-administration. Besides these, AQP4 deletion had no effect basal level of locomotion, but decreases locomotor-stimulating response to morphine at dose of 10 mg·kg. CONCLUSION Our present findings demonstrate that AQP4 deletion produces attenuated heroin-taking and heroin seeking behaviors.

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ABIN-1 regulates opioid dependence through interaction with the μ-opioid receptor

JIANG Jie-bing, ZHOU Pei-lan, LI Yu-lei, LIU Meng, WANG Xiao, YAN Hui, SU Rui-bin, GONG Ze-hui

2014, 28(4): 674-674.

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OBJECTIVE To identify and characterize novel intracellular signal molecules which specially mediated the phosphorylation and desensitization of MOR. METHODS Using a bacterial two-hybrid screen, we observed that the carboxyl tail of the rat MOR associates with A20-binding inhibitor of nuclear factor (NF)-κB (ABIN-1). RESULTS This interaction was confirmed by direct protein-protein binding and the coimmunoprecipitation of MOR and ABIN-1 proteins from cell lysates. Saturation binding studies showed that ABIN-1 had no effect on MOR binding. However, D-ala2, N-Me-Phe4-Gly-ol5enkephalin (DAMGO)-induced MOR internalization, phosphorylation, and ubiquitination were decreased in Chinese hamster ovary cells that coexpressed MOR and ABIN-1. The interaction of ABIN-1 and MOR also inhibited the activation of G-protein and the suppression of forskolin-stimulated adenylyl cyclase induced by DAMGO. Furthermore, morphine-induced dependence was almost abolished by the coexpression of ABIN-1, based on observed calcium levels. Additionally, the protein and mRNA levels of ABIN-1 were increased in chronic morphine-treated rat brain and primary neurons of the rat brain prefrontal cortex. CONCLUSION These data suggest that ABIN-1 is a negative regulator of MOR activation, phosphorylation, desensitization, and opioid dependence.

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β连环素及wnt5a在甲基苯丙胺自身给药中的表达变化

郑文慧, 黄坤玉, 黎兴兴, 吕秀依, 孙艳, 刘昱

2014, 28(4): 674-674.

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目的初步探讨β连环素，wnt1在甲基苯丙胺自身给药后蛋白表达量的变化，从而根据其变化选择相应的特异性拮抗剂或者激动剂以期达到对甲基苯丙胺成瘾的抑制作用。方法采用大鼠静脉自身给药进静脉插管手术的方法来构造大鼠自身给药的模型，再取脑通过免疫印记的方法来检测大鼠脑区蛋白表达量的变化。结果与假手术组相比，甲基苯丙胺给药组的β连环素的表达量在前额皮层，伏隔阂，尾壳核，腹侧被盖区以及海马区均有不同程度的增高；wnt1只在腹侧被盖区中的表达量有所升高，而在其他各脑区中的表达量并无差异。结论甲基苯丙胺自身给药会引起wnt信号通路的关键蛋白β连环素表达量的变化，而仅仅影响wnt1在腹侧被盖区的表达。

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青春期环境对成年期大鼠空间记忆能力及甲基苯丙胺自身给药的影响

黎兴兴, 吕秀依, 孙艳, 刘昱

2014, 28(4): 674-675.

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目的探讨青春期环境干预对成年期甲基苯丙胺依赖易感性和强迫觅药行为的影响。方法取刚断奶的SD大鼠，放入不同的环境（丰富和匮乏）中饲养，取部分大鼠进行不同的药物干预，药物干预结束，进行水迷宫测试、甲基苯丙胺的自身给药实验，整个自身给药实验包括获得、维持、戒断、消退和复吸几个阶段。结果早期环境干预对成年期大鼠有重要的影响，丰富环境组饲养的大鼠对新事物的探索欲低于匮乏环境中的大鼠，而其空间记忆水平高于匮乏环境中饲养的大鼠。匮乏组中加利培酮提高了由匮乏环境饲养造成的空间记忆下降，但其作用不随青春期干预时间点的不同而改变；丰富组MK-801破坏了丰富环境饲养对实验大鼠的空间记忆的保护作用，但是这种损害性只有在青春期早期（PND 41 d药物干预）引入时才有明显表现。结论青春期不同时期开始对认知功能干预，对大鼠空间记忆、自身给药行为有影响。不同的药物干预在青春期不同阶段对大鼠空间记忆、自身给药行为也有影响。而这种差异性主要是由药物干预的时间点不同造成的。认知功能增强剂可以逆转匮乏环境对大鼠空间记忆、给药动机、重建率的影响；认知功能损害剂破坏了丰富环境对大鼠空间记忆、给药动机的保护作用，并且越早进行青春期认知功能药物干预，这种影响越明显。

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慢性吗啡暴露大鼠海马DG区HCN1表达变化

周梅, 王点石, 刘海洋, 张宏伟, 温清, 郭莲军

2014, 28(4): 675-675.

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目的研究慢性吗啡暴露大鼠海马DG区HCN1表达变化。方法雄性SD大鼠随机分为正常对照组、慢性吗啡暴露组（n=4）。慢性吗啡暴露组大鼠皮下注射吗啡5 mg·kg^-1，连续7 d，正常对照组大鼠皮下注射等体积生理盐水。第7天给予吗啡2 h后断头取脑，置于冰冷人工脑脊液中制备400 μm 冠状切片，分离海马DG脑区。脑组织提取膜蛋白和浆蛋白后，经SDS-PAGE凝胶电泳，观察慢性吗啡暴露大鼠海马DG区超极化激活环核苷酸门控非选择性阳离子通道1（HCN 1）亚型表达变化。结果与正常对照组相比，慢性吗啡暴露组大鼠海马DG区HCN1膜表达明显降低，为（72.8±7.1）%，差异有显著性意义（P<0.05），而胞浆内HCN1蛋白水平表达有一定程度增加。同时，与正常对照组相比，慢性吗啡暴露组大鼠海马DG区HCN1总蛋白无明显变化。结论慢性吗啡暴露大鼠海马DG区HCN1膜表达发生紊乱，提示HCN1膜表达异常可能参与了药物成瘾的海马病理性突触可塑性的调节。

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第十六届全国神经精神药理学学术会议论文摘要

NMDA受体对吗啡成瘾戒断后厌恶性情绪记忆的影响及其可能机制

王芳, 王欢, 范书园, 高成双, 崔云燕, 杨静玉, 吴春福

2014, 28(4): 675-675.

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目的研究NMDA受体对吗啡成瘾戒断后厌恶性情绪记忆的影响及可能机制。方法采用腹腔注射递增剂量吗啡，纳洛酮戒断建立小鼠条件性位置厌恶（CPA）模型。然后腹腔注射离子型谷氨酸受体NMDA受体拮抗剂MK-801，观察其对CPA模型不同阶段厌恶性情绪记忆的影响。采用Western blot方法测定岛叶皮层内NR2B，CaMKⅡ-α，CREB，p-CREB，c-Fos以及△FosB蛋白表达。考察MK-801对吗啡成瘾戒断后厌恶性情绪记忆影响的可能机制。结果 NMDA受体拮抗剂MK-801对CPA的获得和表达具有显著地抑制作用，但对CPA的维持几乎没有影响。MK-801对CPA的再学习能力没有影响。CPA表达阶段岛叶皮层内NR2B，CaMKⅡ-α，p-CREB以及△FosB的蛋白表达显著升高，MK-801能明显抑制岛叶皮层内NR2B，CaMKⅡ-α，p-CREB以及△FosB的蛋白表达。结论谷氨酸NMDA受体参与了吗啡成瘾戒断后厌恶情绪记忆的获得和表达，但MK-801对厌恶情绪记忆获得的抑制并不能影响线索相关的新的厌恶性情绪记忆的建立。岛叶皮层内NR2B/CaMKⅡ-α/p-CREB/△FosB信号通路参与了CPA厌恶情绪记忆的表达。

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第十六届全国神经精神药理学学术会议论文摘要

甲基苯丙胺神经兴奋性作用新机制

张树卓, 杨路加, 孙燕, 赵哲, 刘晓燕, 魏晓莉, 郑建全

2014, 28(4): 675-675.

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目的探讨超极化激活、环核苷酸门控性离子通道（HCN）与甲基苯丙胺兴奋性作用之间的关系。方法采用大鼠海马脑片和全细胞记录技术，观察甲基苯丙胺对神经元动作电位发放和HCN通道的作用。在甲基苯丙胺急性给药模型上，观察了甲基苯丙胺对HCN通道表达的影响，以及HCN通道拮抗剂ZD7288对模型动物刻板行为的影响。结果甲基苯丙胺可以增大海马神经元HCN通道电流，并使神经元的动作电位发放频率明显增加。HCN通道拮抗剂ZD7288可以逆转甲基苯丙胺增大HCN通道电流和神经元动作电位发放频率的兴奋性作用。在大鼠腹腔注射甲基苯丙胺急性和亚急性动物模型上，发现大鼠海马、前额叶皮质、伏隔核、纹状体等脑区神经元上HCN1通道的表达明显上调。侧脑室注射ZD7288后，注射甲基苯丙胺的模型动物所表现出的摇头、转圈、后退等刻板行为得到明显改善。结论在甲基苯丙胺引起的中枢兴奋性效应中，HCN通道发挥了重要作用，并与甲基苯丙胺导致的动物刻板行为相关。

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Ⅰ型咪唑啉受体基因敲除动物的建立及对阿片功能调节作用

赵太云, 张岭, 王勃, 陈瑛, 姜蕾, 侯宁, 滕燕, 程萱, 吴宁, 苏瑞斌, 杨晓, 李锦

2014, 28(4): 675-676.

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目的 Ⅰ型咪唑啉受体（I₁R）是上世纪80年代中期发现的一个新型受体，具有参与中枢血压调节、激素分泌等功能。本课题组前期研究表明，激活I₁R也具有抑制阿片成瘾的作用。但由于缺乏作用I₁R的特异性配体、没有合适的细胞模型及模式动物，尚无法对I₁R的功能进行精确研究。因此，本文拟建立I₁R条件性基因敲除小鼠，并进行表型分析及I₁R对阿片功能调节作用的研究。方法采用Cre-LoxP系统建立I₁R条件性基因敲除小鼠；采用Morris水迷宫、前脉冲抑制、热板等模型进行神经系统相关表型及对阿片功能影响的研究。结果锚定IRAS基因（I₁R，Nischarin）的第4外显子构建了插入LoxP序列的打靶载体，通过电转小鼠ES细胞、囊胚注射、移植等操作获得了可条件性剔除I₁R基因的打靶小鼠（IRASfloxed/floxed）。将打靶小鼠与EⅡ-Cre小鼠交配得到目的鼠，经PCR、RT-PCR、Western blot等方法鉴定得到I₁R基因敲除小鼠（IRAS^-/-）。表性分析显示，I₁R基因敲除后不影响动物的生殖能力、体温、自发活动、神经运动功能（抓力、转棒实验）、学习记忆（Morris水迷宫实验）、感觉门控功能（前脉冲抑制实验）；但是与野生型小鼠相比，IRAS^-/-小鼠发育迟缓、基础痛域降低，且美沙酮镇痛作用降低、而促进镇痛耐受和躯体依赖的形成。结论本文在国际上首次构建了I₁R基因敲除小鼠，为精细研究I₁R的功能提供了动物模型。利用此模式动物研究揭示I₁R参与了生长发育、痛觉感受、阿片类物质镇痛、耐受、依赖等生物学过程。

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甲基苯丙胺对记忆重现能力的影响

陈圆, 董华进, 宫泽辉, 苏瑞斌, 颜玲娣

2014, 28(4): 676-676.

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目的探讨急/慢性给予甲基苯丙胺（MA）对短期/长期记忆重现能力的影响。方法小鼠在Y迷宫中从非安全区一次性跑到安全区判为正确，连续10次电击中有 9 次正确为学会标准。以连续30次电击可达学会标准为准准入条件，将合格动物随机分为对照组和药物组。每天20：00给药，急性给药实验药物组腹腔注射MA 1.0，10.0和20.0 mg·kg^-1，对照组给予等体积生理盐水，单次注射；慢性给药实验药物组腹腔注射MA 1.0，5.0和15.0 mg·kg^-1，对照组给予等体积生理盐水，连续20 d。于末次给药后的第1，5和10天8：00，通过Y迷宫检测记忆重现能力，以固定电击次数的错误率为评价指标。结果急性给予MA的小鼠，与生理盐水组比较，给药后第1天，Y迷宫错误率无显著性差异；第5天，1.0 mg·kg^-1组和10.0 mg·kg^-1组错误率显著增加（P<0.05）；第10天，20.0 mg·kg^-1组错误率显著增加（P<0.05）。慢性给予MA的小鼠，与生理盐水组比较，给药后第1天，Y迷宫错误率无显著性差异；第5、10天，15.0 mg·kg^-1组错误率显著增加（P<0.01）。此外，药物组动物在行为学实验程中的一般状态，运动速度与里程数与生理盐水组无显著性差异。结论急性/慢性给予MA对短期记忆重现能力无明显影响，但导致长期记忆重现能力下降。

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Ⅰ型大麻受体真核表达体系构建及其在HEK293细胞中的表达

龙明, 赖国旗, 封玉玲, 苗加伟, 严磊, 李晶

2014, 28(4): 676-676.

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目的构建人Ⅰ型大麻受体（CB1）基因GV230真核表达质粒，并检测hCB1基因在HEK293细胞中的表达。方法利用人脑皮质细胞的总RNA为模板，RT-PCR获得cDNA，通过酶切、连接及测序鉴定正确后，再将目的片段插入真核表达载体GV230，构建重组表达质粒GV230-hCB1，阳性克隆用脂质体瞬时转染HEK293细胞。激光共聚焦扫描显微镜（CLSM）和蛋白质印迹法（Western blot）检测hCB1基因表达产物在细胞的表达情况。结果扩增出hCB1基因片段，通过酶切及测序鉴定证明成功构建了重组表达质粒，荧光显微镜观察和Western blot检测到目的蛋白在转染细胞中的表达，激光共聚焦显微镜观察到CB1受体在胞膜分布和表达。结论成功构建GV230-hCB1质粒，该质粒在HEK293细胞中能表达CB1蛋白，此为进一步研究hCB1生物学功能奠定了实验基础。

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甲基苯丙胺诱发行为敏化过程中大鼠前额叶皮质组蛋白乙酰化修饰及基因转录的变化

李辉, 李斐, 吴宁, 苏瑞斌, 李锦

2014, 28(4): 676-677.

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目的研究甲基苯丙胺诱发行为敏化大鼠前额叶皮质（PFC）基因组组蛋白乙酰化修饰、基因表达的变化，以及组蛋白乙酰化修饰调控酶的动态变化，以加深对药物成瘾的表观遗传学调控机制的理解。方法采用mRNA表达谱芯片和组蛋白修饰谱芯片研究mRNA差异表达及组蛋白修饰的改变，采用RT-qPCR和CHIP-qPCR进行验证，采用RT-qPCR、酶活性分析等方法检测组蛋白乙酰化修饰调控酶的变化。结果 mRNA表达谱芯片筛选显示，在甲基苯丙胺处理各阶段大鼠PFC共505个基因出现mRNA差异表达；基因功能主要定位于金属离子结合相关分子、调节转录分子、染色质重塑与DNA结合相关分子、细胞表面受体信号转导分子、质膜相关分子、参与神经系统发育分子、细胞凋亡相关分子和癌症相关分子等七类。组蛋白修饰谱芯片筛选显示主要变化位点为组蛋白乙酰化，2491个基因启动子位点H3乙酰化改变，5551个基因启动子位点H4乙酰化改变；而H3甲基化修饰几乎不改变，表明在甲基苯丙胺诱发的行为敏化模型中，主要是组蛋白乙酰化参与转录调控。mRNA表达芯片中mRNA表达增加基因明显多于减少基因，而组蛋白修饰谱中H3和H4乙酰化修饰程度也在给与甲基苯丙胺后显著增加，提示组蛋白乙酰化修饰的增加介导基因转录的活化。经验证，在甲基苯丙胺诱发行为敏化各阶段（单次给药、形成期、戒断期、激发期），Anp32a和Pou3f2组蛋白修饰与mRNA表达变化较一致，提示这两个分子的转录主要受组蛋白乙酰化调控。另外，PFC的组蛋白乙酰化修饰调控酶也在行为敏化各阶段呈现复杂的动态变化，组蛋白去乙酰化酶HDAC1、2（属于Ⅰ型HDAC）的mRNA含量主要在甲基苯丙胺急性给药以及形成期慢性给药后下降，HDAC4、5（属于Ⅱ型HDAC）则主要是在戒断（转化期）和激发后下降，而HDAC活性的变化是长期给药后降低，戒断和激发后显著增加；CBP（一种组蛋白乙酰转移酶）在激发后mRNA表达量下降。结论在甲基苯丙胺诱发的行为敏化模型中，大鼠PFC的基因组整体组蛋白乙酰化水平增加并介导下游基因的开放表达；而在转录上游，甲基苯丙胺通过调控CBP和HDAC的mRNA表达和活性而动态调控组蛋白乙酰化水平，这些结果提示PFC的组蛋白乙酰化修饰可能在甲基苯丙胺成瘾中发挥重要作用。

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State-of-art sleep bioassay systems, from basic research to drug discovery

QU Wei-min

2014, 28(4): 677-677.

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OBJECTIVE Benzodiazepines and non-benzodiazepines are often used to treat insomnia in humans. It is well known that these drugs have many untoward reactions, such as drug dependence, tolerance, rebound insomnia, amnesia and muscle relaxation. Therefore, we need sleep promoting substances that induce physiological sleep without significant adverse effects. However, lack of animal model limits the development of novel drugs for treating sleep disorders. METHODS We used sleep bioassay system for rodents and developed insomnia animal models mimicking the pathophysiological characteristics of human insomnia. By combining state-of-art sleep bioassay systems with following technologies, electrophysiology, neurochemistry, molecular biology, immunohistochemistry approaches, and gene knockout mice, we determined the effects of some compounds from natural plants on sleep-wake profiles. RESULTS We developed insomnia animal models, including psychological and physical stress, dysfunction of neuronal networks of wake- and sleep-promoting neurons, failure in homeostatic regulation of sleep, disruption of the circadian rhythms, first night effect, etc. Furthermore, we found that honokiol, magnolol, crocin, safranal and paeoniflorin promoted physiological sleep judged by EEG power density. CONCLUSION These compounds from natural plants promoted physiological sleep, suggesting that they may be suitable for the treatment of insomnia.

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钩吻素子对C57BL/6小鼠类风湿关节炎的治疗作用

杨渐, 廖婉婷, 曾玉兰, 俞昌喜

2014, 28(4): 677-678.

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目的观察钩吻素子对Ⅱ型胶原诱导的类风湿关节炎（CIA）小鼠的治疗作用及其与小鼠脾脏CD4⁺CD25⁺Foxp3⁺ 调节性T细胞（Treg 细胞）数量及血清转化生长因子β（TGF-β）水平的关系。方法鸡Ⅱ型胶原和等量完全弗氏佐剂充分乳化后，第1天与第21天分别皮内注射于C57BL/6小鼠尾根部建立CIA小鼠模型。筛选造模成功的小鼠随机分为模型组、甲氨蝶呤组和钩吻素子高、中、低剂量处理组，未免疫小鼠设为对照组；从第23天起，灌胃给予钩吻素子钩吻素子0.4，2和10 mg·kg^-1，每天1次，连续10 d。观察小鼠后足热缩足反射潜伏期、后足厚度、关节炎指数等指标的变化，最后一次灌胃给药3 h后处死小鼠，采集血清，酶联免疫吸附法（ELISA）检测抗CⅡ抗体IgG1以及TGF-β水平；摘取小鼠脾，流式细胞术检测小鼠脾中CD4⁺CD25⁺Foxp3⁺ Treg细胞所占CD4⁺T细胞的百分率；取各组小鼠后足踝关节，行HE染色观察。结果与对照组小鼠相比，CIA模型组小鼠出现显著的关节肿胀和热痛敏，关节炎指数显著升高，HE染色显示后足踝关节有明显炎症细胞浸润，关节结构破坏与血管翳形成，血清抗 CⅡ抗体IgG1水平显著升高；钩吻素子能够剂量依赖性缓解模型小鼠热痛敏，减弱关节肿胀，降低关节炎指数，下调其血清抗 CⅡ抗体IgG1的水平，改善模型鼠足踝关节炎症细胞浸润及血管翳的形成，提示钩吻素子对CIA小鼠具有显著的治疗作用。流式细胞术检测结果显示，CIA模型组小鼠脾CD4⁺CD25⁺Foxp3⁺Treg/CD4⁺T细胞比值显著低于对照组，钩吻素子高剂量组小鼠脾CD4⁺CD25⁺Foxp3⁺Treg/CD4⁺T细胞比值则显著高于模型组；ELISA检测结果显示，与对照组相比，模型组小鼠血清中TGF-β的含量显著降低，钩吻素子对之有拮抗趋势但无显著意义。结论钩吻素子对类风湿关节炎可能具有显著的治疗作用，该作用可能与其上调脾Treg细胞数量有关。

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莫诺苷对血小板聚集钙离子的影响

艾厚喜, 孙芳玲, 张丽, 王文

2014, 28(4): 678-678.

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目的研究莫诺苷对二磷酸腺苷（ADP）诱导兔血小板聚集后Ca²⁺浓度的影响。方法利用Fura-2/AM荧光法，通过记录5 min之内Fura-2在激发波长340和380 nm处的荧光强度比值检测不同条件下ADP诱导血小板聚集后Ca²⁺的变化。结果与空白对照组相比，莫诺苷能显著抑制由 ADP诱导兔血小板聚集后Ca²⁺的升高（P<0.01）。结论莫诺可能通过降低Ca²⁺的上升达到抗ADP诱导的兔血小板的聚集，从而改善体外血液流变学。

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补中益气汤干预脾虚证模型大鼠脾¹H-NMR代谢组学机制

陈磊, 向欢, 邢婕, 田俊生, 秦雪梅

2014, 28(4): 678-678.

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目的应用核磁共振（1H NMR）代谢组学技术结合多元统计分析方法研究脾虚证模型大鼠脾中内源性代谢产物的变化规律，探讨补中益气汤治疗脾虚证的作用机制。方法 40只SD大鼠随机分为空白组、模型组、补中益气汤高剂量组（生药量20 g·kg^-1）、补中益气汤中剂量组（生药量10 g·kg^-1）、补中益气汤低剂量组（生药量5 g·kg^-1）。除空白组外，均采用大黄灌胃、负荷游泳及隔日禁食的综合法造模，大黄给药剂量梯度增加，禁食时间为24 h，游泳负重为体质量的5%。复制脾虚证模型14 d后继续造模的同时除空白组和模型组ig等量生理盐水外，其余各组ig相应剂量的补中益气汤水溶液，每天1次，持续7 d。观察补中益气汤对大鼠体质量以及行为活动的影响。实验结束后收集大鼠脾脏样本，应用¹H-NMR技术结合多元统计分析方法分析大鼠脾脏内源性代谢产物的变化规律，寻找潜在的生物标志物。结果补中益气汤能明显改善脾虚证模型大鼠的体质量和行为活动（P<0.05，P<0.01）。PLS-DA结果显示模型组中有5个内源性代谢物具有显著性差异（P<0.05），其中乳酸、牛磺酸、次黄嘌呤含量升高，而谷氨酸、鲨肌醇含量下降（P<0.05，P<0.01）。补中益气汤干预后能明显回调这5个标志物，使之趋向正常。结论本研究依据中医病因发病理论，对补中益气汤干预后的脾样品进行¹H-NMR代谢组学研究，为脾虚证的发病机制及补中益气汤治疗脾虚证的作用机制研究提供科学的实验依据。

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代谢组学研究葡萄籽提取物对人体尿液中代谢产物的影响

田俊生, 向欢, 彭国茳, 吴丽君, 秦雪梅

2014, 28(4): 678-678.

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目的采用¹H-NMR代谢组学技术研究口服葡萄籽提取物（GSE）后人体尿液中内源性代谢产物的变化规律，为探讨葡萄籽原花青素干预对人体代谢产物的影响机制的研究提供科学依据。方法选择16名健康男生随机平均分成2组，即试食组（A）和对照组（B）。试食组每人每天口服GSE软胶囊2粒，连续14 d，对照组连续服用安慰剂14 d。分别收集试食组及对照组服药前（0 d）和服药后（14 d）的晨尿，运用核磁共振（¹H-NMR）代谢组学技术分析尿液中内源性代谢产物的变化及其规律。结果通过尿液核磁典型图谱中指认出24个代谢物，主要包括氨基酸、有机酸等。PLS-DA结果显示，与对照组相比，服药14 d后，试食组人体尿液中乳酸水平下降，肌酐水平上升，且具有显著性差异（P<0.05，P<0.01）。结论 GSE对人体尿液中内源性代谢产物的调节作用显著，涉及能量代谢、脂质代谢以及氨基酸代谢等，是一种很好的运动营养补充剂。

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龙胆苦苷抗炎症作用和机制研究进展

魏仁平, 孙芳玲, 艾厚喜, 张丽, 王文

2014, 28(4): 678-679.

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龙胆苦苷是龙胆科龙胆属植物龙胆的有效成分之一，属于裂环环烯醚萜类，主要从龙胆和秦艽中提取。其中，秦艽为龙胆科龙胆属植物，据《本草正义》记载秦艽是“风家润药”，具有“祛风除湿、活血舒筋”的药理作用，常配伍治疗关节疼痛。龙胆苦苷是秦艽提取物中的主要成分，有研究证实其具有一定的抗炎作用。在近年的醋酸扭体法和热板法实验中发现了龙胆苦苷的新的适应症-关节炎，对急、慢性炎症反应均有一定的抑制作用。其药理机制可能涉及对多种炎症介质的抑制。有研究发现，在CFA大鼠佐剂模型中，给予龙胆苦苷治疗的大鼠血清中的白介素1（IL-1）和肿瘤坏死因子（TNF-α）含量要比模型动物血清中的含量要低，表明龙胆苦苷的免疫调节作用是通过调控TNF-α和IL-1炎症介质来实现的。本课题组前期研究也表明其能抑制MPP⁺诱导人神经母细胞瘤细胞IκBα降解，抑制NF-κB炎症信号通路的激活，降低通路相关产物TNF-α和IL-1β的表达水平，提示龙胆苦苷可以神经炎症为靶点，对PD的预防和治疗可能具有一定的潜在价值。

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水平台法制备睡眠剥夺模型的影响因素考察及刺五加总苷的改善作用

郭冷秋, 王琦, 梁睿, 刘竟天

2014, 28(4): 679-679.

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目的寻找有效对抗睡眠剥夺的药物。方法本研究首先对改良多平台水环境法制备快动眼睡眠剥夺模型的影响因素进行分析：雄性Wistar大鼠，选取体质量（190±30）g，（250±30）g和（310±30）g与睡眠剥夺时间（1，3和5 d）为影响因素，利用正交实验设计，在睡眠剥夺结束后的12 h内进行皮层脑电的描记与分析，阐明实验动物的体质量与睡眠剥夺时间对睡眠剥夺模型制备效果的影响。在确定睡眠剥夺模型最佳制备方法的基础上，观察刺五加总苷对睡眠剥夺大鼠恢复期睡眠状态的影响。结果体质量为（190±30）g，（250±30）g和（310±30）g的大鼠睡眠剥夺3或5 d后，恢复期的睡眠总时间（TST）、非快动眼睡眠（NREMS）和快动眼睡眠（REMS）与睡眠剥夺前相比均具有明显增加，差异具有显著性（P<0.01）；由正交实验结果分析表明：体质量这一因素中，（250±30）g为优水平；睡眠剥夺时间这一因素中，睡眠剥夺3 d为优水平。与空白对照组相比，刺五加总苷按5.6 g·kg^-1剂量连续灌胃给药7 d后对睡眠剥夺大鼠恢复期睡眠TST，REM和NREM均有明显缩短作用，差异具有显著性（P<0.01）。结论实验动物的体质量与睡眠剥夺时间对水平台法大鼠睡眠剥夺模型的制备有显著的影响：以雄性Wistar大鼠在体质量（250±30）g、连续睡眠剥夺3 d的条件下复制的模型较为理想。刺五加总苷对睡眠剥夺后恢复期延长的TST，NREMS和REMS均具有显著的改善作用。

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基于海马神经元CaMKⅡ相关信号紊乱的自闭症发病机制

吴刚, 田允, 卢应梅, 韩峰

2014, 28(4): 679-679.

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目的利用BTBR T+tf/J自闭症模型，以突触蛋白钙离子/调素依赖性蛋白激酶（CaMKⅡ）相关信号为切入点研究其相关发病机制。方法利用旷场实验、社会交往实验、高架十字迷宫、震惊/前脉冲抑制实验等考察BTBR T+tf/J自闭症模型小鼠行为学改变；利用Western blotting考察海马神经元CaMKⅡ/Synapsin/GluR1相关信号通路的蛋白表达变化。结果行为学显示，BTBR T+tf/J小鼠在旷场中央区时间减少，在高架十字迷宫开放臂中滞留时间百分比降低，提示该模型动物畏惧开阔、未知，探索性差，趋避性严重；在社会交往实验中，BTBR T+tf/J小鼠社交时间明显缩短，对新伙伴的兴趣和探索性明显降低，提示该模型动物对新事物的学习和接受能力下降；在震惊/前脉冲抑制实验中PPI减小，惊反射幅度降低，说明该动物反射调节和感觉运动门控异常，具有严重认知障碍。Western blotting结果显示，BTBR T+tf/J自闭症模型海马神经元中CaMKⅡ/Synapsin/GluR1相关通路蛋白在总蛋白含量不变的情况下，Phospho-CaMKⅡ（Thr286），Phospho-SynapsinⅠ（Ser603），Phospho-GluR1（Ser831），Phospho-NR1（Ser896）表达均有明显降低。结论海马CaMKⅡ相关信号紊乱与自闭症病理改变密切相关，关联深入研究将为预防和治疗自闭症的新靶点发现和新药研发提供实验依据。

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第十六届全国神经精神药理学学术会议论文摘要

AMPA受体调节剂LCX001对抗阿片类药物致呼吸抑制的药效学研究

高翔, 雍政, 宫泽辉, 苏瑞斌

2014, 28(4): 679-679.

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目的评价AMPA受体调节剂LCX001对阿片类药物致呼吸抑制的对抗作用。方法观察LCX001对阿片类药物030418（本所合成）与吗啡致小鼠急性死亡的对抗效果；利用清醒无创大鼠肺功能描记仪测定LCX001对030418致呼吸抑制大鼠肺功能参数的影响；检测LCX001对030418及Carfentanil致呼吸抑制大鼠动脉血气参数的影响。结果 LCX001能使030418致小鼠死亡的LD₅₀由6.77 mg·kg^-1提高至17.08 mg·kg^-1，吗啡致小鼠死亡的LD₅₀由309.12 mg·kg^-1提高至415.20 mg·kg^-1。肺功能参数测定显示，与基础值水平相对比，030418所致呼吸频率为36.1%，通气量为56.6%，呼吸气道阻力为689.8%，LCX001治疗后呼吸频率恢复至72.9%，通气量为100.4%，呼吸气道阻力为227.3%。血气检测结果显示，正常大鼠基础值95 mmHg，给予030418后，pO₂迅速下降至37 mmHg，LCX001治疗后恢复至74 mmHg；给予Carfentanil后，pO₂迅速下降至约35 mmHg；LCX001治疗后恢复至67 mmHg。结论 LCX001能够显著对抗阿片类药物引起的呼吸抑制致死，且成剂量依赖关系；提高呼吸抑制后的呼吸频率与通气量水平，同时缓解气道阻力，改善有效呼吸抑制；LCX001能够显著对抗阿片类药物引起pO₂降低。LCX001有望成为一类全新全新靶点的抗阿片类致呼吸抑制药物。

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神经生长因子基础与临床应用研究进展

徐江平, 汪海涛, 程玉芳

2014, 28(4): 679-680.

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神经生长因子（NGF）是于1953年由Rita Levi-Montalcini发现并且鉴定出来的首个神经营养因子，也是目前研究最为透彻，由神经元、神经支配的靶组织或胶质细胞产生的能促进中枢和外周神经分化、生长和存活的活性蛋白质，它们在神经系统发育和正常生理功能维持中起着重要作用。NGF及其受体主要分布于神经系统，也广泛分布在如上皮、间叶及淋巴造血组织等非神经组织。NGF受体包括：1 酪氨酸激酶受体TrkA：成熟NGF的高亲和力受体，通过PI3K-Akt，Ras-MAPK和（PLC-γ1）等途径，促进神经存活和轴突生长、减少受损神经元细胞死亡。2 肿瘤坏死因子受体p75：成熟NGF的低亲和力受体，通过与TrkA受体的共表达来激活神经酰胺、NF-κB，促进神经存活和轴突生长，亦可通过JNK通路促进细胞凋亡。NGF的生理功能为：1 在神经系统，NGF能在运动、交感、感觉性轴突中逆行运输，从而发挥其对运动、交感、感觉神经元的促神经突起生长和神经营养作用。2 在非神经系统，NGF主要表现在影响免疫细胞的活性，进而调节免疫系统功能，促进炎性反应趋化作用；促进新血管形成；促进皮肤和肺的成纤维细胞的修复等方面。动物药代动力学研究显示，小鼠静脉注射NGF，分布相半衰期为0.13 h，消除相半衰期为3.68 h。小鼠肌内注射NGF消除相半衰期分别为4.5 h。肌内注射NGF生物利用度约为52.7%。NGF肌内注射后，在肾、胃、肠中性浓度最高，心、肝、肺、肌肉、脾次之，脑和脊髓最少。小鼠肌内注射NGF以尿排泄为主，48 h经尿排出量占给药量65.5%，前10 h排出34%，前24 h排出59%。48 h经粪排出7.9%，48 h经粪尿排出73.4%，注射部位残留15.2%。美国基因泰克（Genentech）公司开展的Ⅰ期临床试验显示，NGF剂量大于0.1 μg·kg^-1时出现轻到中度肌肉痛（主要是背部肌肉痛）及注射部位疼痛，女性更敏感；NGF制成滴眼剂局部应用时，74例健康受试者中，循环血液内NGF的值与对照组没有差异；随机、双盲、对照的Ⅱ期临床试验显示hNGF显著改善HIV感染相关的周围神经病理性疼痛及糖尿病相关的周围神经病变，最常见的不良反应为注射部位疼痛及肌肉痛，注射部位疼痛可持续到给药后10~20 d；多中心、随机、双盲、对照的Ⅲ期临床试验显示NGF不能显著改善糖尿病相关的周围神经病变，根据艾伯特爱因斯坦医学院Apfel博士（Ⅲ期临床试验学术主持）分析，原因可能在于：1 对照组选择失误；2 对于有效性来说，Ⅲ期临床试验剂量过低；3 治疗组患者人群选择；4 Ⅲ期试验中使用的新重组神经生长因子与Ⅱ期试验中醋酸和氯化钠的浓度不同，制剂的浓度也略有改变，试验用制剂不稳定。通过重新设计临床试验，即：选择合适对照组；提高NGF剂量；选择合适治疗组患者人群；获得稳定的制剂处方。通过以上改进，预期能够得到满意的治疗效果。目前获批上市的NGF的适应症为：用于促进神经损伤恢复，用于治疗视神经损伤（苏肽生、丽康乐）；通过促进神经损伤恢复，用于治疗正己烷中毒性周围神经病（恩经复、金路捷）。预期NGF在眼科疾病（急性和迁延性视神经、视神经萎缩、糖尿病性视网膜病变、手术或变性损伤、青光眼、角膜溃疡等）、神经外科（颅脑损伤、脊髓损伤；脊髓移植）、神经内科（急性脑血管性中枢神经损伤、脑萎缩、帕金森病、痴呆、重症肌无力、多发性硬化、亨廷顿舞蹈症等疾病）、骨科（四肢神经损伤、坐骨神经损伤、神经断裂及退行性病变）、儿科（新生儿缺血缺氧性脑病、小儿脑瘫、脑炎后遗症）等方面有广泛的应用。

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第十六届全国神经精神药理学学术会议论文摘要

鼠神经生长因子对糖尿病大鼠皮肤损伤的促愈合作用

程玉芳, 汪海涛, 袁欣, 甘丹娜, 徐江平

2014, 28(4): 680-680.

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目的探讨鼠神经生长因子（mNGF）是否具有促进糖尿病皮肤损伤愈合的作用。方法采用腹腔注射链脲佐菌素的方法建立糖尿病（I型）大鼠模型，分别用皮肤切割性创伤（清洁创面）和烫伤（有腐烂组织创面）两种方法造成皮肤损伤。肌内注射给予mNGF治疗，于创面形成当日开始治疗，每天1次，连续21 d。阳性对照药为重组人酸性成纤维细胞生长因子，给药方法与周期同mNGF。比较创伤面积的愈合情况、速度和皮肤病理学（成纤维细胞、毛细血管的增生等）的变化。结果 mNGF对糖尿病大鼠皮肤切割性损伤的治疗效果：由于伤口本身的愈合速度较快，治疗组与糖尿病模型组在治疗后同时间点比较，创面面积仅在治疗后3~10 d其绝对值略有降低，但无统计学显著意义。伤口形成21 d以后，治疗组与模型组的伤口愈合率均在80%以上（阳性对照组达90.1%）。皮肤病理学表明mNGF促进创面纤维细胞和毛细血管的形成仍有较明显的效应。经21 d治疗后，与治疗前比较，皮肤烫伤大鼠模型对照组伤口面积缩小61%。由于皮肤烫伤模型对照组创面愈合速度较慢，则治疗组大鼠皮肤愈合速度明显高于模型对照组。从治疗第7天开始，治疗组大鼠创面较模型对照组明显缩小，随着治疗时间的延长，差别也越明显，且在mNGF低、中、高三个剂量组之间存在明显的量效关系，说明mNGF肌内注射对糖尿病大鼠皮肤烫伤有显著地促愈合作用。将皮肤组织切片并经HE染色后进行病理分析，采用半定量化评分对成纤维细胞、纤维细胞、胶原纤维和毛细血管的增生情况进行评价，mNGF均有明显地促进受损皮肤纤维细胞和毛细血管的增生作用。结论 mNGF对糖尿病的皮肤损伤有促修复作用，可促进创面愈合，缩短愈合周期，有利于皮肤成纤维细胞和毛细血管的增生。

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第十六届全国神经精神药理学学术会议论文摘要

神经生长因子抑制内质网应激促进大鼠脊髓损伤功能恢复的机制

邬芬赞, 程艺, 叶丽冰, 张宏宇, 魏晓捷

2014, 28(4): 680-681.

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目的内质网应激介导的细胞凋亡在各种疾病中起着非常重要的作用，其中包括脊髓损伤（SCI）。研究表明神经生长因子（NGF）具有神经保护作用，可以促进脊髓损伤恢复，但是其具体机制尚不明确。方法手术暴露成年雌性SD大鼠脊柱，用血管夹夹闭大鼠T9段制作轻度挫伤模型。0.9%生理盐水稀释神经生长因子原液，并尾静脉注射20 μg·kg^-1·d^-1给药，直到1，3，7和14 d处死。采用BBB评分、斜扳试验、脚步印迹等行为学检测方法分析脊髓损伤大鼠后肢运动功能变化。此外，应用Western blot检测体内外内质网应激相关蛋白CHOP、GRP78及胱天蛋白酶12的表达水平。体内用TUNEL凋亡试剂盒检测细胞凋亡率，体外水平采用流式细胞仪检测细胞凋亡水平，同时用相关抑制剂分析下游信号通路Akt/GSK-3β和ERK1/2的变化。结果实验结果显示大鼠脊髓损伤后有内质网应激介导的细胞凋亡的发生，神经生长因子给药可以促进大鼠运动功能的恢复，增加脊髓损伤区域神经元细胞的存活。用TUNEL检测显示，神经生长因子抑制神经元细胞的凋亡及胱天蛋白酶3凋亡因子的表达，抑制内质网应激介导的凋亡反应蛋白CHOP、GRP78及胱天蛋白酶12的表达，同时神经生长因子增加生长相关蛋白GAP43的表达。体外检测发现，给予NGF后下游信号通路Akt/GSK-3β和ERK1/2被激活。结论大鼠脊髓损伤后，神经生长因子的神经保护作用与激活下游信号通路，抑制内质网应激介导的细胞凋亡有关，从而为神经生长因子通过调节慢性内质网应激，治疗中枢神经系统性疾病药物开发提供依据。

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第十六届全国神经精神药理学学术会议论文摘要

表皮生长因子抑制Gsk3β的活性促进血脊髓屏障恢复的机制

周玉龙, 郑彬彬, 朱思品, 肖健, 徐华梓

2014, 28(4): 681-681.

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目的探讨大鼠脊髓损伤表皮生长因子（EGF）在时通过抑制Gsk3β的活性减少血脊髓屏障的渗透性发挥神经保护性作用。方法采用NYU脊髓打击器构建SCI模型，选用200~250 g SD大鼠在T9的水平用200 kdy的力进行打击，实验分为空白对照组，脊髓损伤组，EGF给药组，LY294002抑制剂组。1 d后尾静脉注射Evans蓝检测各组BSCB的通透性，蛋白印迹和免疫荧光检测各组紧密连接蛋白和p-Gsk3β的表达情况。仿造脊髓损伤缺血缺氧的特点，对人源型脑微血管内皮细胞进行糖氧剥夺构建体外模型，并用Gsk3β抑制剂和siRNA验证EGF是通过PI3K-Akt-Gsk3β信号通路来影响BSCB的渗透性和紧密连接蛋白的表达。结果 EGF在脊髓损伤1 d后能减少EB的渗透率，上调紧密连接蛋白的表达，这一现象被Gsk3β激活剂LY294002所抑制，同时在体外模型中EGF也能够促进内皮细胞间紧密连接蛋白的表达减少内皮细胞间的渗透率。结论脊髓损伤时EGF通过抑制Gsk3β的活性，促进紧密连接蛋白的表达，减少血脊髓屏障的通透性，促进脊髓损伤的恢复。

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第十六届全国神经精神药理学学术会议论文摘要

碱性成纤维细胞生长因子对MCAO后血脑屏障损伤的修复作用及其机制

夏清海, 杨颖, 叶晶晶, 朱晶晶, 张超, 肖健

2014, 28(4): 681-681.

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目的探讨碱性成纤维细胞生长因子对中动脉闭塞模型（MCAO）后血脑屏障损伤的修复作用及其可能机制。方法建立大鼠大脑MCAO，缺血后立即腹腔注射重组bFGF蛋白，麻醉清醒24h后神经学功能评分、TTC染色观察梗死面积、伊文思蓝法观察BBB通透情况。造模24 h后，运用Western blot实验技术检测大鼠大脑皮质和海马中ZO-1、闭合蛋白、密封蛋白5、β-链蛋白、P120-链蛋白和p-FGFR等蛋白的表达变化。运用免疫荧光组织化学的方法观察在MCAO模型中bFGF给药后ZO-1、闭合蛋白和密封蛋白5的表达变化。结果 bFGF对MCAO后大鼠神经学功能损伤有修复作用，TTC染色及伊文思蓝染色显示bFGF能减少MCAO后大鼠大脑的缺血性损伤。免疫荧光结果显示，bFGF能提高MCAO模型中ZO-1、闭合蛋白和密封蛋白5的表达。Western blot结果显示bFGF能抑制MCAO模型中大鼠大脑皮质和海马中ZO-1、闭合蛋白、密封蛋白5、β-链蛋白和P120-链蛋白表达量的减少。结论 bFGF可能通过增加血脑屏障中黏附分子的表达，来修复中动脉闭塞造成的血脑屏障的破坏，发挥神经保护的作用。

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