中国药理学与毒理学杂志

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前沿论坛

当前对小分子药物致QTc间期延长评价的探索

Victor H. Chen;谢水林;戴仁科

2012, 26(2): 127-130. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2012.02.001

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对QT间期延长的评估是小分子药物研发过程中的关键一步。ICHS7A/S7B为指导这个心血管风险评估提供了主要框架。ICH指南描述了通过体外hERG抑制、离体动作电位时间和在体心电图等三步法来评估QT间期延长。狗、猴、猪、兔、雪貂和豚鼠是常用实验动物用于体内的电生理研究，尤其使用清醒的比格犬。在这些指南中标准研究的基础上，大量新的非在体研发方法也在使用。例如受体结合对hERG抑制、离体兔子心脏或豚鼠心脏灌流等方法。这些模型和临床都有较好的相关性，并且具有成本低廉、实验周期短的特点。因此能够帮助快速准确的预测潜在的心脏病风险，从而加速小分子研发的进程。

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论文

α-酮戊二酸钠对转化生长因子β₁诱导的HK-2细胞上皮-间充质转分化的影响

彭明丽;韩春光;高志清;王琼;高月;刘永学

2012, 26(2): 168-172. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2012.02.008

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目的探讨α-酮戊二酸钠对转化生长因子β₁(TGF-β₁)诱导的HK-2细胞上皮-间充质转分化(EMT)的影响。方法 TGF-β₁ 0.5，2和5 μg·L^-1分别作用于葡萄糖5和30 mmol·L^-1培养的HK-2细胞72 h，通过RT-PCR法检测EMT标志物E-钙黏着糖蛋白和波形蛋白mRNA表达的变化，以选择EMT病变模型的最佳诱导条件。在此基础上，观察α-酮戊二酸钠10, 100和500 μmol·L^-1对HK-2细胞EMT病变及G蛋白偶联受体80（GPR80）mRNA表达的影响。结果 ① 在葡萄糖5和30 mmol·L^-1条件下，当TGF-β₁为5 μg·L^-1时，与对照组比较，E-钙黏着糖蛋白mRNA的降低和波形蛋白mRNA的升高最明显(P<0.01 )，表明HK-2细胞发生了典型的EMT病变；② 选择TGF-β₁ 5 μg·L^-1和葡萄糖30 mmol·L^-1制备EMT病变模型，同时加入α-酮戊二酸钠100和500 μmol·L^-1作用72 h，与模型组比较，E-钙黏着糖蛋白mRNA明显升高，波形蛋白mRNA明显降低，GPR80 mRNA表达增加(P<0.01 )，表明α-酮戊二酸钠可逆转HK-2细胞EMT的发生。结论在葡萄糖5和30 mmol·L^-1培养条件下，TGF-β₁ 5 μg·L^-1作用72 h，HK-2细胞可出现典型的EMT病变；α-酮戊二酸钠对该病变具有抑制作用。

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论文

咖啡酸对慢性应激大鼠的抗抑郁作用

马庆阳;杨俊卿;罗文;罗映;余华荣

2012, 26(2): 173-176. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2012.02.009

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目的探讨咖啡酸对慢性应激大鼠的抗抑郁作用。方法采用各种慢性不可预见轻微刺激建立大鼠抑郁模型。21 d后，ig给予大鼠咖啡酸10，30和50 mg·kg^-1, 连续21 d。通过旷场实验检测中央格停留时间、水平活动和垂直活动情况，通过强迫游泳实验检测大鼠静止不动行为百分比（PI）；检测海马超氧化物歧化酶（SOD）活性与丙二醛（MDA）含量。结果与正常对照组相比，模型组大鼠在旷场实验中央格停留时间增长，水平活动和垂直活动减少，强迫游泳静止不动状态增加，SOD活性显著降低，MDA含量显著升高（P<0.01）。与模型组相比，咖啡酸10～50 mg·kg^-1组能够显著缩短停留时间（P<0.05）、增加垂直活动（P<0.01），但对水平活动无明显影响。模型组PI为（79.69±15.84）%，咖啡酸10～50 mg·kg^-1组PI显著降低，分别为（16.00±2.11）%, （10.33±2.92）%和（7.33±2.63）%。与正常对照组相比，模型组SOD酶活性显著降低，MDA含量显著增加（P<0.01），与模型组相比，咖啡酸10～50 mg·kg^-1能够显著增加SOD酶活性，分别为模型组的1.50, 2.46和2.59倍（r=0.915，P<0.01）；MDA含量显著降低，分别为模型组的18.64%, 11.37%和6.35%（P<0.01），且呈剂量依赖性（r=0.982，P<0.01）。咖啡酸与舍曲林5 mg·kg^-1的作用相似。结论咖啡酸对慢性应激大鼠有一定的抗抑郁作用。

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前沿论坛

网络药理学实验研究相关技术

程肖蕊;周文霞;张永祥

2012, 26(2): 131-137. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2012.02.002

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网络药理学从生物网络的角度系统地揭示药物和机体相互作用的规律和原理，代表了现代生物医药研究的全新哲学理念与研究模式，其实验研究涉及的环节一是基于实验结果进行网络构建所需基本数据的获取，另一个是对所建立的网络预测模型进行实验验证。网络药理学实验技术应具有高通量、可定量、快速、高灵敏度和高准确性的特点，其所涉及的实验关键技术除了组学（基因组、蛋白质组、代谢组和糖组等）技术外，目前主要包括高通量/高内涵技术、双高通量基因表达检测技术和分子相互作用技术等。本文对这三种主要技术在网络药理学中的应用做了综述。

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论著

2,3,7,8-四氯二苯-对-二噁英对BRL-3A细胞增殖、凋亡及胰岛素样生长因子2表达的影响

王珺;刘晓亮;刘彩霞;赵彦艳

2012, 26(2): 189-193. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2012.02.012

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目的探讨2,3,7,8-四氯二苯-对-二噁英（TCDD）对大鼠肝BRL-3A细胞增殖、凋亡以及胰岛素样生长因子2（IGF2）表达的影响。方法培养BRL-3A细胞，TCDD 5，10，15和20 nmol·L^-1作用24 h，MTT法检测细胞存活。BRL-3A细胞紫外线照射2 min或经无血清培养后，加入TCDD 10 nmol·L^-1，流式细胞计数方法检测细胞凋亡。荧光定量PCR方法检测TCDD 10 nmol·L^-1对BRL-3A细胞Igf2mRNA表达的影响，Western印迹法检测IGF2蛋白表达。结果 CDD 5，10，15和20 nmol·L^-1作用24 h，BRL-3A细胞的存活率分别为（107.3±0.9）%，（122.6±1.2）%，（115.2±0.4）% 和（112.3±1.1）%，明显高于正常对照组(P<0.05)，TCDD 10 nmol·L^-1对BRL-3A细胞增殖促进作用最强。紫外线照射2 min的溶剂对照组BRL-3A细胞的凋亡率为（26.4±5.0）%，加入TCDD 10 nmol·L^-1细胞凋亡率明显降低为（12.2±3.2）%（P<0.05)；无血清培养的溶剂对照组72和120 h BRL-3A细胞的凋亡率分别为（49.6±7.6）%和（51.6±9.1）%，加入TCDD 10 nmol·L^-1组的细胞凋亡率显著降低，分别为（22.0±5.1）%和（31.0±5.5）%（P<0.05)。与溶剂对照组相比，TCDD 10 nmol·L^-1组Igf2基因的表达随作用时间逐渐增高，TCDD作用24 h细胞Igf2mRNA的表达增加了1.67倍，蛋白的表达增加了2.6倍（P<0.05）。结论 TCDD具有刺激BRL-3A细胞增殖和抑制该细胞凋亡的作用；TCDD可能通过上调BRL-3A细胞中IGF2的表达，调节细胞的增殖和凋亡。

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论著

NR1I2基因多态性对华法林维持剂量个体差异的影响

郑绮姗;赵立子;曾武涛;岑菡婧;王雪丁;李嘉丽;冷秀玉;黄民

2012, 26(2): 219-224. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2012.02.017

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目的探讨 NR1I2相关单核苷酸多态性对华法林维持剂量个体差异的影响。方法共179名机械瓣膜置换术后患者纳入研究。NR1I2-25385C>T, NR1I2 7635G>A基因型检测采用直接测序法，VKORC1-1639 G>A, CYP2C9*3基因型检测采用PCR-RFLP法；判断患者是否入选的INR值、及华法林维持剂量均通过查阅患者定期复诊的电子病历获得；统计分析NR1I225385C>T, NR1I2 7635G>A的基因分布频率，及其与华法林维持剂量的相关性。结果 179名机械瓣膜置换术患者中，NR112-5385C>T的基因型频率分布为CC型62.6%、CT型31.3%和TT型6.1%；NR1I2 7635G>A的基因型频率分布为GG型30.7%、GA型49.2%和AA型20.1%。NR1I2-25385 C>T各基因型组的剂量分别为：CC型（3.0±1.2）mg，CT型（3.0±1.2）mg，TT型（2.8±0.8）mg；各组间的剂量无统计学差异。NR1I2 7635G>A各基因型组的剂量分别为：GG型（2.7±1.0）mg，GA型（3.1±1.1）mg，AA型（3.1±1.4）mg；GA与AA型组的华法林维持剂量显著高于GG型（P<0.05）。结论NR1I2 7635G>A突变后与华法林维持剂量上调相关，患者在制定个体化给药方案时应参考NR1I2 7635G>A基因型。

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论著

8-羟基喹啉酮对HepG2细胞氧化性DNA损伤的诱导作用

林勃;姜丽平;耿成燕;仲来福

2012, 26(2): 138-144. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2011.02.003

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目的评估8-羟基喹啉酮(CuQ)对HepG2细胞的DNA损伤作用并阐明其可能的作用机制。方法CuQ 0~4 μmol·L^-1处理HepG2细胞不同时间后，通过单细胞凝胶电泳实验检测细胞DNA损伤；分光光度法测定过氧化氢酶活性；苯二醛法测定细胞内谷胱甘肽(GSH)水平；硫代巴比妥酸反应物（TBARS）法检测细胞内脂质过氧化水平；Western印迹法检测NF-κB p65的变化；免疫组化方法检测细胞内8-羟基脱氧鸟苷（8-OHdG）的表达水平。结果 HepG2细胞与CuQ 0.5~4 μmol·L^-1作用1 h后，DNA的迁移距离明显增加(P<0.05)，提示CuQ可引起DNA链断裂。CuQ能够造成细胞内GSH水平以及过氧化氢酶活性的降低。随着CuQ剂量的增加及染毒时间的延长，NF-κB由细胞浆逐渐转移至细胞核。CuQ还可以引起细胞内TBARS水平增高及8-OHdG表达水平的增强。采用GSH合成特异抑制剂DL-甲硫氨酸磺酰亚胺（BSO）预处理细胞，可明显增强CuQ对HepG2细胞DNA的损伤(P<0.05)。结论 CuQ可造成HepG2细胞氧化性DNA损伤，其作用机制与氧化应激及NF-κB p65在细胞核蓄积增高有关。

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论著

知母总皂苷对老年大鼠学习记忆行为和海马突触相关蛋白表达的影响

杨成;金英;李世章;隋海娟;金向楠

2012, 26(2): 145-150. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2012.02.004

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目的探讨知母总皂苷(SAaB)对老年大鼠学习记忆能力及突触相关蛋白表达的影响。方法 ig给予18个月龄SD大鼠SAaB 100和200 mg·kg^-1，每天1次，连续9周，第8周开始进行Morris水迷宫实验，记录逃避潜伏期及各象限游泳时间。免疫组织化学法观察海马突触素蛋白（SYP）分布。Western 印迹法检测CA3区SYP、突触后致密蛋白95 (PSD95)、磷酸化蛋白激酶B（p-Akt）和磷酸化雷帕霉素靶蛋白（p-mTOR）蛋白分布。结果与青年大鼠对照组比较，老年对照组大鼠逃避潜伏期显著增加，原平台象限游泳时间占总时间的百分比显著缩短（P<0.05）, 海马SYP, PSD95, p-Akt和p-mTOR表达显著降低（P<0.01）。与老年对照组相比，给予SAaB后, 青年大鼠逃避潜伏期显著缩短，原平台象限游泳时间占总时间的百分比显著增加（P<0.05）；海马SYP, PSD95, p-Akt和p-mTOR表达显著增加（P<0.01）。结论 SAaB能显著改善老年大鼠学习记忆能力，可能与上调SYP和PSD95表达及激活Akt/mTOR信号通路有关。

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论著

Liguzinediol的正性肌力作用机制及心脏安全性

徐毅;罗卓卡;刘泉明;黄霏霏;李雪华;刘磊;李伟;陈龙;

2012, 26(2): 151-156. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2012.02.005

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目的探索Liguzinediol (LZDO)对正常大鼠离体心脏正性肌力作用的机制，并评价其心脏安全性。方法 ① 大鼠离体心脏实验：按照灌流液 (空白对照) →LZDO 100 μmol·L^-1→洗脱的顺序灌流，持续5 min并于灌流5 min末记录大鼠离体心脏左心室收缩压(LVSP)、左心室舒张末期压(LVEDP)、左室内压最大上升/降速率(±dp/dt_max)及心率(HR)。② 豚鼠在体和离体实验：在体实验按照生理盐水→LZDO 1.7 g·kg^-1的顺序经颈外静脉缓慢推注，持续5 min，于每次处理后5 min记录5只豚鼠心电图。离体实验按照灌流液(空白对照)→LZDO 300 μmol·L^-1的顺序灌流，持续5 min，于灌流5 min末记录豚鼠离体心脏心电图。分析P-R间期和心率校正QT间期(QTc间期)。③ 膜片钳全细胞法记录细胞膜离子通道电流：按照灌流液(空白对照) →尼莫地平 2 μmol·L^-1顺序灌流左心室肌细胞，记录电流。灌流液(空白对照)→LZDO 100 μmol·L^-1的顺序灌流，于灌流5 min末记录其5个细胞的L型钙电流。另两组实验按照灌流液(空白对照)→LZDO 1→10→100→300 μmol·L^-1的顺序灌流, 于灌流5 min末记录hNav1.5和hERG电流。④ 激光共聚焦方法测定左心室心肌细胞的钙释放量：按照灌流液(空白对照) )→LZDO 100 μmol·L^-1的顺序灌流，于灌流2 min和30 min末记录心肌细胞钙释放量。结果 ① 大鼠离体心脏实验：尼莫地平1 μmol·L^-1和rethenium red 5 μmol·L^-1均能完全阻断LZDO 100 μmol·L^-1的正性肌力作用。② 豚鼠在体和离体心电图实验：豚鼠在体给予LZDO 1.7 g·kg^-1或豚鼠离体心脏灌流LZDO 300 μmol·L^-1后，P-R及QTc间期并没有显著性改变。③ 细胞膜离子通道电流实验：LZDO 100 μmol·L^-1未能显著地增加大鼠左心室肌细胞的L型钙电流；LZDO 1, 10, 100和300 μmol·L^-1未能显著地改变hNav1.5和hERG电流。④ 激光共聚焦测定左心室心肌细胞钙释放实验：LZDO 100 μmol·L^-1显著增加左心室心肌细胞钙释放，于2 min末钙释放量达到最大值，并能维持到30 min (P<0.05)。结论 LZDO对L型钙通道无直接作用，LZDO是通过作用肌浆网钙释放来起到正性肌力作用的；LZDO在体1.7 g·kg^-1或离体300 μmol·L^-1无致心律失常的作用。

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论著

脑缺血再灌注损伤大鼠大脑皮质NR2A及NR2B受体表达变化

杨一萍;骆媛;王永安;范礼斌

2012, 26(2): 157-162. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2012.02.006

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目的探讨N-甲基-D-天冬氨酸受体亚单位NR2A/2B表达与缺血再灌注损伤的关系。方法建立局灶性大脑中动脉阻塞大鼠模型观察缺血2 h再灌6～96 h的组织病理学改变，实时荧光定量PCR及Western印迹法测定大脑皮质NR2A/2B mRNA及蛋白表达。结果大鼠缺血再灌注后6 h，皮质开始出现明显病理学改变，12 h可见血管内有淤血，24 h梗死区锥体细胞出现严重的核固缩、核溶解，几乎看不到正常神经元，48 h出现大面积角质化，96 h可见炎症细胞浸润。与假手术组相比，再灌组NR2A/2B mRNA于再灌注6 h即开始一直持续明显下降(P<0.01)，再灌12和24 hNR2A/2B mRNA比值均为1∶2，偏离正常的1∶1，48 h两者的表达开始上调，至96 h NR2A/2B mRNA比值达到1∶1；再灌24 h后NR2A蛋白表达显著降低(P<0.05)；NR2B蛋白于再灌6 h开始明显降低，一直持续到24 h(P<0.01），48 h开始上调，96 h后蛋白表达接近假手术组水平。结论缺血2 h再灌注24 h后神经元损伤最严重，并与NR2A/2B 表达改变存在时间一致性和受体亚型选择性。

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论文

腘窝淋巴结试验模型的构建及在清开灵注射液致敏性研究中的应用

王宏;刘兆华;杜武;刘兆平

2012, 26(2): 183-188. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2012.02.011

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目的构建直接和间接腘窝淋巴结试验（d-PLNA 和s-PLNA）模型，并用其检测清开灵注射液（QKLI）的致敏性。方法雌性BALB/c小鼠右侧后肢足趾一次性分别sc给予50 μl盐酸D-青霉胺（D-Pen）12.5，25.0，37.5，50.0和62.5 mg·kg^-1，分别在给药后的第5，7和9天处死小鼠，摘取两侧腘窝淋巴结（PLN），计算PLN质量指数（MI）和细胞指数（CI），确定D-Pen的最低有效剂量和最佳解剖时间。小鼠右侧后肢足趾一次性sc给予D-Pen 37.5 mg·kg^-1、QKLI原液、2倍和4倍QKLI原液，7 d后活杀，进行d-PLNA实验。小鼠右侧后肢足趾一次性sc给予D-Pen和QKLI，2个月后，给予亚剂量激发，7 d后活杀进行s-PLNA实验，检测MI和CI。结果根据MI≥2和CI≥5阳性标准判定D-Pen最低有效剂量为37.5 mg·kg^-1，最佳解剖时间为给药后第7天。d-PLNA实验结果显示，QKLI原液组处理侧PLN的质量和细胞计数较未处理侧有轻度的升高，但未达到阳性反应判定标准；2倍原液浓度组MI为2.0±1.0，CI为5.4±0.9；4倍原液浓度组MI为3.4±0.4，CI为5.4±0.9, 均达到阳性反应判定标准。 s-PLNA实验结果显示，2倍原液浓度组MI为2.4±0.6，CI为6.2±0.8；4倍原液浓度组MI为3.2±0.9，CI为8.4±1.8均达到阳性反应判定标准。结论制备了能够用于致敏实验的腘窝淋巴结模型，利用此模型发现QKLI具有诱发过敏反应的可能。

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论著

高糖对高钾刺激引起新生大鼠星形胶质细胞谷氨酸释放和再摄取的影响

庞磊;杨岳;杨菁;宋扬;于涛;杨清俊;李宗泽_; 王洪新

2012, 26(2): 163-167. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2012.02.007

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目的探讨高糖对高钾刺激引起星形胶质细胞谷氨酸释放和再摄取的影响。方法胶质原纤维酸性蛋白免疫染色法鉴定培养的星形胶质细胞纯度。星形胶质细胞分别用含葡萄糖5，10，20和40 mmol·L^-1的细胞外液培养1 h，然后加入氯化钾75 mmol·L^-1，于0, 1, 2, 3, 4和5 min后分别取细胞培养液。用柱前邻苯二甲醛和N-异丁酰基-D-半胱氨酸衍生高效液相色谱法测定细胞培养液中谷氨酸含量。结果培养的星形胶质细胞纯度在95%以上。不同浓度葡萄糖的细胞外液孵育星形胶质细胞0，1和3 h细胞培养液中谷氨酸含量无明显变化。氯化钾75 mmol·L^-1孵育1，2，3，4和5 min后，含葡萄糖10，20和40 mmol·L^-1组细胞培养液中谷氨酸含量均比对应时间点含葡萄糖5 mmol·L^-1组明显升高（P<0.01），葡萄糖5和10 mmol·L^-1组谷氨酸含量在3 min达到峰值，葡萄糖20 mmol·L^-1组4 min达峰值；葡萄糖40 mmol·L^-1组3 min谷氨酸含量升高最明显，4 min短暂下降后5 min又明显升高。结论高糖能够促进星形胶质细胞谷氨酸的释放和抑制再摄取。

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论著

羟基红花黄色素A对氧化低密度脂蛋白诱导的血管平滑肌细胞增殖的抑制作用

盛林;毕少杰;焦波;马伟红

2012, 26(2): 194-199. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2012.02.013

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目的探讨羟基红花黄色素A（HSYA）抑制氧化低密度脂蛋白（ox-LDL）诱导血管平滑肌细胞（VSMC）增殖与细胞外信号调节激酶1/2（ERK1/2）和丝裂原活化蛋白激酶磷酯酶-1（MKP-1）基因转录及蛋白表达之间的关系。方法 HSYA 10 μmol·L^-1和ox-LDL 35 mg·L^-1与VSMC共培育48 h，MTT检测细胞存活率，流式细胞术检测细胞周期，逆转录PCR（RT-PCR）观察ERK1/2和MKP-1基因表达，Western 印迹法观察ERK1/2和MKP-1蛋白表达。结果与ox-LDL 35 mg·L^-1模型组比较，加入HSYA 10 μmol·L^-1组细胞存活率明显下降，G₀/G₁期细胞明显增多，ERK1 mRNA表达下降了42.2%（P<0.01），MKP-1 mRNA显著增加了86.9%（P<0.01），p-ERK1/2蛋白表达降低了39.9%（P<0.01），MKP-1蛋白表达增加了80.6%（P<0.01）；加入PD98059 10 μmol·L^-1组，细胞存活率明显降低了58.3%(P<0.01)，G₀/G₁期细胞明显增多（P<0.01），ERK1 mRNA表达下降了45.9%（P<0.01）；p-ERK1/2蛋白表达下降了45.9%（P<0.01）；PD98059 10 μmol·L^-1+HSYA 10 μmol·L^-1同时加入，细胞生存率下降了61.9%（P<0.01），G₀/G₁期细胞明显增多（P<0.01），ERK1 mRNA表达进一步减少（P<0.01），MKP-1 mRNA增加了110%（P<0.01），p-ERK1/2蛋白表达下降了51.2%（P<0.01），MKP-1蛋白表达增加了62.4%（P<0.01）。结论 HSYA通过增强MKP-1蛋白表达、降低p-ERK1/2蛋白活性和抑制细胞周期运转的机制抑制VSMC增殖。

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论文

黄芪多糖对腹主动脉缩窄致大鼠心肌肥厚能量代谢紊乱的抑制作用

宋莹;王洪新;张晶;喻晓春;鲁美丽;赵素玲;周振华

2012, 26(2): 177-182. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2012.02.010

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目的探讨黄芪多糖（APS）对腹主动脉缩窄(AAC)致大鼠心肌肥厚的抑制作用及其机制。方法大鼠采用结扎腹主动脉的方法制备AAC模型，1周后ig给予大鼠APS 200，400和800 mg·kg^-1，每天1次，共11周。计算心脏质量指数(HMI)和左心室质量指数（LVMI）；测定左心室收缩压(LVSP)、左心室舒张末压（LVEDP）和左心室内压最大升降速率（±dp/dt_max），HE染色观察大鼠左室心肌形态学改变；测定左心室乳酸（LAC）、游离脂肪酸(FFA)含量；采用逆转录聚合酶链反应（RT-PCR）测定心肌心钠素mRNA（ANP mRNA）表达；测定心肌细胞线粒体膜电位（MMP）。结果与假手术组相比，AAC模型组的大鼠，MMP明显降低，其他指标均显著增高。与模型组相比，APS 800 mg·kg^-1组HMI，LVMI，LVSP，LVEDP和±dp/dt_max均显著降低（P<0.05）；APS 400和800 mg·kg^-1组ANP mRNA表达明显下降，MMP明显升高（P<0.05）；APS 200，400和800 mg·kg^-1组LAC水平明显降低（<0.05）。结论 APS能够有效抑制AAC大鼠心肌肥厚并改善其能量代谢紊乱,提高线粒体的活力。

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论著

当归多糖对幼年大鼠染铅所致贫血的治疗作用

田丹;王敏;李程;王穆;谭伟;刘佩意;让蔚清

2012, 26(2): 200-204. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2012.02.014

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目的探讨当归多糖(APS)对染铅大鼠的驱铅作用和对染铅所致贫血的治疗作用。方法 4周龄SD幼鼠ip给予醋酸铅30 mg·kg^-1，隔天1次，连续7次，建立铅性贫血模型。建模第2天，ip给予APS 15，30，60 和120 mg·kg^-1，每天1次，共14 d。以给药当天为第1天，分别于给药前第7和14天剪尾取血，检测血铅(BPb)、血红蛋白(Hb)和红细胞(RBC)。第14天处死大鼠，股动脉取血，测定BPb、Hb、RBC、血细胞比容(Hct)、δ-氨基乙酰丙酸脱水酶(ALAD)活性和锌原卟啉(ZPP)浓度。采用石墨炉原子吸收光谱法测定全血血铅含量；采用氰化高铁法测定Hb含量；采用显微镜计数法计数RBC；采用血球分析仪测定Hct；采用二甲氨基苯甲醛法比色法测定全血ALAD活性；采用锌原卟啉血液荧光测定仪测定ZPP。结果与正常对照组比较，给药前第7天和第14天模型组BPb含量显著升高, Hb和RBC明显降低(P<0.01)；与给药前相比模型组第7和14天BPb含量均明显降低(P<0.01)。与模型组相比，给APS 15~120 mg·kg^-1第7天和第14天，BPb明显降低，并且第14天明显低于第7天，但均显著高于对应的正常对照组(P<0.01)；Hb和RBC明显升高，并且第14天明显高于第7天，Hb分别增加了33.4%, 34.1%, 21.0%和34.6%, RBC分别增加了28.5%, 17.9%, 18.3%和19.2%(P<0.01), 基本恢复至正常对照组水平。与模型组相比，给予APS 15~120 mg·kg^-1第14天，Hct明显升高，并且恢复至正常对照组水平；ALAD明显升高(P<0.01)，但仍显著低于正常对照组水平(P<0.01); ZPP明显降低，但仍显著高于正常对照组水平(P<0.01)。二巯基丁二酸120 mg·kg^-1作用与APS一致、效果相当。结论 APS具有明显的驱铅作用，对染铅所致贫血具有治疗作用。

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论著

LW-AFC对饮食和链佐星联合诱导糖尿病大鼠的治疗作用

徐智宇;迟晓丽;马渊;周文霞;张永祥

2012, 26(2): 205-211. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2012.02.015

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目的评价LW-AFC治疗糖尿病的作用，并探讨其作用特点。方法采用高热量饲料对Wistar大鼠饮食诱导5周，随后一次性ip给予链佐星(STZ) 30 mg·kg^-1制备糖尿病大鼠模型。7 d后ig给予LW-AFC0.28，0.56和1.12 g·kg^-1，每天1次，连续8周。在给药后2，4，6和8周动态监测大鼠空腹血糖、胰岛素、胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）、总胆固醇（TC）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）和甘油三酯（TG）水平，称量内脏脂肪质量(VFM)并计算内脏脂肪系数（VFC）。采用酶比色法检测血糖、TC和TG，采用清除法检测LDL-C，采用放射免疫分析法检测胰岛素。结果与正常对照组比较，模型组大鼠VFM和VFC显著升高(P<0.01)，空腹血糖水平显著升高（P<0.01），胰岛素水平在2和6周明显升高（P<0.05），TC水平在4, 6和8周明显升高，LDL-C水平在2，6和8周明显升高（P<0.05），TG水平在2周明显升高。与模型组比较，LW-AFC 0.56和1.12 g·kg^-1给药8周可显著降低VFM至17.1±3.0和（16.0±3.6）g，可降低VFC至（4.5±0.6）%和（4.3±0.9）%（P<0.01)；LW-AFC1.12 g·kg^-1给药4, 6和8周可将空腹血糖水平由19.3±3.1, 21.4±7.0和(17.0±4.7)mmol·L^-1分别降低至14.2±4.0, 11.8±4.9和(11.2±4.9)mmol·L^-1；LW-AFC对胰岛素水平无明显影响。HOMA-IR在2～8周明显升高（P<0.01），HOMA-IR降低至17.3±4.8, 17.4±6.7和4.1±2.4（P<0.05), LW-AFC 1.12 g·kg^-1给药4, 6和8周可明显降低TC至2.34±0.22, 2.09±0.29和（2.16±0.22）mmol·L^-1。LW-AFC 1.12 g·kg^-1给药2周可将LDL-C降至（0.41±0.11）mmol·L^-1；在6和8周降至0.50±0.10和（0.46±0.08）mmol·L^-1。LW-AFC 0.56和1.12 g·kg^-1给药2周TG降低至1.9±0.8和(1.8±0.8）mmol·L^-1。结论 LW-AFC对糖尿病模型大鼠具有改善腹型肥胖、糖脂代谢紊乱和胰岛素抵抗的作用。

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论著

应用基于［¹H］NMR的代谢组学评价逍遥散的抗抑郁有效组分

芦林林;周玉枝;马致洁;武滨;秦雪梅

2012, 26(2): 225-230. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2012.02.018

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目的以基于［¹H］核磁共振（NMR）的代谢组学技术对慢性温和不可预知应激模型（CUMS）及逍遥散5个不同极性组分干预后的大鼠血浆进行代谢组学研究，分析干预后大鼠血浆中小分子代谢物的变化以确定逍遥散抗抑郁作用的有效组分。方法 42只SD成年雄性健康大鼠, 分别ig给予石油醚萃取组分（XY-A）、30%乙醇提取组分(XY-B)、60%乙醇提取组分(XY-C)、95%乙醇提取组分(XY-D)和药渣水提组分(XY-E)，每天1次，连续21 d，每天ig给药30 min后用夹尾等刺激建立慢性温和不可预知应激模型，每日1种，持续21 d。造模21 d后于大鼠麻醉后于股动脉取血, 用NMR波谱仪检测小分子代谢物代谢轮廓, 对所得到的图进行分段积分并归一化,然后用SIMCA-P软件进行分析。结果正常对照组与模型组沿第一主成分能够明显分开，与其它组分相比，XY-A组与模型组能够明显分开，且离正常对照组最近。与正常对照组相比，模型组亮氨酸/异亮氨酸、缬氨酸和3-羟基丁酸等含量明显下降；丙氨酸、胆碱、糖类明显上升。与模型组相比，XY-A组亮氨酸、缬氨酸和3-羟基丁酸等有不同程度的回调。结合载荷图，发现10种引起正常对照组与模型组分开的差异代谢物。与模型组相比，这些代谢物在XY-A组分组大部分有不同程度的回调。结论经过基于¹H NMR的代谢组学技术研究表明，石油醚组分是逍遥散起抗抑郁作用的有效组分。

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论著

纳米氧化锌对人正常肝细胞DNA及染色体的损伤作用

关荣发;陈潇婷;芮昶;蒋家新;刘明启;刘光富

2012, 26(2): 237-241. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2012.02.020

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目的探讨纳米氧化锌对人正常肝细胞HL7702的细胞毒性和遗传毒性作用。方法纳米氧化锌10, 25, 50, 75和100 mg·L^-1培养HL7702细胞12, 24和48 h。MTT法检测进行毒性评级(RGR)。单细胞凝胶电泳测定细胞头部DNA百分率、尾部DNA百分率、尾矩和Olive尾矩；微核试验测定微核率。结果纳米氧化锌对HL7702肝细胞的半数抑制浓度(IC₅₀)为29.81 mgL^-1。纳米氧化锌10, 25, 50, 75和100 mg·L^-1作用细胞24 h，RGR分别为(96±3)%, (83±3)%, (52±4)%, (41±3)%和(21±2)%，毒性级别从1级升到4级。与正常对照组相比，纳米氧化锌10, 25, 50, 75和100 mg·L^-1组细胞DNA均有不同程度损伤，HL7702细胞的尾矩和Olive尾矩均呈逐渐显著升高趋势，头部DNA百分率降低，尾部DNA百分率增加。微核试验结果显示, 12 h时纳米氧化锌≥50 mg·L^-1微核率显著升高，24 h时，纳米氧化锌≥25 mg·L^-1微核率显著升高；48 h时，纳米氧化锌10, 25, 50, 75和100 mg·L^-1微核率分别升高到8.3%, 9.2%, 17.3%和21.7%（P<0.05)。结论纳米氧化锌对HL7702肝细胞具有细胞毒性和遗传毒性。

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论著

尿中肾损伤分子1水平升高对大鼠早期肾损伤的预测作用

申俊;刘妍;张金晓;高绪聪;周飞;姜凌;张建军;张宗鹏

2012, 26(2): 212-218. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2012.02.016

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目的评价尿中肾损伤分子1(KIM-1)对大鼠早期肾损伤的预测作用。方法制备顺铂、庆大霉素和环孢素诱导的大鼠肾损伤模型。顺铂模型大鼠于单次ip给药后第3，5，6和7天，庆大霉素模型于首次ip给药后第3，7，10和13 天，环孢素模型于首次ig给药后第8，15，36和53天通过腹主动脉取血，分离血清。各组大鼠于处死前24 h收集尿液。用自动生化仪检测血清肌酐（SCr）和血尿素氮（BUN）及尿肌酐（UCr）水平，采用ELISA法检测尿KIM-1水平，HE染色进行肾脏组织病理学检查。结果与正常对照组相比，顺铂模型大鼠单次给药后第3天肾组织病理改变不明显，而尿KIM-1升高了4.7倍，SCr和 BUN升高了0.3和0.7倍；第5和6天，KIM-1升高了10.0和8.7倍，SCr升高了1.9和3.3倍，BUN升高了3.0和5.1倍，第5天肾组织出现明显的病理改变；第7天，KIM-1水平升高了16.5倍，SCr和 BUN水平略降，为正常对照组的1.2和3.0倍。庆大霉素模型大鼠，与正常对照组比较，于首次给药后第7天，SCr和BUN水平和肾组织未见明显改变，KIM-1水平升高了2.6倍；第10和13天，SCr水平升高了1.7和1.6倍, BUN升高了2.0和1.9倍，KIM-1升高了12.5和33.9倍，第10天肾组织出现明显的病理改变。环孢素模型大鼠，与正常对照组比较，在第8天，SCr和BUN水平和肾组织未见异常，KIM-1升高了正常对照组的0.6倍；第15，36和53天，KIM-1分别升高了1.7，4.3和9.3倍，SCr分别为1.0，1.0和1.2倍，BUN分别升高了0.4，0.6和1.2倍，肾组织在第53天时出现明显的病理改变。顺铂模型组SCr, BUN和KIM-1的受试者操作特性曲线的曲线下面积（AUC）分别为0.934，0.953和0.979，庆大霉素模型组SCr, BUN和KIM-1的AUC分别为0.877，0.713和0.932，环孢素模型组SCr, BUN和KIM-1的AUC分别为0.668，0.766和0.976。结论在顺铂、庆大霉素和环孢素诱导的肾损伤模型中，尿KIM-1可用于早期肾损伤的预测。

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论著

朱砂安神丸、朱砂、硫化汞和氯化汞对大鼠肝脏细胞色素P450酶的影响

Effect of cinnabar;Zhusha Anshenwan;HgS and HgCl on expression of cytochrome P0 in livers of rats杨虹;彭芳;刘杰;吴芹;时京珍

2012, 26(2): 231-236. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2012.02.019

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目的探讨硫化汞(HgS)、氯化汞(HgCl₂)、朱砂及其复方朱砂安神丸对肝细胞色素P450酶的影响。方法雄性SD大鼠ig给予朱砂安神丸1.4 g·kg^-1、朱砂0.15 g·kg^-1、HgS 0.15 g·kg^-1和HgCl₂ 0.02 g·kg^-1，每天1次，连续21 d，观察大鼠日常行为变化，记录体质量，末次给药后处死大鼠，检测血清谷丙转氨酶(ALT)、肝指数和肝汞蓄积量；RT-PCR法检测肝金属硫蛋白-2(MT-2), CYP1A1, CYP1A2, CYP3A2, CYP4A10, CYP2B1和结构型雄烷受体(CAR)基因的表达。结果与正常对照组相比，HgCl₂组大鼠饮食、活动减少，精神较差，体质量明显降低，肝有增大趋势，肝汞蓄积量明显升高(P<0.05)，MT-2, CYP1A1, CYP1A2基因表达明显升高(P<0.05)，CYP4A10有增高趋势，CAR基因表达明显降低。与正常对照组相比，朱砂、朱砂安神丸和HgS组的肝指数、ALT和汞蓄积量没有明显差异，同时朱砂安神丸、朱砂和HgS组的MT-2， CYP1A1， CYP1A2, CYP3A2, CYP4A10, CAR及CYP2B1基因表达没有明显变化，但朱砂可明显上调CYP3A2基因表达。结论朱砂安神丸、朱砂和HgS短期给药肝组织汞蓄积量远小于HgCl₂，未改变MT-2、CYP酶、CAR基因的表达，但朱砂可上调CYP3A2基因表达，而HgCl₂可明显影响MT-2、CYP酶、CAR的基因表达。

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综述

纳米粒子对免疫系统影响的研究进展

王晶;洪铁;张英鸽

2012, 26(2): 242-246. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2012.02.021

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随着纳米技术及纳米材料的不断发展和完善，纳米粒子因其独特的结构和理化性质使其在一些疑难疾病的治疗上取得了明显进展。但纳米粒子作为异物进入机体，会引起一系列机体反应，影响固有免疫细胞的活性，促进免疫系统免疫分子的分泌，而且纳米粒子对抗原递呈细胞具有活化作用，可促进其对抗原的递呈，还可诱导激活抗原特异性CD8⁺T细胞免疫应答，从而介导抗原特异性细胞毒效应。此外，纳米粒子可增强体液免疫应答，并导致严重的炎症反应。

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综述

磁性热敏脂质体的研究进展

陈召红;刘皈阳

2012, 26(2): 247-250. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2012.02.022

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磁性热敏脂质体是近年来兴起的一种新型靶向药物载体，它可以在外加磁场的作用下随血液循环聚集到靶器官，在不加磁场或正常体温条件下应使包裹在脂质体中的药物缓慢、平稳释放并起到药品储库作用；而在体外交变磁场作用下产热达到热敏脂质体相变温度而控制包裹在脂质体中的药物迅速释放，以达到在肿瘤组织靶向、多次和脉冲式给药的效果。与普通脂质体相比，磁性热敏脂质体具有更强的组织靶向性和控释特性。本文综述了磁性热敏脂质体的制备、磁定位靶向性和热敏释药性。

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综述

应用斑马鱼模型评价纳米粒子毒性机制的研究进展

陈亨宇;付爱玲; 赵宝全

2012, 26(2): 251-254. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2012.02.023

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纳米科学是21世纪重点支柱领域之一。目前纳米粒子的生物安全性体外实验已取得了一些研究成果，但其体内安全性评价，由于受到限制而进展缓慢。而斑马鱼是纳米粒子体内生物安全性评价的最佳模式生物。本文就目前国内外开展的纳米粒子体内毒理学的研究方法和成果以及以斑马鱼作为模式生物研究纳米粒子体内毒性机制的优势进行了综述。

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