中国药理学与毒理学杂志

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    论著
  • 论著
    镉诱发HEK293细胞凋亡的线粒体途径
    毛伟平;赵洁明;石晓娟;许 锋;邹晓实;姜 平;田 婷;叶记林
    2005, 19(4): 305-307.
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    目的 研究镉引起的HEK293细胞凋亡与线粒体的关系。方法 分别以2′,7′-二氯荧光素二酯和若丹明123为荧光探针，经流式细胞仪检测胞浆内活性氧含量和线粒体膜电位的变化；Western印迹法检测线粒体细胞色素c的释放。结果 在镉诱导HEK293细胞的凋亡过程中，胞浆内的活性氧水平升高，但能被抗氧化剂N-乙酰-L-半胱氨酸（NAC）抑制；同时，镉使线粒体膜电位下降和线粒体细胞色素c释放进入胞浆，二者都被NAC加剧。结论 镉诱导HEK293细胞的凋亡可能通过线粒体途径。
  • 论著
    邻苯二甲酸酯类对大鼠睾丸支持细胞毒性作用
    张蕴晖;刘志伟;陈秉衡
    2005, 19(4): 300-304.
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    目的 探讨大鼠睾丸支持细胞间紧密连接结构能否作为邻苯二甲酸酯类（PAE）毒性作用效应的标志物。方法 建立大鼠睾丸支持细胞原代双室培养模型，通过光镜、跨上皮电阻测定及免疫荧光定位方法研究PAE对大鼠支持细胞及支持细胞间紧密连接结构的影响。结果 PAE染毒后，支持细胞单层破坏、细胞间的嵴线消失、跨上皮电阻值下降、紧密连接相关蛋白ZO-1、F-肌动蛋白和闭锁蛋白表达降低；600 μmol·L-1浓度下，单乙基己基邻苯二甲酸酯（MEHP）对睾丸支持细胞的毒性大于单丁基邻苯二甲酸酯（MBP）。结论 MEHP和MBP可破坏睾丸支持细胞间的紧密连接结构，跨上皮电阻值可作为PAE睾丸毒作用敏感的效应标志物。
  • 论著
    氯丙烯对大鼠神经组织中腺苷酸环化酶含量的影响
    张翠丽;谢克勤;赵秀兰;赵 丽;于丽华;朱振平
    2005, 19(4): 308-310.
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    目的 探讨腺苷酸环化酶（AC）在氯丙烯引起的中毒性周围神经病发病过程中的作用。方法 Wistar雄性大鼠ig氯丙烯100或200 mg·kg-1，每周3次，连续3个月。Western印迹法分析测定大鼠大脑、小脑、脊髓和坐骨神经中AC蛋白含量。结果在大脑、小脑、脊髓和坐骨神经上清中，氯丙烯100 mg·kg-1组AC蛋白含量分别降低43%，43%，32%和31%，200 mg·kg-1组分别降低51%，74%，39%和70%，与对照组相比均有显著性差异。结论 氯丙烯使神经组织中AC含量明显降低，提示AC含量降低可能是氯丙烯导致中毒性周围神经病的发病机制之一。
    • 综述
  • 综述
    中枢解胆碱能抗晕动病新药盐酸苯环壬酯
    刘传缋;恽榴红
    2005, 19(4): 311-320.
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    东莨菪碱是当前抗晕动病最强的单药，但有明显的不良反应。根据“抗胆碱药的中枢解胆碱能活性大小并不与其不良反应相平行”的假设，作者设计、合成了一系列氮杂双环醇的羧酸酯类化合物。其中由α-苯基-α-环戊基-α-羟基乙酸甲酯与-N-甲基-3-氮杂双环(3,3,1)壬-9α-醇的酯交换反应制得的盐酸苯环壬酯在动物模型上，等效抗晕剂量时，其不良反应较中枢解胆碱能抗晕动病药东莨菪碱和地芬尼多为轻。临床试验表明，志愿者口服该药(每人2～4 mg)后，其预防晕车晕船的总有效率显著高于安慰剂对照组和阳性对照药地芬尼多组(口服每人25～50 mg)。在转椅致晕动症的志愿者自身对照试验中，苯环壬酯和地芬尼多都能显著减少旋转引起的眼电震图和胃电图异常改变。在另一组自身对照的旋转致晕动症人体试验中，苯环壬酯和东莨菪碱都能明显减少旋转引起的胃电活动异常，减少急性晕动病的Graybiel得分和抑制视-前庭-内耳反应。苯环壬酯每人2和4 mg的效用相当于东莨菪碱每人0.3和0.6 mg的效用。在易感空晕病的飞行学员中，苯环壬酯(每人3 mg)明显缩短习服空晕病所需的时间，并且在停药后其习服水平没有明显下降。苯环壬酯的不良反应主要是轻度口干(发生率9.7%)和轻度思睡(9.97%，仅发生于晕车晕船试验中)。苯环壬酯是一个中枢解胆碱能抗晕动病新药，较地芬尼多和东莨菪碱抗晕效果更好，中枢不良反应更低。
    • 论著
  • 论著
    马蹄内翻足胎大鼠胫骨后肌组织的蛋白质组学分析
    周海涛;孙开来; 富伟能;吉士俊;赵彦艳;金春莲
    2005, 19(4): 289-295.
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    目的 寻找马蹄内翻足畸形相关蛋白。方法 提取全反式维A酸诱导的单纯马蹄内翻足畸形胎大鼠及正常对照胎大鼠胫骨后肌群总蛋白，进行双向电泳，考马斯亮蓝染色；经PDQuest软件分析，选择重复出现的差异点，质谱分析鉴定蛋白。结果 获得了分辨率及重复性均好的双向电泳图谱。畸形胎大鼠与正常对照比较，有蛋白质点缺失、额外增加及明显上调或下调。质谱鉴定发现畸形胎大鼠肌组织慢骨骼肌肌钙蛋白T(sTnT)缺失，X连锁凋亡蛋白抑制因子(XIAP)下调，羧酸酯酶AY034877额外表达。结论畸形胎大鼠胫骨后肌组织与正常胎大鼠比较存在蛋白质组差异，畸形胎大鼠sTnT，XIAP及羧酸酯酶AY034877表达改变，可能与马蹄内翻足畸形相关。
  • 论著
    ［125I］西夫韦肽在大鼠体内的药代动力学
    刘德胜;孟志云;赵桂森;窦桂芳;张亚东
    2005, 19(4): 296-299.
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    目的 为临床上合理安全地应用西夫韦肽提供药代动力学资料。方法 Iodogen法制备［125I］西夫韦肽，大鼠单次给［125I］西夫韦肽后，三氯醋酸(TCA)沉淀法测定血浆或组织中的放射性含量。结果 大鼠单次sc 0.8，2.4，7.2 mg·kg-1 ［125I］西夫韦肽后，AUC分别为10.6, 32.2和112.3 mg·h·L-1；达峰时间在1.40～4.60 h之间，吸收较为缓慢；t1/2(ke)分别为7.39, 4.53, 13.84 h；血浆清除率相近，分别为0.44，0.70和0.50 L·h-1；TCA法测定大鼠sc给药［125I］西夫韦肽组织分布，放射性分布特点为泌尿系统和胃肠道系统浓度最高，血浆其次，脑组织和脂肪组织内浓度最低。结论 大鼠sc ［125I］西夫韦肽后，在给药剂量范围内呈线性动力学。TCA沉淀法测得泌尿系统和胃肠道系统放射性最高。［125I］西夫韦肽主要经肾脏排泄。
  • 论著
    丹参酮ⅡA磺酸钠和丹参素对猪冠状动脉平滑肌细胞钙激活钾通道的激活机制
    张 洁;曾晓荣;杨 艳;刘智飞
    2005, 19(4): 270-273.
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    目的 研究丹参酮ⅡA磺酸钠(DS-201)和丹参素(DS-182)的冠状动脉舒张作用除了已知的机制外，是否还与钙激活钾通道(KCa)有关。方法 猪冠脉平滑肌细胞贴附式和内面向外式膜片钳单通道电流记录技术。结果 DS-201和DS-182均可激活冠脉平滑肌细胞KCa，但DS-201在内面向外膜片方式下激活KCa；而DS-182在细胞贴附膜片方式下激活KCa。结论 DS-201和DS-182激活KCa的作用机制不同。DS-201能直接激活KCa，而DS-182则可能需要一系列胞内过程。这种差异可能与二者的结构和溶解性质不同有关。
  • 论著
    18 α-甘草酸二铵与格列本脲联用对实验性糖尿病大鼠糖代谢的影响及其机制
    陈 洁;彭仁琇;杨 静;吕靖峰
    2005, 19(4): 274-279.
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    目的 探讨18 α-甘草酸二铵(DG)是否影响格列本脲(Gli)的代谢及降糖效应，联用的效应及其机制。方法 观察DG (25 mg·kg-1·d-1，ip，×5 d)及与Gli(1 mg·kg-1·d-1，ig，×5 d)联用对实验性糖尿病大鼠空腹血糖、血浆胰岛素、胰岛素敏感性指数、肝糖原及CYP3A活性的影响。免疫组化方法观察胰岛及B细胞形态结构变化，定量分析胰岛素表达水平。结果 与模型组相比，DG与Gli联用比单用Gli进一步降低空腹血糖，上调胰岛素及肝糖原水平。DG单用或联用Gli均抑制CYP3A活性并下调肝损伤指标。DG联用Gli时，随CYP3A活性下降，胰岛素及空腹血糖下降率均提高。免疫组化显示，DG可进一步改善Gli对胰岛及B细胞形态结构的影响，并使胰岛素分泌增加。结论 DG可增强Gli降糖效应，其机制可能与其抑制CYP3A活性，使Gli代谢延缓，致使降糖效应增强并与其促进胰岛B细胞修复和再生有关，提示DG有作为口服降糖药辅助用药的可能性。
  • 论著
    蛋白丝/苏氨酸磷酸酶1和2A抑制药对大鼠三叉神经元电压依赖性钠通道的影响
    曹雪红;明章银;付 晖;潘建萍;刘烈炬;
    2005, 19(4): 248-253.
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    目的 通过研究蛋白丝/苏氨酸磷酸酶1和2A特异性抑制药冈田酸对大鼠三叉神经元电压依赖性钠电流的影响，探讨磷酸酶在细胞信号转导中的作用。方法 在成年大鼠三叉神经元上进行全细胞膜片钳记录。结果 1 μmol·L-1冈田酸显著抑制总钠电流（INa-T），仅轻微抑制毒素不敏感型钠电流（INa-TTX-R），其抑制率分别为(20±13)%（n=9, P<0.05）和(4±3)%（n=6, P<0.05）。冈田酸对INa-T的激活曲线产生明显的超极化位移，半激活电压从给药前的－(13±8)mV升至给药后的－(16±7)mV(P<0.05), 但是对INa-TTX-R的激活曲线没有影响。结论 ①蛋白丝/苏氨酸磷酸酶参与了大鼠三叉神经元电压依赖性钠通道的调节。②大鼠三叉神经元存在多种电压依赖性钠通道，它们对冈田酸具有不同的敏感性。
  • 论著
    银杏内酯、刺五加皂苷和人参皂苷诱导PC12细胞缺氧诱导因子-1α表达
    朱 俐;季秋虹;顾永健;顾建兰;吴小梅;金淑仪
    2005, 19(4): 263-269.
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    目的 缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）在介导心肌和脑低氧/缺血的适应性反应中起重要作用，本文研究银杏内酯、刺五加皂苷和人参皂苷的药理作用机制是否与HIF-1α表达及其相关信号通路有关。方法 MTT比色法观察PC12细胞活性，蛋白质免疫印迹法分析PC12细胞HIF-1α及磷酸化细胞外信号调节激酶1/2(p-ERK1/2)蛋白表达，RT-PCR观察HIF-1α mRNA表达。结果 一定浓度范围的银杏内酯、刺五加皂苷或人参皂苷均可促进PC12细胞的活性，在浓度分别为37.5，50和60 mg·L-1时达最好效果；银杏内酯(37.5 mg·L-1)、刺五加皂苷(50 mg·L-1)或人参皂苷(60 mg·L-1)处理PC12细胞24 h均可诱导p-ERK1/2和HIF-1α表达增高，且引起HIF-1α mRNA表达水平的上调，提示HIF-1α蛋白水平的增高与其合成增加有关。结论 银杏内酯、刺五加皂苷和人参皂苷均可诱导PC12细胞表达HIF-1α，该作用可能与激活MAPK信号通路有关。
  • 论著
    精氨酸及精氨酸脱羧酶抗体对痛阈及吗啡镇痛作用的影响
    苏瑞斌;魏晓莉;刘 茵;路新强;李 锦
    2005, 19(4): 241-247.
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    目的 进一步阐明胍丁胺对阿片药理作用的影响。方法 采用小鼠醋酸扭体法、小鼠热辐射甩尾法、小鼠热板法评价了精氨酸及精氨酸脱羧酶抗体对痛阈、吗啡镇痛及其耐受作用的影响。结果 在小鼠醋酸扭体实验中，脑室注射精氨酸能剂量依赖性地抑制小鼠扭体次数，最大抑制率达84%。在小鼠热辐射甩尾模型中，精氨酸不影响小鼠的甩尾时间，但能剂量依赖性地增强吗啡的镇痛作用，使吗啡2.5 mg·kg-1的最大可能镇痛百分率从23%增加到71%。此外，在小鼠热辐射甩尾实验中，精氨酸能抑制吗啡100 mg·kg-1所诱导的急性耐受。精氨酸上述作用可被咪唑啉受体拮抗剂咪唑克生 (3 mg·kg-1, ip) 所抑制。在小鼠热辐射甩尾实验和小鼠55℃热板实验中，精氨酸脱羧酶抗体能抑制吗啡镇痛，并能加重吗啡所致的耐受。结论 上述结果提示，精氨酸及精氨酸脱羧酶在痛阈、吗啡镇痛及吗啡依赖形成过程中具有重要作用。
  • 论著
    8-氯腺苷抑制人胃癌细胞增殖相关信号蛋白的作用
    张宙航;崔景荣;张礼和
    2005, 19(4): 280-283.
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    目的 探讨8-氯腺苷是否会影响肿瘤细胞的表皮生长因子受体(EGFR)及其相关信号蛋白的表达。方法 人胃癌BGC-823细胞与不同浓度8-氯腺苷共孵育。SRB染色法观察细胞增殖；Western蛋白印迹法观察细胞增殖相关信号蛋白的表达。结果8-氯腺苷1.0, 2.5，5.0，7.5和10 μmol·L-1作用24 h，浓度依赖性抑制BGC-823细胞增殖，抑制率分别为19.7％，31.8%, 40.1%, 49.8%和56.7％。7.5 μmol·L-1 8-氯腺苷作用BGC-823细胞24, 48和72 h，抑制率分别为49.8％, 49.1％和45.6％。Western蛋白印迹结果表明，8-氯腺苷2.5～7.5 μmol·L-1作用24 h，BGC-823细胞EGFR蛋白表达减少；Raf-1蛋白表达变化不显著；p-MEK和p-ERK磷酸化蛋白表达增加。结论 8-氯腺苷可抑制BGC-823细胞增殖；改变EGFR-Raf/MEK/ERK等一系列信号蛋白的表达可能是其抑制细胞增殖的重要途径之一。
  • 论著
    克隆的人神经母细胞瘤细胞株鲀毒素抵抗型钠通道的功能分析
    欧绍武;龟山亚砂子;郝丽英;龟山正树;李金鸣
    2005, 19(4): 284-288.
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    目的 作者已经克隆了人神经母细胞瘤（NB-1）细胞株鲀毒素抵抗型（TTX-R）钠通道α亚单位及其选择性剪切体，分别命名为hNbR1和hNbR1-2，本实验观察这两个钠通道同型异构体的电生理特性。方法 使用全细胞膜片钳技术在转染了hNbR1和hNbR1-2的人胚肾细胞（HEK-293）上记录这两个钠通道的钠电流。结果 这两个变构体在稳态激活和失活方面略微不同，hNbR1和hNbR1-2的半数激活电压分别为－(37.8±1.3)和－(43.5±1.7)mV，半数失活电压分别为－(74.4±1.1)和－(81.5±1.1)mV，hNbR1-2的稳态激活和稳态失活曲线较hNbR1分别负向移位5.7 mV和 7.1 mV。TTX阻断hNbR1和hNbR1-2的IC50分别为(7.9±2.3)和(8.3±2.5)μmol·L-1，二者对TTX的敏感性无显著性差异。结论 两个钠通道变构体hNbR1和hNbR1-2均可在HEK-293细胞上表达并产生钠电流，二者在稳态激活和失活方面略微不同，对TTX的敏感性无显著性差异。
  • 论著
    AMP579与腺苷对大鼠心室肌细胞Na+/Ca2+交换电流作用的比较
    王 雄;吴博威;武冬梅;郭剑晶
    2005, 19(4): 254-258.
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    目的 阐明AMP579与腺苷不同药理作用与临床效果的机制。方法 采用全细胞膜片钳记录Na+/Ca2+交换电流。结果 AMP579对Na+/Ca2+交换的外向和内向电流均呈浓度依赖性增强。灌流腺苷A1受体阻断剂PD 116948 30 μmol·L-1，A2受体阻断剂DMPX 10 μmol·L-1，蛋白激酶A特异阻断剂KT 5720 0.2 μmol·L-1或蛋白激酶C特异阻断剂GF 109203X 0.4 μmol·L-1对AMP579 Na+/Ca2+交换电流的激动作用均无影响，提示AMP579对Na+/Ca2+交换电流具有直接的激动作用。结论 AMP579对Na+/Ca2+交换电流可能具有直接的激动作用。

  • 论著
    长苞凹舌兰提取物对亚急性衰老小鼠学习记忆和凋亡相关蛋白表达的影响
    张 丹;张建军
    2005, 19(4): 259-262.
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    目的 研究长苞凹舌兰提取物（CE）能否改善衰老小鼠的学习记忆能力，及其与神经元凋亡的关系。方法 ip D-半乳糖120 mg·kg-1·d-1和亚硝酸钠90 mg·kg-1·d-1连续60 d建立衰老模型，从d 47开始ig CE 2.5, 5, 10 mg·kg-1·d-1，连续14 d。跳台实验检测小鼠的学习记忆能力；免疫组化染色测定海马内Bcl-2, 半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-3(caspase-3)和Bax凋亡相关蛋白的阳性细胞数，并用图像分析系统进行灰度扫描。结果 CE明显改善衰老小鼠的学习记忆能力，跳台实验的潜伏期明显延长，错误次数显著减少。衰老小鼠脑中Bcl-2阳性神经元减少，caspase-3和Bax阳性神经元增多。CE可抑制这些凋亡相关蛋白的阳性细胞数改变，从而可能阻断凋亡级联反应的发生。结论 CE可增强衰老小鼠的学习记忆能力，其机制可能与抑制神经元凋亡有关。