中国药理学与毒理学杂志

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论著

广西眼镜王蛇毒一种新的酸性磷脂酶A₂的基因克隆和性质

王秋雁;舒雨雁;庄茂辛;林政炯

2001, 15(6): 453-457.

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通过Sephadex G-75, CM-Sepharose CL-6B和DEAE-Sephadex A-50连续的柱层析，从广西眼镜王蛇(Ophiophagus hannah)蛇毒中分离到一种新的酸性磷脂酶A₂(pI 4.0)，命名为APLA₂-2. 它的分子量约为14 000，具有较高的磷脂酶活力（429 mol·g^-1·min^-1). 它对小鼠没有致死性(LD₅₀>20 mg·kg^-1)，但具有抗血小板聚集功能及诱导水肿形成能力. 通过cDNA测序解决了它的完全的一级结构. 由cDNA推导的APLA₂-2蛋白质全序列与福建眼镜王蛇和台湾眼镜王蛇蛇毒酸性磷脂酶A₂的同源性分别为73.9%，64.7%，它不存在62～66位的“胰腺环”, 因而它可能是一种新的眼镜王蛇毒酸性磷脂酶A₂. APLA₂-2基因克隆及其生化药理性质的研究，为探讨蛇毒活性蛋白结构与功能关系及蛇伤中毒机理创造了良好的条件.

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论著

褪黑素对大鼠全脑缺血-再灌注损伤及P53蛋白表达的影响

李利华;库宝善;饶煜

2001, 15(6): 418-422.

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探讨了褪黑素（MT）神经保护作用的机理. 采用大鼠“四动脉结扎法”制成全脑缺血（20 min）再灌注模型. ①于再灌注开始时ip MT 2.5或10 mg·kg^-1，于再灌注1 h断头取脑，检测谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-Px），超氧化物歧化酶（SOD）的活性以及丙二醛（MDA）的含量；②于再灌注后0，1，2，6 h 重复ip MT 2.5 或10 mg·kg^-1共4次，再灌后24 h取脑组织，应用免疫组化方法检测海马CA1区神经细胞内P53蛋白的表达. 结果可见，MT两个剂量均可提高大鼠全脑缺血-再灌注后脑组织中GSHPx及SOD的活性，降低MDA含量，均可抑制海马CA1区损伤蛋白P53的表达. 结果表明，MT对缺血-再灌注后脑损伤的保护作用至少与以下两方面有关：①增强抗氧化酶GSH-Px，SOD的活性，减少脂质过氧化损伤；②抑制缺血再灌后P53蛋白的表达.

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论著

氟西汀与米安色林对小鼠自主活动，探究和攻击行为药理作用的比较

梁建辉;陆颖;王小平;孙红蕾;李素民;李凌江

2001, 15(6): 423-426.

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观察和比较氟西汀与米安色林对小鼠自主活动，探究和隔离攻击行为的影响，探讨二者可能的药理学作用差异. 研究采用以下方法: ①测定群居小鼠的自主活动性和探究行为; ②评价隔离饲养48～57 d小鼠的攻击行为. 结果显示：①ip氟西汀2.5～10 mg·kg^-1对隔离小鼠的攻击行为具有完全的拮抗作用，但对小鼠的自主活动和探究行为无明显影响；②ip米安色林0.5，2.5或5 mg·kg^-1呈剂量依赖性抑制隔离小鼠的攻击行为，并明显减少小鼠的自主活动和探究行为. 结果说明，氟西汀和米安舍林对小鼠的自主活动，探究行为以及隔离攻击行为的影响并不完全一致，可能与它们不同的药理学作用机理有关.

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论著

河豚毒素对大鼠和小鼠纳洛酮催促吗啡戒断症状的影响

陈素青;任雷鸣;黄致强

2001, 15(6): 434-440.

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通过建立吗啡(Mor)依赖大鼠及小鼠模型,观察河豚毒素(TTX, 大鼠0.003～0.1 μg·kg^-1·d^-1, im, 5 d; 小鼠0.02～0.2 μg·kg^-1·d^-1, ip, 2 d）对纳洛酮(Nal)催促戒断症状的预防及治疗作用. 结果表明TTX抑制戒断后大鼠体重丢失；明显抑制Mor依赖小鼠Nal催促后的跳台反应，并促进催促后小鼠体重的恢复. 证实TTX可显著抑制Mor依赖大鼠和小鼠Nal激发的戒断反应，其效果与可乐定相近.在防治戒断症状的有效剂量范围内，TTX不影响麻醉大鼠的血压，呼吸和心率，也不影响尼古丁诱发的神经反射活动，对痛觉反应和中枢神经系统无明显抑制作用.

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论著

阻塞性睡眠呼吸暂停综合征夜间间断性低血氧对早期工作记忆损害的事件相关电位

张熙;王玉平;李舜伟;黄席珍

2001, 15(6): 427-433.

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采用脑事件相关电位(ERP)技术，比较受试者辨别图形任务条件下诱发出的内源性辨异负波N270及辨同正波P300, 对阻塞性睡眠呼吸暂停综合征(OSAS)患者慢性间断性睡眠低血氧导致的早期工作记忆障碍进行评价，探讨其神经病学机理. 按病史及多导睡眠监测获得的低血氧饱和度结果，结合韦氏记忆评分标准，将受试者分为轻症（OSAS-A）和重症（OSAS-B）两组，并设相匹配正常对照组. 采取Sternberg的视觉探针提取范式并加以改良. 结果显示，正常组在辨异状态下可诱发N270, 增加辨异难度，N270波幅明显增高, 同时还诱发出N430；而在辨同状态下只诱发出P300. OSAS-A和OSAS-B组在相同条件下未引出N270，OSASB组P300波幅也明显降低. 结果提示：①N270 是一种特征性辨异认知电位；②在评价早期认知功能障碍时，N270较P300更为敏感；③慢性间断性睡眠低血氧对前额及后头部ERP成分影响较明显，而前额中央执行系统功能损害可能是OSAS患者工作记忆障碍的病理基础.

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论著

细胞因子对膀胱平滑肌细胞内诱导性一氧化氮合酶的激活作用

徐新云;Andres MALAVE

2001, 15(6): 408-412.

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探讨肿瘤坏死因子α(TNFα)和γ干扰素(INFγ)对大鼠膀胱平滑肌细胞诱导性一氧化氮合酶(iNOS)的影响. 将TNFα（1 nmol·L^-1）或INFγ（50 kU·L^-1）分别或同时加入膀胱平滑肌细胞培养液, 24 h后测定细胞培养液中一氧化氮(NO)水平, 并用Western印迹方法检测iNOS的表达. 结果显示，TNFα或INFγ单独不能诱导iNOS表达, 也不能引起NO水平显著提高. 但当TNFα和INFγ联合诱导细胞24 h，则细胞培养液中NO水平明显升高，用Western印迹分析可见iNOS表达，说明TNFα和INFγ具有协同诱导作用. 在TNFα和INFγ加入膀胱平滑肌细胞前30 min, 加入NOS抑制剂L-氮-精氨酸甲酯(L-NAME), 可显著抑制TNFα和INFγ对NO的生成诱导. 结果提示，TNFα和INFγ联合应用可激活膀胱平滑肌细胞iNOS.

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论著

山冈橐吾碱在雌性大鼠肝微粒体内的代谢

柳晓泉;林鸽;王广基;钱之玉

2001, 15(6): 413-417.

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研究了山冈橐吾碱(clivorine)在雌性大鼠肝微粒体内的代谢. 山冈橐吾碱在雌性大鼠肝微粒体内的主要代谢物为两个非吡咯代谢物M₁和M₂. 与雄性大鼠不同，生成肝毒性的吡咯代谢物为其次要的代谢途径. 文献报道山冈橐吾碱在雄性大鼠肝微粒体内的主要代谢方式是形成相应的吡咯代谢物. 这提示山冈橐吾碱在雌雄大鼠肝微粒体内的主要代谢方式不同. CYP450特异性抑制剂黄胺苯吡唑(CYP2C), 毛果芸香碱(CYP2A1), 二乙基二硫代氨基甲酸钠(CYP2E1)和酮康唑(CYP3A)对M₁和M₂的形成无明显的影响. 黄素单氧化酶的特异性抑制剂甲巯咪唑可以显著地抑制M₂的形成，但对M₁的形成无明显的抑制作用，且M₁在肝微粒体中的形成为NADPH非依赖性，上述结果提示参与M₁和M₂代谢的酶分别为肝微粒体中的水解酶和黄素单氧化酶. 另一方面，毛果芸香碱, 黄胺苯吡唑和二乙基二硫代氨基甲酸钠对山冈橐吾碱的吡咯代谢物的形成无明显的影响，而CYP3A的特异性抑制剂酮康唑可以显著地抑制吡咯代谢物的生成，且山冈橐吾碱在重组的大鼠肝CYP2C12, CYP2E1温孵液中无代谢，而在重组的大鼠肝CYP3A1和CYP3A2的温孵液中山冈橐吾碱被代谢成相应的吡咯代谢物. 这提示CYP3A作为主要的CYP450酶参与了山冈橐吾碱的肝毒性吡咯代谢物的形成. 山冈橐吾碱在雌雄大鼠体内的毒性差异可能与其在雌雄大鼠体内的代谢存在差异有关.

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论著

铁杉灵芝多糖FⅢ-2对人组织瘤细胞和人外周血白细胞产生炎症性细胞因子的影响

宫毓静;费晓方;高晓霞;张洁;王本祥;南陆彦;永田年;池岛乔

2001, 15(6): 401-407.

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用放射免疫分析法及逆转录聚合酶链反应法，比较研究水不溶性铁杉灵芝多糖(FⅢ-2)及其吡啶-氯磺酸修饰产物(FⅢ-2-S)对人炎症性细胞因子蛋白质及其mRNA产生的影响. 结果表明，FⅢ-2(4，40或400 mg·L^-1)显著提高低剂量脂多糖(LPS)10 mg·L^-1协同佛波醇14烷酰乙酸盐(PMA)200 nmo1·L^-1诱导的人组织瘤THP-1细胞产生肿瘤坏死因子α(TNFα)，然而明显地抑制高剂量LPS l00 mg·L^-1协同PMA诱导的THP-1细胞产生TNFα. FⅢ-2-S(4或40 mg·L^-1)提高无刺激剂细胞产生TNFα，高浓度FⅢ-2-S(400 mg·L^-1)抑制TNFα产生. FⅢ-2与FⅢ-2-
S提高白介素-8的产生，降低刺激剂引起的白介素-1α 的产生. FⅢ-2的抗肿瘤作用可能是与TNFα产生有关. FⅢ-2对人外周血单核细胞产生各种细胞因子和对THP-1细胞产生细胞因子的机理基本上相同. 结果提示，松杉灵芝菌丝体水不溶性多糖在不同的刺激条件下具有双向免疫调节作用. 化学修饰的多糖可改变原多糖对细胞因子产生的调节方向.

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实验方法

TK6细胞tk基因突变试验检测甲基磺酸甲酯的诱变性

张建清;张立实;王瑞淑

2001, 15(6): 462-465.

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本研究通过用标准诱变剂甲基磺酸甲酯（MMS）处理TK6细胞，对培养物进一步作tk位点突变测试，以及细胞p53基因蛋白表达水平的检测. 结果表明, MMS可诱导TK6细胞tk位点的突变，诱发突变是自发突变的2～7倍. 在tk位点诱发了两种不同表型的突变集落：即正常生长突变体（tk-NG mutant）和慢生长突变体(tk-SG mutant). 但以慢生长突变体为主. MMS处理后，TK6细胞P53蛋白的表达水平增高. 本研究为将TK6细胞应用于我国tk基因突变的毒理学评价和机理的研究提供了实验依据.

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论著

环磷酰胺诱导永生化人支气管上皮细胞恶性转化过程中的基因突变

袁素波;王治乔;叶常青;廖明阳;夏英;杨梅英

2001, 15(6): 447-452.

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环磷酰胺（CP）是国际癌症研究署确认的人类I组致癌原，目前缺乏适宜的人类细胞模型开展致癌相关的细胞和分子机理的研究. 本室已经进行了CP诱导永生化人支气管上皮细胞（BEAS-2B）恶性转化的工作，建立了CP的癌前转化细胞（BEAS-CP），以此为细胞模型，本实验运用聚合酶链式反应单链构象多态性和序列分析的方法进行了细胞转化进程中基因突变的动态分析. 分别关注了p53基因第5～8, p16基因第1～2和ki-ras基因第1外显子的突变情况. 研究结果表明：BEAS-CP细胞存在p16基因第1外显子多位点和ras基因第1外显子单位点的碱基突变，晚代龄的转化细胞没有测到p53基因的突变. 综上实验结果认为：p16基因突变可能与BEAS-CP细胞周期的增殖性改变有关，ki-ras基因的突变则可能具有转化启动效应，两者都是细胞转化过程中的重要分子事件.

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论著

梭曼异构体气相分析及兔血中的消除动力学

李劲彤;阮金秀;袁淑兰;张振清;宋争艳

2001, 15(6): 458-461.

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建立梭曼手性异构体气相色谱分析方法以研究兔静脉染毒后血中游离梭曼的消除过程. 采用大进样量气相色谱仪及手性毛细管柱实现梭曼4个异构体的分离；用二异丙基氟磷酸酯作内标，测定兔静脉染毒后血中游离C(±)P(-)梭曼. 结果可见梭曼4个异构体在确定的气相色谱条件下得到了较好地分离；给兔iv梭曼43.2 μg·kg^-1后，血中仅测到一对C(±)P(-)梭曼，其消除过程符合二室开放模型，V_d=2.1 L·kg^-1, t_1/2α=4.5 s, t_1/2β=72 s, AUC_{(15～300 s)}=2.08 mg·s·L^-1, CL_(S) =21 mL·kg^-1·s^-1，血中C(±)P(-)梭曼在血中消除过程反映了机体对梭曼毒性异构体的解毒过程. 结果说明，大进样量气相色谱分析方法测定兔静脉染毒血中C（±）P（-）梭曼消除的动力学过程，方法灵敏，可靠，重复性好.

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论著

环磷酰胺诱发永生化人支气管上皮细胞的恶性转化

袁素波;廖明阳;叶常青;王治乔

2001, 15(6): 441-446.

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研究环磷酰胺（CP）对人类支气管上皮细胞的致癌转化效应. 实验利用永生化人支气管上皮细胞（BEAS-2B）为靶细胞模型，研究CP诱导的BEAS-2B细胞(BEAS-CP)的恶性转化，并伴随研究了BEAS-CP转化细胞的增殖动力学，细胞周期和非贴壁依赖性生长等转化表型特征. 结果显示，经传代和软琼脂培养基筛选，BEAS-CP细胞已具有较为稳定的转化表型和细胞生物学特性，可能是具有裸小鼠致瘤性的恶性转化细胞. 结果表明CP对BEAS-2B细胞具有恶性转化效应.

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