中国药理学与毒理学杂志

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    综述
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    芳基烃受体及其转录调控的细胞色素P4501A在环境污染物所致毒性中的作用
    叶 旋;王宇光;高 月
    2008, 22(4): 316-320. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2008.04.13
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    芳基烃受体属于碱性螺旋-环-螺旋蛋白超家族的转录因子。环境污染物激活芳基烃受体，上调cyp1a的表达，诱导自身的Ⅰ相代谢，增加代谢中间体的生成，代谢中间体与生物大分子结合，造成机体损伤。环境污染物同时可激活芳基烃受体并改变一系列与细胞增殖、细胞周期进程和凋亡相关基因的表达，导致机体损伤并诱发肿瘤。
    • 论著
  • 论著
    JNK信号传导通路在赭曲毒素A体外诱导人肾小管上皮细胞凋亡中的作用
    李增宁;邢凌霄;崔晋峰;申海涛;丁 涛;严 霞;王俊灵;张祥宏
    2008, 22(4): 291-295. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2008.04.008
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    目的 探讨赭曲毒素A（OA）诱导人肾小管上皮细胞(HKC)凋亡的作用机制。方法 体外培养HKC，随机分为空白对照组、溶剂(0.04%乙醇)对照组、OA 1 μmol·L-1处理组及c-Jun氨基端激酶（JNK）阻断剂SP600125 0.5 μmol·L-1预处理+OA组。细胞处理24 h后，分别采用流式细胞仪检测细胞的凋亡率，免疫细胞化学染色和Western蛋白印迹法检测凋亡相关蛋白天冬氨酸半胱氨酸蛋白酶（caspase）3蛋白的表达以及JNK的磷酸化水平（p-JNK）。结果 OA组细胞凋亡率明显高于溶剂对照组〔（4.24±0.17）%vs （1.06±0.14）%〕，SP600125预处理+OA组HKC凋亡率〔（2.44±0.38）% 〕明显低于OA组。OA组caspase 3蛋白的表达和p-JNK水平明显升高，SP600125预处理+OA组caspase 3蛋白的表达和p-JNK水平较OA组明显降低。结论 OA可能通过激活JNK，上调caspase 3蛋白的表达而诱导HKC凋亡。
    • 实验方法
  • 实验方法
    大鼠肝睾酮羟化酶体外诱导模型的建立
    张呈菊;钱蓓丽;顾性初;马 璟
    2008, 22(4): 301-305. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2008.04.10
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    目的 建立大鼠原代培养肝细胞微粒体睾酮羟化酶系列同工酶(CYP2A1, CYP2B1/2, CYP2C11, CYP3A1/2)的体外诱导模型。方法 应用胶原酶原位灌流法分离大鼠肝细胞进行原代培养；用苯巴比妥钠（PB, 1 mmol·L-1）、地塞米松(Dex, 10 μmol·L-1)和β-萘酚黄酮（β-NF, 50 μmol·L-1）诱导培养肝细胞72 h，提取肝细胞微粒体，进行其肝CYP总量、肝微粒体蛋白含量和睾酮羟化酶比活性的测定。另外采用体内诱导方法，SD大鼠分别给予PB 80 mg·kg-1, Dex 50 mg·kg-1和β-NF 80 mg·kg-1，ip, 每天1次，连续5 d，停药24 h后制备肝微粒体进行上述指标的测定。结果 在体外和体内实验中，PB, Dex和β-NF对肝微粒体蛋白含量、CYP总量和睾酮羟化酶同工酶活性均具有较高的诱导效应。PB对肝CYP总量在体外的诱导效应高于体内，对睾酮不同位置羟化作用的诱导效应体内外无显著性差异；Dex和β-NF对肝CYP总量及睾酮不同位置羟化作用的诱导效应体内外无显著性差异。结论 大鼠肝睾酮羟化酶体外诱导模型可替代体内实验，用于药物代谢、新药安全性评价及其他外源性化合物代谢和毒性研究。
    • 综述
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    化学物的神经毒性体外评价方法
    徐 蓓;杜冠华
    2008, 22(4): 311-315. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2008.04.12
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    神经系统毒性反应是药物常见的毒性反应。神经系统对外源性和内源性毒性物质的攻击都十分敏感，因而毒性作用的结果也可能较其他系统更为严重。神经毒性的体外评价主要用于药物筛选的早期阶段以及毒性机制研究。神经毒性的体外评价以各种培养的细胞和组织模型为基础，随着体外培养的复杂程度增加，培养物与活体内组织的相似性越高。体外评价的终点包括一般细胞毒性指标、神经轴突生长的形态学指标和反映特异神经毒性的指标。
    • 论著
  • 论著
    大蒜素对可卡因致小鼠急性肝损伤的防治作用
    邢国振;贾凤兰;阮 明;张宝旭
    2008, 22(4): 284-290. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2008.04.007
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    目的 探讨大蒜素对可卡因所致急性肝损伤的防治作用。方法 采用可卡因致小鼠急性肝损伤模型,分别预防性和治疗性给予大蒜素。预防性给药时，分别给小鼠ip大蒜素7.5，15和30 mg·kg-1，每天1次，共4 d，d 4给大蒜素30 min后sc可卡因 75 mg·kg-1制备急性肝损伤模型；治疗性给药时，在sc可卡因75 mg·kg-1 30 min后分别一次性ip大蒜素10，20和40 mg·kg-1。在给予可卡因（预防性给药）或大蒜素（治疗性给药）24 h后处死小鼠，观察血清中谷丙转氨酶( GPT) 、谷草转氨酶(GOP)和乳酸脱氢酶(LDH) 活性, 测定肝组织中还原性谷胱甘肽(GSH)、氧化性谷胱甘肽(GSSG)和丙二醛(MDA)含量,并进行组织病理学观察。结果 单纯给予可卡因，血清中GPT，GOT和LDH 活性升高，肝组织中GSH/GSSG比值下降，MDA含量增加，肝小叶中心出现大量变性坏死细胞。与单纯给予可卡因相比，预防性和治疗性给予大蒜素可明显降低血清中GPT，GOT和LDH活性，并使肝组织中GSH/GSSG比值升高，MDA含量下降，肝小叶中心变性坏死细胞减少，坏死区域缩小。结论 大蒜素可抑制可卡因引起的急性肝损伤，对可卡因所致急性肝中毒可能具有一定的治疗作用。
  • 论著
    二噁英对成骨肉瘤细胞增殖和胰岛素样生长因子2表达的影响
    赵玉岩;郭 磊;都 健;马冬杰;田 蕾
    2008, 22(4): 296-300. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2008.04.009
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    目的 探讨环境类致癌因子二噁英（TCDD）对成骨肉瘤细胞增殖及胰岛素样生长因子2（IGF-2）mRNA和蛋白表达的影响。方法 TCDD作用于人成骨肉瘤细胞SaOS-2细胞株24～48 h。MTT法检测细胞增殖率; 对硝基酚磷酸盐法测定细胞内碱性磷酸酶（ALP）活性; RT-PCR半定量分析细胞IGF-2 mRNA的表达；Western蛋白质印迹法测定细胞IGF-2和丝裂原激活蛋白激酶（MAPK）信号通路中p38 MAPK蛋白表达及其磷酸化水平。结果与对照组比较，TCDD 1, 10和100 nmol·L-1作用48 h，使SaOS-2细胞内ALP活性分别增加38％，95％和142％。TCDD 1，10及100 nmol·L-1作用24 h后，SaOS-2细胞存活率分别增加21％, 47％和56％，细胞内IGF-2 mRNA和IGF-2蛋白表达均增加。TCDD对SaOS-2细胞内p38 MAPK蛋白表达无明显影响，但明显降低其磷酸化水平。结论 TCDD具有促进SaOS-2细胞增殖的作用。TCDD可能通过促进SaOS-2细胞内IGF-2的表达，并抑制MAPK信号通路中转录因子p38 MAPK活性而促进细胞增殖。
    • 实验方法
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    次黄嘌呤与氧嗪酸钾不同剂量配伍制备高尿酸血症大鼠模型
    徐 立;时 乐
    2008, 22(4): 306-310. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2008.04.11
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    目的 确定次黄嘌呤与尿酸酶抑制剂氧嗪酸钾（OAPS）伍用制备高尿酸血症大鼠模型的合适剂量，为制备持续性高尿酸血症及痛风大鼠模型提供实验依据。方法 给大鼠不同配伍剂量的次黄嘌呤（ig）与OAPS（sc）制备代谢性高尿酸血症大鼠模型，于造模后不同时间观察模型大鼠血清尿酸、尿素氮和肌酐水平。结果 次黄嘌呤分别为125，250和500 mg·kg-1，OAPS以25，50和100 mg·kg-1与每个剂量的次黄嘌呤伍用造模。造模后3 h血清尿酸和肌酐浓度均有所升高，造模后9 h血清尿素氮浓度明显升高。在次黄嘌呤为500 mg·kg-1，OAPS为100 mg·kg-1时，造模后3，9和12 h模型大鼠血清尿酸浓度分别为（781±167），（627±291）和(366±196)μmol·L-1, 明显高于正常对照组（86±10）,(75±16)和(80±15)μmol·L-1；造模后24 h，血清尿素氮和肌酐水平〔(199±96)mg·L-1和(55±16)μmol·L-1〕均明显高于正常对照组〔（61±5）mg·L-1和(21±2)μmol·L-1〕。结论 次黄嘌呤500 mg·kg-1和OAPS 100 mg·kg-1伍用制备的代谢性高尿酸血症大鼠模型具有血清尿酸浓度高和维持时间长的特点。
    • 论著
  • 论著
    气血并治方有效组分对载脂蛋白E基因敲除小鼠动脉粥样硬化不稳定斑块的干预作用
    刘剑刚;董国菊;史大卓;王永炎
    2008, 22(4): 263-269. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2008.04.004
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    目的 探讨气血并治方水提取物有效组分（CWQB）配伍对载脂蛋E基因敲除（ApoE-）小鼠晚期动脉粥样硬化不稳定斑块的干预作用及其可能的作用机制。方法 6周龄ApoE-小鼠，给予高脂饲料，随机分为模型组、辛伐他汀2.5 mg·kg-1组、CWQB 72和360 mg·kg-1组。从24周龄起灌胃给药，每日1次，连续12周。同时取同龄C57BL/6小鼠作为正常对照。36周龄时麻醉处死，检测血脂水平和主动脉病理变化，免疫组织化学及计算机图像处理系统分析主动脉斑块中巨噬细胞内CD68的表达和平滑肌细胞内α-肌动蛋白的表达。结果 CWQB及辛伐他汀均能降低小鼠的血脂水平，降低其胆固醇含量，升高高密度脂蛋白水平。CWQB大剂量组和辛伐他汀组可见主动脉斑块纤维帽厚度增加，斑块面积和管腔面积的比值下降；斑块中平滑肌细胞内α-肌动蛋白表达增加，巨噬细胞内CD68表达减少。结论CWQB具有一定的消减和稳定主动脉斑块的作用，其机制可能与其降低血脂水平、减少斑块内巨噬细胞浸润和增加血管平滑肌细胞数量有关。
  • 论著
    管花肉苁蓉麦角甾苷对衰老小鼠端粒酶活性和免疫功能的影响
    张洪泉;翁晓静;陈莉莉;李 心
    2008, 22(4): 270-273. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2008.04.005
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    目的 观察管花肉苁蓉麦角甾苷（CTWA）对实验性衰老小鼠心、肝和脑组织中丙二醛(MDA)含量、端粒酶活性和免疫功能的影响。方法 小鼠sc 10% D-半乳糖10 mL·kg-1，每天1次，连续8周，建立亚急性衰老模型。给药组小鼠从造模第9周起，分别ig给予CTWA 10，20和40 mg·kg-1，每天1次，连续2周。硫代巴比妥酸比色法检测MDA含量；PCR-ELISA法检测端粒酶活性；［3H］TdR掺入法测定淋巴细胞增殖反应；中性红实验测定小鼠腹腔巨噬细胞吞噬功能；放射免疫法测定外周血白细胞介素2（IL-2）含量。结果 模型组小鼠心、肝和脑MDA含量明显增加，心和肝端粒酶活性明显降低，淋巴细胞增殖反应、腹腔巨噬细胞吞噬功能和外周血IL-2含量均显著下降。给予CTWA 2周，小鼠心、肝和脑MDA含量明显降低，CTWA 40 mg·kg-1组小鼠心和脑组织端粒酶活性明显升高，淋巴细胞增殖反应、腹腔巨噬细胞吞噬功能和外周血IL-2含量明显升高。结论 CTWA能拮抗自由基损伤，增强衰老小鼠心和脑组织端粒酶活性和机体免疫功能，这些可能与CTWA的抗衰老作用有关。
  • 论著
    重组人尿苷二磷酸葡糖醛酸转移酶2B7三个功能性突变体的构建、表达及活性比较
    袁玲敏;陈 静;曾 苏
    2008, 22(4): 274-283. https://doi.org/10.3867/j.issn1000-3002.2008.04.006
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    目的 构建人尿苷二磷酸葡糖醛酸转移酶（UGT）2B7重组酶的3个功能性突变体UGT2B7*71S (A71S,211G>T)，UGT2B7*2(H268Y, 802C>T)和UGT2B7*5(D398N,1192G>A),以进一步研究该酶野生型和其突变体在对底物作用过程中的功能差异。方法 应用细菌/杆状病毒系统，将构建的 pFastBac-UGT2B7*71S, pFastBac-UGT2B7*2和pFastBac-UGT2B7*5重组质粒转化E. coli DH10Bac大肠杆菌，通过转座作用获得各自的重组粘粒(bacmid)，然后将其转染草地夜蛾(Sf)9细胞后，产生重组杆状病毒。这些病毒再感染Sf9细胞，即可获得野生型 UGT2B7*1及其突变体的重组酶。野生型及突变体酶的活性以7-羟基-4-三氟甲基香豆素(7-HFC)为底物，用荧光法测定并分析比较。结果 利用杆状病毒/昆虫细胞系统，成功地构建人UGT2B7重组酶的3个功能性突变体。UGT2B7*1对7-HFC的Km值为(0.331±0.018)mmol·L-1，Vmax值为(2.14±0.04)μmol·min-1·g-1蛋白; UGT2B7*71S对7-HFC的Km值为(0.260±0.026)mmol·L-1，Vmax值为(1.36±0.05)μmol·min-1·g-1蛋白; UGT2B7*2对7-HFC的Km值为(0.53±0.06)mmol·L-1，Vmax值为(9.5±0.5)μmol·min-1·g-1蛋白; UGT2B7*5对7-HFC的Km值为(0.59±0.05)mmol·L-1，Vmax值为(7.52±0.28)μmol·min-1·g-1蛋白。结论 应用细菌/杆状病毒系统，成功构建了UGT2B7的3个功能性突变体，这些突变体可进一步用于对其他底物的代谢活性比较。
  • 论著
    在固相pH梯度4～7范围内海洛因成瘾者血浆蛋白质组分析
    周海涛;朱 红;刘建军;徐 靖;李 岭;贾少微;刘鹏程
    2008, 22(4): 241-249. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2008.04.001
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    目的 比较鉴定海洛因成瘾者和正常人血浆蛋白质组差异，为研究海洛因成瘾相关血浆蛋白提供线索。方法 海洛因成瘾者（n=5）和正常对照者(n=5)血浆蛋白经剔除白蛋白和免疫球蛋白IgG后，以固相pH梯度4～7胶条等电聚焦为第一向，SDS聚丙烯酰胺凝胶电泳为第二向，进行蛋白双向电泳。图像分析软件ImageMaster Elit 5.0分析蛋白质2维图谱。手工挖取组间相差1.5倍的差异点，串联质谱分析鉴定。结果 每张图谱平均检测到350±21个蛋白（亚基）斑点，其中5个蛋白点在2组图谱中差异1.5倍以上，鉴定结果分别为γ纤维蛋白原、人α1B糖蛋白、α1-抗胰蛋白酶原、视黄醇结合蛋白载体蛋白四聚体单体和铜蓝蛋白。结论海洛因成瘾者血浆与正常人血浆对比存在蛋白质组差异。某些差异蛋白可能与海洛因成瘾造成的神经损伤相关。
  • 论著
    肽转运载体2 mRNA在脂多糖致急性肺损伤大鼠肺组织中的表达
    张 旋;薛凤麟;李 莉;王殿华
    2008, 22(4): 250-256. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2008.04.002
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    目的 研究肽转运载体(PEPT)2 mRNA在脂多糖（LPS)致急性肺损伤大鼠肺组织的表达。方法健康雄性SD大鼠分为正常对照组，生理盐水组，LPS 0.5 mg·kg-1 2, 4和8 h组。光镜下观察肺组织病理变化，测定肺湿/干重比、支气管肺泡灌洗液（BALF）中蛋白含量和肺组织髓过氧化物酶（MPO）活性；半定量RT-PCR检测肺组织PEPT2 mRNA表达。结果 气管内给予LPS 0.5 mg·kg-1, 大鼠肺组织呈现典型的炎症病理变化, 如肺泡充血、出血、水肿、中性粒细胞浸润、肺泡壁增厚和透明膜形成等。LPS 2, 4和8 h组大鼠肺湿/干重比(4.72±0.18, 5.06±0.17和5.12±0.16)明显高于正常对照组和生理盐水组(4.12±0.15和4.14±0.11)。与正常对照组和生理盐水组〔(1.26±0.12)和（1.25±0.07）U·g-1湿组织〕 相比，LPS 2, 4和8 h组大鼠肺MPO活性〔(1.96±0.15), （2.23±0.10）和（2.34±0.12）U·g-1湿组织〕 明显增高。LPS 2, 4和8 h组大鼠BALF中蛋白含量〔(36.6±2.9), （86.9±3.5）和（92.2±2.7）mg·L-1〕明显高于正常对照组和生理盐水组〔(29.3±1.3)和(29.4±2.7)mg·L-1〕。LPS各组大鼠肺组织PEPT2 mRNA的表达水平与正常对照组和生理盐水组相比无明显变化。结论 PEPT2 mRNA在LPS致急性肺损伤大鼠肺组织中的表达水平无明显变化。
  • 论著
    噻吩诺啡强镇痛和低依赖药理学特性与其激动中枢阿片受体的关系
    雍 政;颜玲娣;周培岚;温 泉;颜 慧;宫泽辉
    2008, 22(4): 257-262. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2008.04.003
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    目的 从整体动物水平探讨噻吩诺啡强镇痛和低依赖的药理学特性与激动中枢阿片受体的关系。方法 在小鼠乙酸扭体和热辐射甩尾模型上，利用阿片μ和κ受体特异性拮抗剂评价噻吩诺啡对阿片μ和κ受体选择性作用的强度；在小鼠躯体依赖模型上，利用κ受体特异性拮抗剂评价噻吩诺啡低依赖性是否与其激动中枢κ受体的作用有关。结果 在小鼠乙酸扭体模型和热辐射甩尾模型上，脑室注射κ受体特异性拮抗剂nor-binaltorphimine(Nor-BNI)可以显著抑制噻吩诺啡的镇痛效果，使其镇痛作用分别下降28%（乙酸扭体模型）和29%（热辐射甩尾模型）；μ受体特异性拮抗剂纳络肼也能显著抑制噻吩诺啡的镇痛效果，使其镇痛作用分别下降40%（乙酸扭体模型）和44%（热辐射甩尾模型），略强于κ受体拮抗剂Nor-BNI。在小鼠躯体依赖模型上，Nor-BNI伴随噻吩诺啡连续给药后纳洛酮催促，小鼠未出现跳跃等躯体依赖的戒断症状。结论 噻吩诺啡在小鼠疼痛模型上的镇痛作用与其激动中枢μ和κ受体均有关。噻吩诺啡躯体依赖潜能低与其激动中枢κ受体无必然联系。