中国药理学与毒理学杂志

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2024, 38(2): 0.

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论著

唑吡坦对低压低氧致失眠模型小鼠的镇静催眠作用

梁欢欢, 许琳, 俞纲, 苏瑞斌, 李明媛

2024, 38(2): 81. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2024.02.001

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目的研究唑吡坦的镇静催眠作用及对丘脑和下丘脑氨基酸类神经递质含量的影响。方法模拟海拔5500 m低压低氧环境，通过阈上剂量（50 mg·kg^-1，ip）戊巴比妥钠诱导小鼠翻正反射消失（LORR）实验建立低压低氧致失眠模型。采用LORR实验观察常压常氧和低压低氧条件下唑吡坦（0.33，1，3，9和27 mg·kg^-1，ip）与戊巴比妥钠镇静催眠阈下（20 mg·kg^-1，ip）和阈上剂量的协同效应及唑吡坦（10，13，17，20，23，30和40 mg·kg^-1，ip）的镇静催眠效应。运用高效液相荧光检测法测定常压常氧和低压低氧条件下给予唑吡坦（10，20和40 mg·kg^-1，ip）1 h后，小鼠丘脑和下丘脑谷氨酸（Glu）和γ-氨基丁酸（GABA）含量。结果低压低氧处理1 d显著缩短阈上剂量戊巴比妥钠诱导小鼠LORR持续时间（P<0.05）。与常压常氧溶媒组和低压低氧致失眠溶媒组相比，常压常氧唑吡坦9和27 mg·kg^-1组和低压低氧致失眠模型+唑吡坦9和27 mg·kg-1组均显著缩短阈下及阈上剂量戊巴比妥钠诱导LORR的潜伏期（P<0.01，P<0.05），同时显著延长LORR持续时间（P<0.01，P<0.05）；常压常氧唑吡坦组和低压低氧致失眠模型+唑吡坦组致小鼠LORR的半数有效剂量（ED₅₀）分别为16.21和20.55 mg·kg^-1。神经递质水平检测结果表明，与常压常氧溶媒组相比，常压常氧唑吡坦40 mg·kg-1组显著降低丘脑和下丘脑Glu含量及下丘脑Glu/GABA比值（P<0.01，P<0.05）；与常压常氧溶媒组相比，低压低氧致失眠模型组小鼠下丘脑Glu含量及Glu/GABA比值显著升高（P<0.01，P<0.05），低压低氧致失眠模型+唑吡坦40 mg·kg-1组显著逆转其升高（P<0.05）。结论在低压低氧条件下，唑吡坦的镇静催眠效应减弱，唑吡坦对下丘脑中Glu和GABA水平的调节可能在其镇静催眠效应中发挥重要作用。

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论著

氰化钠加重缺氧诱导的小鼠脑神经损伤及机制

李鹏飞, 石华香, 周梦玮, 郭家彬, 王永安, 王丽韫

2024, 38(2): 89. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2024.02.002

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目的研究氰化钠（NaCN）急性染毒对密闭缺氧致小鼠脑神经损伤的作用及机制。方法 ① 将小鼠随机分为缺氧+NaCN〔0（缺氧对照组），2.56，3.8和5.1 mg·kg^-1〕组，ip 给予不同浓度NaCN染毒后立即放入密闭缺氧罐，观察小鼠缺氧存活时间。② 将小鼠分为正常对照组、NaCN 3.8 mg·kg^-1组、缺氧30和60 min组及NaCN （3.8 mg·kg^-1）+缺氧（30 和60 min）组，按分组处理后，用动脉血气分析仪检测小鼠动脉血气指标酸碱度（pH）、氧饱和度（sO₂）、氧分压（pO₂）和二氧化碳分压（pCO₂）；用激光散斑成像仪检测小鼠大脑皮质脑血流；分别称量脑组织干、湿重，计算脑组织含水率；试剂盒检测海马总超氧化物歧化酶（T-SOD）活性和丙二醛（MDA）含量；TUNEL染色检测小鼠海马细胞凋亡率；HE染色检测海马组织病理变化。结果 ① 与缺氧对照组比较，缺氧+NaCN 各剂量组小鼠缺氧存活时间均显著延长（P<0.01）。② 与正常对照组相比，缺氧30 min组动脉血pCO₂上调（P<0.05），pH和pO₂下调（P<0.05）；缺氧60 min组pCO₂上调（P<0.05），皮质脑血流下调（P<0.01）；NaCN 3.8 mg·kg^-1组动脉血pO₂和sO₂显著下调（P<0.05），皮质脑血流显著下调（P<0.01），MDA含量和T-SOD活性显著上调（P<0.01），脑组织含水率增加（P<0.01）。与缺氧30 min组相比，NaCN+缺氧30 min组sO₂和pO₂显著上调（P<0.05），pCO₂显著下调（P<0.05）；分别与缺氧30或60 min组比较，NaCN+相应时间缺氧组皮质脑血流均显著下调（P<0.01），MDA含量、T-SOD活性和脑组织含水率显著上调（P<0.01）。HE染色结果显示，NaCN 3.8 mg·kg^-1组、NaCN+缺氧30或60 min组海马细胞出现明显的细胞肿胀和空泡化，神经元数量减少，出现核固缩和核深染，缺氧30和60 min组海马细胞未见明显改变。TUNEL染色结果显示，NaCN 3.8 mg·kg^-1组与正常对照组比较、NaCN+缺氧30 min组与缺氧
30 min组比较、NaCN+缺氧60 min组与缺氧60 min组比较，小鼠海马细胞凋亡率均显著增加（P<0.05）。结论 NaCN可加剧缺氧导致的小鼠脑血流降低、脑组织氧化应激和神经元凋亡，从而减少小鼠在密闭缺氧罐内的氧耗量，延长其存活时间，其机制与降低细胞利用氧能力、延缓CO₂体内蓄积和增加体内游离氧有关。

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论著

小鼠两瓶自由选择模型上加波沙朵的精神依赖作用

阿来·木合亚提, 赵玉, 俞纲, 苏瑞斌

2024, 38(2): 97. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2024.02.003

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目的利用小鼠两瓶自由选择模型评价突触外γ-氨基丁酸A型受体（GABAAR）激动剂加波沙朵的精神依赖性，并与突触内GABAAR变构调节剂咪达唑仑比较。方法 ① C57BL/6J雄性小鼠分别ig给予溶剂、咪达唑仑（59.0，73.7，92.2，115.2，144.0和180.0 mg·kg^-1）或加波沙朵（8.4，10.5，13.1，16.4，20.5，25.6和32.0 mg·kg^-1）后进行翻正反射行为观察，通过翻正反射消失量效曲线计算两药的半数有效量（ED₅₀）。② 在两瓶自由选择模型上评价加波沙朵或咪达唑仑是否诱导小鼠产生偏好行为。小鼠分为正常对照、加波沙朵或咪达唑仑组。在两瓶自由选择实验的适应期（第1~3天）测试瓶和溶剂对照瓶均装入饮用水，训练期（第4~5天）两瓶均更换为4%蔗糖溶液，测试期（第6~15天）测试瓶分别装入含溶剂、加波沙朵（3.9×10^-6 mol·L^-1）或咪达唑仑（1.4×10^-5 mol·L^-1）的蔗糖溶液，溶剂对照瓶分别装入含相应溶剂的蔗糖溶液，置于饲养笼两侧。小鼠自由选择两瓶饮用，分别记录测试瓶和溶剂对照瓶每日饮用量，计算每日总饮用量、测试期内药液累计饮用量、相对饮用量和测试期内累计相对饮用量，并每日记录小鼠体重。结果 ① 咪达唑仑和加波沙朵均剂量依赖性地增加小鼠翻正反射消失率，ED₅₀分别为咪达唑仑105.3 mg·kg^-1（95% Cl： 96.4~115.2 mg·kg^-1，R²=0.9796）、加波沙朵13.7 mg·kg^-1（95% Cl： 12.6~15.0 mg·kg^-1，R²=0.9773）。② 与正常对照组相比，加波沙朵组和咪达唑仑组每日总饮用量无显著变化；咪达唑仑组在测试期第11~15天测试瓶每日饮用量较同组溶剂对照瓶显著增加（P<0.05），测试期内加波沙朵组测试瓶每日饮用量也显著升高（P<0.01）。与正常对照组比较，咪达唑仑组和加波沙朵组测试瓶累计饮用量无统计学差异；加波沙朵组第9天的每日相对饮用量显著增加（P<0.05），测试期累计相对饮用量也显著增高（P<0.01）。各组小鼠体重变化无显著性差异。结论在两瓶自由选择模型上，咪达唑仑和加波沙朵均诱导小鼠产生饮用偏好，提示加波沙朵可能也存在精神依赖潜能。

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论著

胰岛素抵抗小鼠小肠类器官模型构建及黄诺玛苷对此模型肠黏膜屏障的保护作用#br#

依米妮古丽·麦麦提, 麦麦提亚森·多力昆, 古丽那孜·别克达吾来提, 热孜亚·阿不来孜, 陈龙, 郑梦竹, 杨占群, 蔡梓恒, 许诺, 李琳琳

2024, 38(2): 105. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2024.02.004

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目的构建胰岛素抵抗（IR）小鼠小肠类器官模型，研究两色金鸡菊黄酮类成分黄诺玛苷对肠黏膜屏障的保护作用。方法 ① 构建C57BL/6J和db/db小鼠小肠类器官模型，3D免疫荧光染色观察小肠类器官细胞核核抗原（Ki-67）、上皮细胞E钙黏蛋白（E-cad）、溶菌酶（Lyz）和黏蛋白2（MUC-2）表达，实时荧光定量PCR（RT-qPCR）检测纤连蛋白（Fn）、胰高血糖素样肽1（GLP-1）和肽YY（PYY）mRNA表达；Western印迹法检测Fn，GLP-1和PYY蛋白表达；ELISA检测Lyz分泌水平。② 将构建的小鼠小肠类器官分为5组：以C57BL/6J小鼠小肠类器官为正常对照组，db/db小鼠小肠类器官为IR模型组，db/db小鼠小肠类器官用黄诺玛苷25，50和100 μmol·L-1处理48 h为IR模型+黄诺玛苷组，RT-qPCR检测各组类器官Lyz mRNA表达，Western印迹法检测Lyz蛋白表达。结果 ① C57BL/6J和db/db小鼠小肠类器官培养第6天形成管腔结构清晰的环状结构，IR小鼠小肠类器官模型建立成功。3D免疫荧光检测结果显示，建立的小肠类器官均表达Ki-67，E-cad，Lyz和MUC-2；RT-qPCR结果显示，与正常对照组相比，IR模型组Fn mRNA表达显著升高（P<0.05），GLP-1和PYY mRNA表达显著降低（P<0.05）；Western 印迹法结果显示，与正常对照组相比，IR模型组Fn蛋白表达显著升高（P<0.01），GLP-1（P<0.01）和PYY（P<0.05）蛋白表达显著降低；ELISA结果显示，与正常对照组相比，IR模型组Lyz分泌量显著降低（P<0.01）。② RT-qPCR结果显示，与正常对照组相比，IR模型组Lyz mRNA表达水平显著降低（P<0.01）；与IR模型组相比，IR模型+黄诺玛苷50和100 μmol·L^-1组Lyz mRNA表达水平显著增加（P<0.05，P<0.01）；Western 印迹法结果显示，与正常对照组相比，IR模型组Lyz蛋白表达水平显著降低（P<0.01）；与IR模型组相比，IR模型+黄诺玛苷50和100 μmol·L^-1组Lyz蛋白表达显著增加（P<0.05，P<0.01）。结论构建的IR小鼠小肠类器官模型为探讨药物干预修复肠黏膜屏障的病理生理机制提供了更完善的体外研究模型。黄诺玛苷可能通过逆转IR小鼠Lyz表达水平的降低维护肠黏膜屏障，进而发挥改善IR作用。

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论著

维生素K₃激活黄嘌呤氧化酶的动力学和分子机制

刘礼, 赵文静, 肖丽君, 齐晓怡, 吕沐瀚, 梁思成, 吴敬敬

2024, 38(2): 113. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2024.02.005

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目的考察维生素K₃对人肝来源的黄嘌呤氧化酶（XO）的激活作用及其作用机制。方法以人肝S9（0.1 g·L^-1）作为XO来源，分别与底物黄嘌呤（0，2，4，8和16 μmol·L^-1）在37 ℃孵育90 min，液相色谱二极管阵列法测定反应的米氏常数（K_m）。黄嘌呤在K_m浓度下，三点法（维生素K₃ 1，10和100 μmol·L^-1）检测维生素K₃激活剂的活性，多点法（维生素K₃ 1，2，5，10，20，50，100，200和400 μmol·L^-1）测定其激活XO的半数有效浓度（EC₅₀）。使用1/2EC₅₀，EC₅₀和2EC₅₀维生素K₃进行动力学参数（K_m和V_max）的测定和双倒数曲线的拟合，考察不同浓度维生素K₃存在下的动力学行为变化，并分析其激活类型。最后，通过分子对接技术探究XO与维生素K₃之间的互作机制。结果 XO介导黄嘌呤氧化反应的K_m为4.71 μmol·L^-1。作为该反应的激活剂，维生素K3浓度依赖性激活XO（logistic拟合公式y=A2+（A1-A2）/1+（x/x₀）^p），且EC₅₀为
32.0 μmol·L^-1。反应的动力学参数在加入维生素K₃后发生变化，K_m值随维生素K3浓度增加而减小（4.71~1.34 μmol·L^-1），而V_max值随维生素K₃浓度增加而增加（0.08~1.31 μmol·min^-1·g^-1），最终导致V_max/K_m增加（17.0~977.6 mL·min^-1·g^-1）。此外，双倒数曲线拟合表明维生素K₃对XO的激活类型为混合型。分子对接结果显示，维生素K₃结合于XO的钼喋呤结构域，与Arg599和Ser605形成氢键相互作用。结论维生素K₃是XO的激活剂，可与XO结构域中的Arg599和Ser605形成氢键，调节其与底物黄嘌呤的亲和力，达到激活XO而升尿酸的效果。

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论著

氟诺哌齐对新西兰家兔胚胎-胎仔发育毒性及毒代动力学

毛闪闪, 李芳, 蔡桂红, 朱云凯, 许旭, 崔艳君, 周文, 曹敏, 周莉

2024, 38(2): 120. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2024.02.006

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目的研究氟诺哌齐（fronopezil）对新西兰家兔胚胎-胎仔发育的影响及其伴随毒代动力学，为临床用药提供参考。方法按妊娠顺序将孕兔分为溶媒（1%羟丙基甲基纤维素+1.5%聚乙二醇400水溶液）对照组、环磷酰胺（18 mg·kg^-1，阳性对照）组及氟诺哌齐3.6， 9.0和22.5 mg·kg^-1组。溶媒对照组和氟诺哌齐组于妊娠第6~18天（GD_6-18）ig给药，环磷酰胺组于GD_6-20 ig给药。GD₂₈处死孕兔，检测胚胎-胎仔发育，ELISA检测GD₅，GD₁₈和GD₂₈孕兔血清中性激素水平，首末次给药前后采血进行伴随毒代动力学研究，采用高效液相色谱串联质谱法检测血浆、胎仔、胎盘和羊水中的药物浓度。结果氟诺哌齐3.6，9.0和22.5 mg·kg^-1对孕兔的体重、增重、摄食量和妊娠结局及胎仔的外观、内脏、骨骼和体格生长发育均未见明显影响；仅在GD₁₈或GD₂₈各剂量组卵泡刺激素、雌二醇和孕酮水平有一定程度波动。伴随毒代动力学研究结果表明，氟诺哌齐可通过胎盘屏障，但在孕兔和胎仔体内无明显蓄积；环磷酰胺组胎仔体重、顶臀长和连胎子宫重均低于溶媒对照组（P<0.01），外观和骨骼均出现畸形。结论氟诺哌齐对新西兰家兔胚胎-胎仔发育毒性的未见有害作用剂量为22.5 mg·kg^-1，为药效起效剂量的125倍，该剂量下GD₁₈血药峰浓度为1093 μg·L^-1，药时曲线下面积为6650 μg·h·L^-1。

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综述

神经调控技术在脑科学研究中的应用研究进展

刘梦楠, 田萧羽, 李奕潼, 吴宁, 李锦, 李红

2024, 38(2): 128. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2024.02.007

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通过药物和物理刺激（如光、电、磁、超声）的方法可实现对脑神经元功能的操控。其中，化学遗传和光遗传技术由于可精确操控目标脑区特定类型的神经元，在脑环路功能研究中应用最为广泛。近年来开发的磁遗传技术可在磁场条件下利用磁感应元件激活神经元，实现了对大脑特定脑区神经元的非侵入且瞬时的调控。本文主要对脑科学研究中最常用的化学遗传和光遗传技术的发展进程和存在问题，以及正处于探索阶段的磁遗传技术的最新进展进行综述，同时也讨论了经颅电刺激、经颅磁刺激、深部脑刺激和经颅超声刺激技术在脑疾病的治疗中发挥的作用。期望通过不断的调整和改善，这些技术能更好地应用于脑科学研究和脑疾病治疗。

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综述

星形胶质细胞功能障碍与抑郁症研究进展

乔永星, 代威, 吴海霞, 韩烁宇, 张黎明

2024, 38(2): 137. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2024.02.008

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目前关于抑郁症的研究大多围绕神经元进行调控，而星形胶质细胞对抑郁症调控的非神经元机制尚未深入研究。星形胶质细胞是中枢神经系统数量最多、分布最广泛的胶质细胞，其结构和形态复杂，与神经突触、血管和其他神经胶质细胞相互调节，在多种神经精神系统疾病的发病和治疗中发挥重要作用。有研究显示，星形胶质细胞可能通过调节单胺递质水平、谷氨酸循环、突触可塑性、能量代谢和神经炎症等参与抑郁症的发生。本文就此进行综述，以期为抑郁症胶质细胞病理机制的发现和基于星形胶质细胞调控的新一代药物研发提供新思路。

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综述

基于趋避冲突行为的精神药理学研究进展

张志博, 贾靖仪, 文睿婷, 曾令高, 梁建辉

2024, 38(2): 144. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2024.02.009

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趋避冲突（AAC）是个体在面对相互矛盾的趋近或回避的想法时所发生的内部冲突，其反映了以过度趋近或过度回避为代表的焦虑、抑郁和成瘾等精神疾病的某些特征。皮质-边缘-纹状体系统的功能在神经层面影响着AAC发生时的行为选择，发展能够更好地体现AAC的相关行为学范式在评估药物疗效和指导新药开发方面意义重大。本文从精神药理学方面系统地总结了与AAC行为相关的神经机制、行为学范式及这些范式在行为药理学方面的应用，以期为诊断和治疗相关神经精神疾病提供新的视角和方法。

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综述

Niemann-Pick C1蛋白在埃博拉病毒感染中的作用及其靶向药物研究进展

吴海燕, 陈国江

2024, 38(2): 153. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2024.02.010

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埃博拉病毒属丝状病毒科，具有高传染性，能引起人类和灵长类动物出现严重出血热等症状，病死率高达90%。Niemann-Pick C1（NPC1）蛋白是埃博拉病毒感染过程中表达于宿主细胞内体膜上的一个重要受体，其与埃博拉病毒被组织蛋白酶裂解的糖蛋白（GP）的相互作用是病毒感染宿主的关键环节，介导病毒囊膜与内体膜的融合，进而将病毒基因组释放到宿主细胞。近年来，将NPC1蛋白作为广谱抗丝状病毒药物靶点研发的小分子抑制剂、单克隆抗体和基因治疗药物均有突破性进展。本文介绍了NPC1的结构及其在埃博拉病毒感染中的作用，并对靶向NPC1的小分子抑制剂、单克隆抗体药物和基因治疗药物的研究现状进行总结。

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