中国药理学与毒理学杂志

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    二硫代氨基甲酸吡咯烷对小鼠免疫性肝损伤的抑制作用
    王 华;吕金伟;宁 萑;张 程;李祥云;赵 磊;陈远华;徐德祥
    2008, 22(5): 369-374. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2008.05.008
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    目的 探讨二硫代氨基甲酸吡咯烷（PDTC）对免疫性肝损伤的抑制作用及其机制。方法 设正常对照、脂多糖（LPS）、卡介苗（BCG）、BCG+LPS、PDTC和BCG+PDTC+LPS组。除正常对照、LPS和PDTC组外，其余各组小鼠经尾静脉注射BCG（每只2.5 mg）。10 d后，LPS和BCG+LPS组分别给予LPS（0.2 mg·kg-1，ip），PDTC和BCG+PDTC+LPS组在给予LPS前24和2 h分别给予PDTC（100 mg·kg-1，ip），对照组给予等体积生理盐水。每组15只小鼠用于观察LPS处理后72 h的死亡率；每组6只小鼠于LPS处理后1.5 h处死，取肝脏，用RT-PCR检测肝脏组织肿瘤坏死因子α（TNF-α）和白细胞介素1β（IL-1β）mRNA表达水平，用凝胶电泳迁移率分析法测定肝脏核因子κB（NF-κB）结合活性；每组12只小鼠于LPS处理后6 h取血，处死，留取肝脏，测定血清谷丙转氨酶（GPT）活性、一氧化氮（NO）水平和肝组织还原型谷胱甘肽（GSH）含量，制备肝组织切片进行HE染色，观察组织病理变化。结果与正常对照组比较，BCG和LPS组小鼠肝脏炎症细胞明显增加，血清GPT活性升高，肝脏GSH含量显著下降，肝脏TNF-α与IL-1β mRNA表达增强，各组均未见小鼠死亡；PDTC组除血清GPT活性升高外，上述其他指标均未发生明显改变。与BCG和LPS组比较，BCG+LPS组血清GPT活性进一步升高，并伴有大面积肝脏坏死和大量炎症细胞浸润，肝脏NF-κB结合活性显著升高，TNF-α和IL-1β表达进一步增强，GSH水平下降，血清NO水平增加，小鼠死亡率40％。与BCG+LPS组比较，PDTC预处理明显抑制BCG+LPS引起的肝脏NF-κB活性、TNF-α及IL-1β mRNA表达增强，升高肝脏GSH含量，降低血清GPT活性和NO水平，减轻BCG+LPS引起的肝脏炎症和坏死，未见小鼠死亡。结论 PDTC可抑制BCG+LPS引起的小鼠免疫性肝损伤，其机制可能与其抗炎和抗氧化作用有关。
  • 论著
    程序性坏死参与铝致神经母细胞瘤细胞死亡机制
    张勤丽;牛 侨;张 玲;王 亮
    2008, 22(5): 382-390. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2008.05.010
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    目的 探讨程序性坏死（necroptosis）在铝致神经细胞死亡中的作用，以完善铝致神经细胞死亡的机制研究。方法 用4 mmol·L-1 AlCl3·6H2O染毒神经母细胞瘤细胞SH-SY5Y制作铝致神经细胞死亡模型，用RNA干扰技术(RNAi)抑制半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶（caspase）3基因的表达；用程序性坏死的特异性阻断剂necrostatin-1(Nec-1)抑制程序性坏死的产生。检测不同处理、处理后不同时间点细胞的活力变化，荧光定量PCR法检测RNAi效率，流式细胞仪检测细胞的凋亡率及坏死率改变，免疫组织化学法检测蛋白表达量的差异。结果 通过细胞活力在不同小干扰RNA(siRNA)序列、不同转染剂量、不同作用时间点的变化，找到其最适转染浓度为10 nmol·L-1，最适作用时间为转染后48 h。通过RNAi抑制caspase 3基因表达的差异，筛选出最有效序列为caspase 3 siRNA 1序列；荧光染色并观察计数表明caspase 3 siRNA的转染效率为93.0%, 其干扰效率为63.0%, 对caspase 3蛋白表达有显著的阻抑效应。Caspase 3 siRNA单独作用于染铝SH-SY5Y细胞，可以显著提高细胞活力，降低其凋亡率；Nec-1单独作用于染铝SH-SY5Y细胞可以显著提高其细胞活力，降低细胞坏死率；共同作用在染铝SH-SY5Y细胞时两者有增强作用，可以显著提高细胞活力，并同时降低SH-SY5Y细胞的凋亡率及坏死率。结论 在铝致神经细胞死亡的机制中，除了传统上认为的凋亡和坏死途径外，还有程序性坏死的存在。
    • 综述
  • 综述
    乙醇肝毒性及治疗的研究进展
    李 灏;姜 颖;贺福初
    2008, 22(5): 396-400. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2008.05.012
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    肝脏是代谢乙醇及清除内毒素的主要器官，肝实质细胞及非实质细胞对乙醇及其代谢产物的影响极为敏感。酒精性肝病的发展一般包括脂肪变性、炎症反应、肝细胞坏死、肝纤维化以及肝硬化等几个过程，发展到严重的肝炎时会导致死亡。乙醇导致的肝病可呈现多种形式，并受多种因素控制，使得酒精性肝病的病理机制较为复杂。炎症细胞因子的作用、活性氧自由基的损害、乙醛的毒性以及补体系统等均可促进乙醇导致的肝损伤。目前，对于酒精性肝病的治疗主要有抗氧化、抑制枯否细胞的激活以及抑制肠道细菌的过度增殖等手段。
    • 论著
  • 论著
    L-芝麻素对代谢综合征大鼠心肌损伤的抑制作用
    黄 凯;杨解人;周 勇
    2008, 22(5): 341-347. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2008.05.004
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    目的 探讨L-芝麻素对代谢综合征大鼠心肌损伤是否有抑制作用。方法 大鼠分正常组、模型组、L-芝麻素(30，60和120 mg·kg-1)和辛伐他汀(5 mg·kg-1)治疗组，除正常组给予正常饲料外，其余各组给予高脂高糖饲料诱导大鼠代谢综合征。至第9周时，各给药组给予含不同浓度L-芝麻素或辛伐他汀的高脂高糖饲料，每天1次。连续16周后，称体重（BW）、全心湿重（HWW）和左心室湿重（LVWW）；取心肌组织测定心肌羟脯氨酸(HYP)、过氧化氢（H2O2）和一氧化氮（NO）含量，及超氧化物歧化酶(SOD)和过氧化氢酶(CAT)活性；HE染色观察心肌组织病理变化；免疫组化法检测心肌诱导型一氧化氮合酶（iNOS）表达和硝基酪氨酸(NT) 含量。结果 与正常组比较，模型组BW, HWW和LVWW明显增加，心肌H2O2，HYP和NO含量明显升高，SOD和CAT活性明显降低，iNOS表达和NT含量增多，并出现心肌纤维增粗肥大且排列紊乱、组织中大量炎症细胞和脂肪组织浸润等严重的病理性改变。与模型组比较，L-芝麻素60和120 mg·kg-1组及辛伐他汀组BW〔(328±11)，(313±10)和(310±10) vs (411±14)g〕，HWW〔(0.94±0.07)，(0.86±0.11)和(0.85±0.12) vs (1.21±0.19)g〕和LVWW〔(0.77±0.08), (0.65±0.09)和(0.67±0.06) vs (1.03±0.22)g〕降低，心肌H2O2〔（239±50）,(201±35)和（182±39） vs （302±41）mmol·L-1〕，HYP〔（1.09±0.09），（0.95±0.06）和（0.88±0.09） vs (1.21±0.07)mg·g-1蛋白〕和NO含量〔(1.51±0.46), (0.98±0.26)和(0.76±0.37) vs (2.61±0.41)μmol·L-1〕 明显下降，SOD〔(71±12), (84±10)和(90±10) vs (49±8)μmol·min-1·L-1〕和CAT活性〔（27±8）, (34±6)和（36±9） vs (20±4)μmol·L-1〕显著升高；心肌iNOS表达和NT含量减少，病理损伤明显减轻。结论 L-芝麻素可抑制代谢综合征大鼠心肌损伤，该作用可能与其抑制氧化应激和提高抗氧化能力有关。
  • 论著
    吡格列酮对淀粉样β蛋白片段1-42引起的大鼠海马有丝分裂原激活蛋白激酶p38信号传导通路变化的影响
    李亚男;金 英;王世兴;姜 艳;闫恩志;齐志敏;魏 佳
    2008, 22(5): 362-368. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2008.05.007
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    目的 探讨吡格列酮（Pio）对淀粉样β蛋白片段1-42（Aβ1-42)所致大鼠海马损伤的保护作用及其作用机制。方法 大鼠随机分为正常对照组，Aβ1-42损伤组，Aβ1-42+Pio 20，40 及80 mg·kg-1组。d 1与d 2, Pio处理组大鼠灌胃给予Pio，正常对照组和Aβ1-42损伤组灌胃给予0.2%二甲亚砜。d 2给药处理后，Aβ1-42损伤组及Pio处理组大鼠左侧脑室内单次注射Aβ1-42 5 μL (2.0 mmol·L-1)制备大鼠痴呆模型，正常对照组注射等量生理盐水。继续给药6 d，处死大鼠，取海马CA1区，Western蛋白印迹法观察磷酸化有丝分裂原激活蛋白激酶激酶3/6（MKK3/6）、磷酸化有丝分裂原激活蛋白激酶P38（p38MAPK）、磷酸化活化转录因子2（ATF-2），磷酸化有丝分裂原激活蛋白激酶活化的蛋白激酶2（MAPKAPK-2）和磷酸化热休克蛋白27（HSP27）的蛋白表达水平的改变。结果 脑室内注射Aβ1-42可引起海马CA1区磷酸化的MKK3/6、磷酸化的p38MAPK和磷酸化的ATF-2表达明显增加，而磷酸化的MAPKAPK-2和磷酸化的HSP27表达明显降低。Pio可明显抑制Aβ1-42引起的磷酸化的MKK3/6、磷酸化的p38MAPK和磷酸化的ATF-2表达的增加；逆转Aβ1-42引起的磷酸化的MAPKAPK-2和磷酸化的HSP27表达降低的变化。结论 Pio对Aβ1-42引起的海马神经损伤的保护作用可能与其抑制Aβ1-42引起的磷酸化p38MAPK信号传导通路的改变有关。
  • 论著
    七叶皂苷肾细胞毒性及抗氧化剂的拮抗作用
    沈晓帆;王 旗;杨秀伟;江 芳
    2008, 22(5): 375-381. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2008.05.009
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    目的 研究七叶皂苷不同组分和七叶皂苷钠注射剂提取物(ESA)的肾毒性及可能的作用机制。方法 以成人肾近曲小管上皮细胞（HK-2）为模型，氯化汞(HgCl2)为阳性对照，研究含七叶皂苷Ia(A)与Ib(B)的提取物(A+B)、含异七叶皂苷Ia(C)与Ib(D)提取物(C+D)、含A+B+C+D及ESA的细胞毒性以及抗氧化剂维生素C（Vit C）和还原型谷胱甘肽（GSH）对ESA毒性的拮抗作用。用MTT法检测细胞存活率；乳酸脱氢酶(LDH)释放实验检测细胞膜损伤；倒置显微镜观察细胞形态学改变；流式细胞仪检测细胞周期和细胞凋亡。结果 A+B，C+D、A+B+C+D和ESA分别与HK-2细胞作用24 h, 均显著抑制细胞的存活，并且具有良好的浓度-效应关系，半数抑制浓度（IC50）值分别为: (26.5±1.7)，(35.4±2.2)，(28.4±1.8)和(23.3±1.7)μmol·L-1。A+B，A+B+C+D(60～100 μmol·L-1), C+D和ESA(40～100 μmol·L-1)分别与HK-2细胞作用24 h, LDH释放率明显升高。80 μmol·L-1 A+B，C+D，A+B+C+D和ESA分别与HK-2细胞作用24 h，相差显微镜下可观察到细胞收缩、变圆。ESA和A+B+C+D均能导致HK-2细胞出现明显的G2/M期阻滞，同时伴有S期细胞减少，并且随着浓度的增加，G2/M期细胞所占的比例逐渐增加。抗氧化剂Vit C不能拮抗HgCl2和ESA引起的细胞损伤作用；GSH对HgCl2 30 μmol·L-1引起的细胞损伤有一定的拮抗作用，GSH对ESA 30及60 μmol·L-1引起的细胞损伤均有一定的拮抗作用，但对ESA 100 μmol·L-1引起的细胞损伤无拮抗作用。结论 七叶皂苷对肾小管上皮细胞具有明显的毒性，七叶皂苷不同组分之间的毒性存在显著差异。氧化损伤可能是其毒性机制之一。
  • 论著
    川芎嗪对大鼠压力超负荷心肌细胞外信号调节激酶1 mRNA表达的抑制作用
    邓 江;吴 芹;黄燮南;
    2008, 22(5): 336-340. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2008.05.003
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    目的 观察川芎嗪(ligustrazine)对大鼠压力超负荷所致心肌肥厚时细胞外信号调节激酶1（ERK-1）mRNA表达的影响。方法 雄性SD大鼠随机分为正常对照组、假手术组、模型组及川芎嗪(25, 50及100 mg·kg-1) 组。后4组采用缩窄腹主动脉（AAC）造模，术后次日开始ig给药，每天1次，连续3周。给药结束后监测大鼠血流动力学指标，以左心室肥厚指数（LVHI）和左心室重/右心室重（LVW/RVW）为左心室肥厚参数，实时荧光定量PCR法检测心肌肥厚标志心房利钠因子(ANF)和ERK-1 mRNA的表达。结果 AAC术后3周，与正常及假手术组比较，模型组血流动力学指标中颈总动脉收缩压(SBP)、左心室内收缩压(LVSP)及左心室舒张末压(LVEDP)明显升高，而左心最大收缩/舒张速率(±dp/dtmax)明显降低；左心室肥厚参数LVHI与LVW/RVW显著增加，ANF和ERK-1 mRNA表达明显上调。川芎嗪ig给药3周不影响SBP及LVSP，但显著降低LVEDP，增加±dp/dtmax，减轻LVHI和LVW/RVW，降低ANF和ERK-1 mRNA的表达。结论 川芎嗪能抑制大鼠压力超负荷心肌肥厚，其机制可能部分与抑制有丝分裂原激活蛋白激酶信号通路中ERK-1 mRNA的表达有关。
  • 论著
    吡格列酮对淀粉样β蛋白片段1-42引起的大鼠海马神经细胞凋亡相关蛋白表达的影响
    姜 艳;金 英;王世兴;李亚男;闫恩志;齐志敏;魏 佳
    2008, 22(5): 355-361. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2008.05.006
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    目的 研究吡格列酮（Pio）对淀粉样β蛋白片段1-42（Aβ1-42）所致大鼠海马神经细胞凋亡的抑制作用及作用机制。方法 大鼠随机分为5组，即正常对照组，Aβ1-42损伤组， Aβ1-42+Pio 20，40及80 mg·kg-1组。于d 1和2, Pio处理组大鼠灌胃给予Pio，正常对照组和Aβ1-42损伤组灌胃给予0.2%二甲亚砜。d 2给药处理后，Aβ1-42损伤组及Pio处理组大鼠左侧脑室内单次注射Aβ1-42 5 μL (2.0 mmol·L-1)制备大鼠痴呆模型，正常对照组注射等量的生理盐水。再连续给药6 d后，取海马CA1区，用Western蛋白印迹法检测半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶（caspase）3，caspase 7，caspase 9及μ-钙蛋白酶和多聚ADP核糖聚合酶(PARP)蛋白表达水平的变化。结果 脑室内注射Aβ1-42可使大鼠海马CA1区活化的caspase 3，caspase 7，caspase 9蛋白及μ-钙蛋白酶表达水平明显增高，分子质量116 ku PARP表达明显减少， 而分子质量89 ku劈切PARP表达明显增加。Pio 40及80 mg·kg-1可明显抑制Aβ1-42所致海马CA1区活化的caspase 9和μ-钙蛋白酶表达增加，也可明显抑制Aβ1-42所致的PARP表达的改变。但Pio 20 mg·kg-1对Aβ1-42所致海马caspase 9，μ-钙蛋白酶和PARP表达无明显作用。Pio 20，40及80 mg·kg-1均可抑制Aβ1-42所致海马CA1区活化的caspase 3和caspase 7表达增加。结论 Pio对Aβ1-42引起的海马神经细胞凋亡具有明显的抑制作用。
    • 综述
  • 综述
    黄素单加氧酶3在药物代谢中的作用
    郝大程;杨 凌
    2008, 22(5): 391-395. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2008.05.011
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    黄素单加氧酶（FMO，E.C.1.14.13.8）是重要的Ⅰ相代谢酶，由于与细胞色素P450（CYP450，E.C.1.14.14.1）具有相同的单加氧药物和异物代谢功能，其重要性被明显低估。本文在与CYP450进行对比的基础上，重点对FMO3的功能、变异、调控及应用等方面的最新进展进行了综述，并提出了进行FMO研究的未来策略。
    • 论著
  • 论著
    二苯乙烯苷对动脉粥样硬化大鼠主动脉胞间粘附分子1、血管细胞粘附分子1及血管内皮生长因子表达的影响
    王玉琴;沈 燕;王春华;李 锋;张 伟
    2008, 22(5): 329-335. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2008.05.002
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    目的 探讨二苯乙烯苷（TSG）抗动脉粥样硬化（AS）的可能机制。方法 采用高脂饲料喂饲+维生素D3 7 MU·kg-1 ip 1次制备大鼠AS模型。造模12周后治疗性ig给予TSG 30, 60和120 mg·kg-1·d-1。给药6周后，采用黄嘌呤氧化酶法测定血清超氧化物歧化酶（SOD）活性，硫代巴比妥酸比色法测定血清丙二醛（MDA）含量，Western蛋白印迹法检测主动脉胞间粘附分子1(ICAM-1)、血管细胞粘附分子1（VCAM-1）及血管内皮生长因子（VEGF）的表达，逆转录聚合酶链反应法检测主动脉ICAM-1和VCAM-1 mRNA表达，免疫组织化学法检测主动脉VEGF蛋白的表达。结果 与正常组相比，AS模型组大鼠血清SOD活性明显降低，MDA水平明显提高，主动脉ICAM-1，VCAM-1及VEGF mRNA和蛋白表达显著增高。与模型组相比，TSG给药6周能明显提高大鼠血清SOD活性，降低MDA水平，对主动脉ICAM-1，VCAM-1及VEGF mRNA和蛋白表达均有明显抑制作用。结论 TSG对大鼠实验性AS具有治疗作用，其机制可能与其抗氧化和调节细胞因子分泌有关。
  • 论著
    吡格列酮对淀粉样β蛋白片段1-42引起的大鼠学习记忆障碍及海马炎症反应的影响
    王世兴;金 英;李亚男;姜 艳;闫恩志;齐志敏;魏 佳
    2008, 22(5): 348-354. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2008.05.005
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    目的 观察吡格列酮（Pio）是否对学习记忆障碍有治疗改善作用。方法 大鼠随机分为正常对照组，淀粉样β蛋白片段1-42(Aβ1-42)损伤组，Aβ1-42+Pio 20，40及80 mg·kg-1组。于d 1和2, Pio处理组大鼠灌胃给予Pio，正常对照组和Aβ1-42损伤组灌胃给予0.2%二甲亚砜。d 2给药处理后，Aβ1-42损伤组及Pio处理组大鼠左侧脑室内单次注射Aβ1-42 5 μL (2.0 mmol·L-1)制备大鼠痴呆动物模型，正常对照组注射等量生理盐水。同时，d 2开始进行Morris水迷宫实验，连续6 d；水迷宫实验结束后，Nissl染色观察海马CA1区锥体神经元改变和免疫组织化学法观察星形胶质细胞改变；Western蛋白印迹法检测白细胞介素（IL）-1β和诱导型一氧化氮合酶（iNOS）的表达水平。结果 脑室注射Aβ1-42可引起大鼠学习记忆能力明显降低，表现为逃避潜伏期延长，原平台象限游泳时间占总时间的比例降低；形态学上表现为海马CA1区锥体神经元的损伤和星形胶质细胞的激活和浸润；同时海马IL-1β和iNOS蛋白表达也显著增加。Pio（40和80 mg·kg-1)能明显改善大鼠学习记忆能力，减轻海马CA1区锥体神经元损伤和星形胶质细胞激活与浸润，抑制Aβ1-42引起的IL-1β及iNOS蛋白表达增加。结论 Pio能改善Aβ1-42损伤大鼠学习记忆障碍，抑制海马炎症反应可能是其机制之一。
  • 论著
    肢体缺血预处理通过激活有丝分裂原激活蛋白激酶p38减轻脑缺血导致的大鼠海马CA1区神经元凋亡和脑水肿
    孙晓彩;羡晓辉;蔡劲松;李文斌;张 敏;李清君
    2008, 22(5): 321-328. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2008.05.001
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    目的 旨在探讨肢体缺血预处理（LIP）能否减轻脑缺血过程中海马CA1区神经元凋亡和脑水肿。方法 72只永久凝闭椎动脉的Wistar大鼠随机分为6组：假手术，LIP(双侧股动脉夹闭10 min，间歇10 min，3次循环)，脑缺血，LIP+脑缺血，DMSO和SB 203580+LIP+脑缺血组。各组大鼠中6只在脑缺血后3 d处死，TUNEL染色计数凋亡细胞；6只在脑缺血后24 h处死，测定脑组织含水量。结果 TUNEL染色显示，假手术和LIP组海马CA1区偶有TUNEL阳性细胞；脑缺血组海马CA1区可见大量棕黄色着色的TUNEL阳性细胞，与假手术组及LIP组相比，细胞数量明显增加；LIP+脑缺血组，TUNEL阳性神经元数与脑缺血组相比明显减少，提示LIP明显抑制缺血引起的海马CA1区锥体细胞凋亡；有丝分裂原激活蛋白激酶p38拮抗剂SB 203580+LIP+脑缺血组，海马CA1区阳性染色锥体细胞明显增加，与DMSO+LIP+脑缺血组相比有显著性差别，表明SB 203580可拮抗LIP抑制凋亡的作用。与假手术和LIP组比较，脑缺血组脑组织含水量明显增加，表明LIP降低了脑缺血引起的脑组织含水量增加；LIP前应用SB 203580可抑制LIP的脑保护作用，使脑组织含水量较LIP+脑缺血组显著增加。结论 LIP能够减轻脑缺血过程中海马CA1区神经元凋亡和脑水肿，可能与活化有丝分裂原激活蛋白激酶p38有关。