中国药理学与毒理学杂志

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    2024, 38(1): 0.
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    苯并［a］芘恶性转化16HBE细胞元素组分析及铜与顺铂或长春瑞滨联用对细胞增殖的作用
    王 裕, 闫赖赖, 付娟玲, 郝明媚, 陈 雯, 姚碧云, 常 兵, 赵 鹏
    2024, 38(1): 1. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2024.01.001
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    目的  研究苯并［a］芘（BaP）致细胞恶性转化中元素组的变化，探讨铜与顺铂或长春瑞滨联用对细胞增殖的影响。方法  以16HBE细胞和BaP恶性转化细胞T-16HBE-C1细胞为研究对象，采用电感耦合等离子质谱分析44种元素在2种细胞中的含量，采用偏最小二乘回归分析元素含量对2种细胞的区分能力，采用MTT法检测铜（0，237，340，487，1000和1432 μmol·L-1）、顺铂（0， 4.4， 6.1， 8.6, 12.0和16.8 μmol·L-1）和长春瑞滨（0， 3.8， 9.8， 25.0， 40.0和64.0 μmol·L-1）对2种细胞存活率的影响，计算半数抑制浓度（IC50）。根据IC50比例制备铜与顺铂混合物和铜与长春瑞滨混合物，采用MTT法检测其对细胞存活率的影响，并采用等效线图法分析铜与顺铂或长春瑞滨的联合作用。采用MTT法检测铜（0，50，100，200，400和
    800 μmol·L-1）与IC50的顺铂或长春瑞滨联用对T-16HBE-C1细胞存活率的影响。 结果  在2种细胞中共检出29种元素，其中铜、锌、银、硒和铷含量在T-16HBE-C1细胞中较16HBE细胞降低（P<0.01，P<0.05），钼、砷、锂、锗、锶、镍、镧、汞、铁和铯含量升高（P<0.01，P<0.05）。元素含量可用于区分16HBE和T-16HBE-C1细胞。铜可抑制16HBE和T-16HBE-C1细胞增殖，IC50分别为（613±16） μmol·L-1和（776±15） μmol·L-1 （P<0.01）。铜与顺铂混合物（1∶69.5）和铜与长春瑞滨混合物（1∶33.4）抑制T-16HBE-C1细胞增殖，且铜与顺铂和长春瑞滨具有相加作用。与单独IC50浓度的顺铂（11.2 μmol·L-1）或长春瑞滨（23.2 μmol·L-1）相比，当铜>400 μmol·L-1，其与IC50浓度的顺铂或长春瑞滨联合作用可抑制T-16HBE-C1细胞增殖。结论  16HBE细胞经BaP恶性转化后元素含量和相关关系发生改变。铜可抑制T-16HBE-C1细胞增殖，且在高浓度时与顺铂和长春瑞滨具有相加的联合作用。
  • 论著
    基于细胞代谢组学的柴胡皂苷b2对皮质酮诱导PC12细胞损伤的保护作用研究
    李 萌, 施 浩, 陈佳俊, 吕家乐, 秦雪梅, 杜冠华, 周玉枝
    2024, 38(1): 11. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2024.01.002
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    目的  研究柴胡皂苷b2（SSb2）对皮质酮（CORT）诱导PC12细胞损伤的保护作用及其机制。方法  ① 将细胞分为细胞对照组（RPMI-1640培养基培养24 h），CORT（100~800 μmol·L-1孵育24 h）组和SSb2（1.5625，3.125，6.25，12.5，25，50和100 μmol·L-1孵育24 h）组，MTT法检测细胞存活率。② 将细胞分为细胞对照组（RPMI-1640培养基培养24 h），模型组（CORT 400 μmol·L-1孵育24 h）和模型+SSb2组（SSb2 1.5625，3.125，6.25，12.5和25 μmol·L-1预处理3 h，去上清，然后加入CORT 400 μmol·L-1及对应浓度SSb2共孵育24 h）。MTT法检测细胞存活率，微板法检测PC12细胞乳酸脱氢酶（LDH）释放率。③ 将细胞分为细胞对照组、模型组和模型+SSb2 12.5 μmol·L-1组，采用AnnexinV-FITC/PI流式细胞术检测细胞凋亡；基于超高效液相色谱-四级杆-飞行时间质谱（UPLC-Q-TOF-MS）的代谢组学技术检测PC12细胞代谢轮廓变化；比色法检测谷氨酸含量和谷氨酰胺酶活性。结果  ① 与细胞对照组相比，当CORT浓度为400 μmol·L-1时，细胞存活率降低至（55±6）%（P<0.01）；SSb2浓度>50 μmol·L-1时，对PC12细胞有显著的细胞毒性（P<0.01）。② 与细胞对照组相比，模型组细胞存活率显著降低（P<0.01），LDH释放率显著升高（P<0.01）；与模型组相比，模型+SSb2各浓度组细胞存活率显著升高（P<0.05，P<0.01），LDH释放率显著降低（P<0.01）。③ 与细胞对照组相比，模型组细胞凋亡率显著升高（P<0.01）；与模型组相比，模型+SSb2组细胞凋亡率显著降低（P<0.05）。代谢组学结果表明，SSb2能显著回调谷氨酸、肌酸、N-乙酰天冬氨酸、L-酪氨酸、柠檬酸、L-异亮氨酸、乳酸、谷氨酰胺和胆碱9个差异代谢物。对SSb2调控的关键代谢物进一步富集分析表明，SSb2主要影响5条代谢通路，即D-谷氨酰胺和D-谷氨酸代谢，苯丙氨酸、酪氨酸和色氨酸的生物合成，丙氨酸、天冬氨酸和谷氨酸代谢，酪氨酸代谢和精氨酸生物合成。与细胞对照组相比，模型组谷氨酸含量和谷氨酰胺酶活性显著降低（P<0.01）；与模型组相比，模型+SSb2组细胞谷氨酸含量（P<0.01）和谷氨酰胺酶活性显著升高（P<0.05）。结论  SSb2对CORT诱导的PC12细胞损伤具有神经保护作用，其机制与抑制细胞凋亡和调节代谢紊乱有关。
  • 论著
    miR-152-3p表达下调降低紫杉醇耐药人卵巢癌细胞A2780T对紫杉醇的耐药性
    张 洋, 赵辰戈, 程荔春, 吕慧怡, 吴 迪
    2024, 38(1): 22. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2024.01.003
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    目的  探讨miR-152-3p对紫杉醇耐药人卵巢癌细胞A2780T对紫杉醇耐药性的影响及机制。方法 ① 紫杉醇（1.875，3.75，7.5，17和23 μmol·L-1）与人卵巢癌A2780和A2780T细胞作用48 h，MTT法检测细胞存活率，计算抑制细胞存活半数抑制浓度（IC50）值和耐药指数（RI）。Western印迹法检测A2780和A2780T细胞耐药蛋白P-糖蛋白（P-gp）、多药耐药相关蛋白1（MRP1）和三磷酸腺苷结合转运蛋白G超家族成员2（ABCG2）蛋白表达。② 实时荧光定量PCR（RT-qPCR）检测A2780和A2780T细胞miR-152-3p表达水平。脂质体瞬时转染技术转染miR-152-3p抑制物降低A2780T细胞中miR-152-3p表达（miR-152-3p抑制物组），同时设转染miR-152-3p阴性对照组，RT-qPCR检测转染效率，MTT法、划痕实验和流式细胞术分别检测转染miR-152-3p抑制物对A2780T细胞存活、迁移和凋亡的影响；Western印迹法检测转染miR-152-3p抑制物对A2780T细胞Bax和Bcl-2蛋白表达的影响。③ 用miRDB，Targetscan，miRWalk和Starbase数据库预测miR-152-3p的靶基因，并用Western印迹法检测转染miR-152-3p抑制物后A2780T细胞磷酸酯酶张力蛋白同源物（PTEN）蛋白表达的变化及RT-qPCR检测A2780和A2780T细胞PTEN mRNA表达水平予以验证。随后，脂质体瞬时转染技术转染PTEN siRNA沉默A2780T细胞中PTEN表达，同时设转染siRNA阴性对照组，RT-qPCR检测转染效率，MTT法检测沉默PTEN表达后A2780T细胞存活率和IC50值，Western印迹法检测P-gp，MRP1和ABCG2蛋白表达。结果  ① 紫杉醇处理后A2780和A2780T细胞存活率均降低（P<0.01），A2780T细胞RI为2.8。与A2780细胞相比，A2780T细胞P-gp，MRP1和ABCG2蛋白高表达（P<0.05，P<0.01）。② 与A2780细胞相比，A2780T细胞miR-152-3p明显高表达（P<0.01）。与转染miR-152-3p阴性对照组比较，转染miR-152-3p 抑制物后A2780T细胞存活率（P<0.05，P<0.01）和细胞迁移能力（P<0.05）明显降低，细胞凋亡率升高（P<0.01）；Bax蛋白表达增加（P<0.01），Bcl-2蛋白表达降低（P<0.05）。③生物信息学数据库分析结果提示，PTEN是miR-152-3p的一个靶基因；Western印迹法验证显示，转染miR-152-3p抑制物组A2780T细胞PTEN蛋白表达低于转染miR-152-3p阴性对照组（P<0.05）；RT-qPCR结果显示，A2780T细胞PTEN mRNA表达水平高于A2780细胞（P<0.01）。转染PTEN siRNA沉默PTEN表达后，与转染siRNA阴性对照组相比，A2780T细胞存活率（P<0.05，P<0.01）和IC50值（P<0.01）显著降低，P-gp， MRP1和ABCG2蛋白表达降低（P<0.05，P<0.01）。结论  miR-152-3p在A2780T细胞中高表达，其表达下调可抑制A2780T细胞增殖和迁移，促进细胞凋亡，降低A2780T细胞对紫杉醇的耐药性，该作用可能是通过降低其靶基因PTEN表达发挥的。
  • 论著
    铅对大鼠皮质神经元γ-氨基丁酸A型受体介导电流及GABA能突触传递的抑制作用
    高文良, 张 红, 袁 谊, 郭 蕊, 刘兴阳, 邓显华, 孙 灏
    2024, 38(1): 31. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2024.01.004
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    目的  研究铅（Pb2+）对大鼠皮质神经元γ-氨基丁酸（GABA）A型受体介导电流（IGABA）及GABA能突触传递的抑制作用及其机制。 方法  ① 分离出生0 d的SD大鼠大脑皮质神经元进行原代培养，培养7~14 d用膜片钳系统记录神经元GABA激活的IGABA，检测不同浓度Pb2+（1，5，10，50和100 μmol·L-1）（Y管给药，作用时间20 s）对GABA（100 μmol·L-1）激活IGABA的影响，并检测Pb2+ 50 μmol·L-1（Y管给药，作用时间20 s）对不同浓度GABA（1，10，50，100，500和1000 μmol·L-1）激活IGABA的影响。② 取15~19 d日龄雄性SD大鼠大脑制作厚度为350 μm的脑片样本，记录自发抑制性突触后电流（sIPSC）、微小抑制性突触后电流（mIPSC）和注入电流诱导的动作电位（AP），检测Pb2+ 10 μmol·L-1（灌流速度2 mL·min-1）处理前和处理5 min后sIPSC和mIPSC振幅和频率及AP频率。结果 ① 在10，50和100 μmol·L-1浓度时，随浓度升高，Pb2+抑制原代培养神经元IGABA的作用增强，IC50值为（68±20）μmol·L-1。②Pb2+ 50 μmol·L-1抑制GABA最大激活电流（P<0.01），升高GABA的EC50值，由无Pb2+组的（20±6）μmol·L-1增加到（87±39）μmol·L-1，表明Pb2+可能以非竞争性机制抑制IGABA。③ 脑片实验中，与处理前比较，Pb2+ 10 μmol·L-1处理5 min后可逆地抑制神经元sIPSC的频率（P<0.01）而未影响其振幅，而mIPSC的频率和振幅均未受到影响。此外，Pb2+ 10 μmol·L-1抑制AP的频率（P<0.01），降低神经元的整体兴奋性。结论  Pb2+对原代培养神经元IGABA有明显的抑制作用； Pb2+可能通过抑制皮质神经元的AP抑制sIPSC的频率；提示Pb2+对原代培养神经元IGABA的抑制以及对脑片神经元sIPSC频率的抑制可能存在不同的机制，反映了Pb2+中毒机制的复杂性。
  • 论著
    α-鹅膏蕈碱在大鼠体内的毒代动力学与组织分布特征
    卢玉梅, 付旭宪, 罗 芳, 朱恩槿, 熊 根, 赵金阳, 付廷昊, 聂胜洁, 王 蕊, 李树华
    2024, 38(1): 39. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2024.01.005
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    目的  研究α-鹅膏蕈碱在大鼠体内的毒代动力学和组织分布特征。方法  SD大鼠ip给予α-鹅膏蕈碱（1.5 mg·kg-1），于给药前和给药后5，10，20，30和45 min及1，1.5，2.5，4和8 h分别采集尾静脉血，采用液相色谱-串联质谱（LC-MS/MS）法测定血液中α-鹅膏蕈碱的浓度，应用DAS 2.0药动学软件，以非房室模型法计算统计矩参数，绘制浓度-时间曲线，拟合毒代动力学参数。依据毒代动力学结果，将18只SD大鼠随机分为3组，分别于给药15和40 min及2.5 h后处死，采集心、肝、脾、肺、肾、全脑、小肠、胃壁和睾丸9种组织样本及左心室动脉血，LC-MS/MS法测定α-鹅膏蕈碱浓度。结果  大鼠ip给予α-鹅膏蕈碱后，全血峰浓度（Cmax）为（633±121） μg·L-1，消除半衰期（T1/2）为（0.72±0.37） h，达峰时间（Tmax）为（0.52±0.16） h，体内总清除率（CLz）为（1.62±0.26） L·h·kg-1，曲线下面积（AUC0-t）为（946±183） μg·h·L-1，平均滞留时间（MRT0-t）为（1.18±0.17） h，表观分布容积（Vz）为（1.65±0.86） L·kg-1。组织分布研究结果表明，α-鹅膏蕈碱在SD大鼠体内广泛分布，肾中浓度最高，其次是肺、小肠、胃壁、左心室动脉血和肝，心、脾和睾丸等中含量较低，脑中含量极低。α-鹅膏蕈碱吸收消除快，在各组织中15 min即可检出，40 min达峰，2.5 h后浓度低于15 min。结论  ip给予α-鹅膏蕈碱在SD大鼠体内吸收消除快，给药后约0.52 h血药浓度达峰值，4 h后不能检出；α-鹅膏蕈碱主要分布在肾，其次为血流丰富的组织及代谢器官，如肺、小肠、胃壁、左心室动脉血和肝等，在心、脾和睾丸等组织含量较低，脑组织含量极低。推测其血脑屏障透过率低，对肾可能具有毒性靶向作用。
    • 综述
  • 综述
    环状RNA在大脑功能调控及药物成瘾中的作用研究进展
    杨茜茜, 高菲菲, 杨潇宇, 高靖麒, 张玉向, 阎春霞
    2024, 38(1): 46. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2024.01.006
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    环状RNA（circRNA）是一类新兴的内源性非编码RNA，在大脑中广泛表达，并在多种生物学过程中发挥重要作用。研究发现，circRNA通过吸附微RNA、结合蛋白质和翻译多肽等多种机制，在神经发育、突触可塑性和神经退行性疾病等大脑生理病理过程中扮演关键角色。在药物成瘾领域，circRNA的表达在成瘾动物模型和成瘾者大脑中显著改变，调控涉及伏隔核、前额叶皮质等构成奖赏环路脑区的神经适应性变化。此外，成瘾相关circRNA还与神经递质系统、信号传导通路以及神经炎症反应等密切相关，通过调控药物成瘾相关的基因表达网络，影响药物成瘾的形成和维持。本文就circRNA的生物发生和调控机制，及其在大脑生理病理功能调控和在药物成瘾中的作用进行综述，以期为探究药物成瘾的病理机制提供新的视角。
  • 综述
    PD-1/PD-L1单抗药物抗肿瘤免疫治疗相关不良反应及超进展疾病研究进展
    王鹏焱, 林子又, 朱 凯, 张小雷
    2024, 38(1): 56. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2024.01.007
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    近年来，免疫治疗药物的开发和临床应用取得了突破性进展，其中程序性死亡受体1（PD-1）及其配体（PD-L1）作为第二代免疫检查点抑制剂的临床靶点，已成为新药研发的热点之一。目前，美国食品药品监督管理局和我国国家食品药品监督管理总局已批准多种PD-1/PD-L1单克隆抗体（单抗）药物如纳武利尤单抗、帕博利珠单抗和阿替利珠单抗等上市，用于治疗小细胞肺癌、直肠癌、结肠癌和黑色素瘤等。然而在临床应用中发现，PD-1/PD-L1单抗药物在肺、肝、肾、胃肠道系统、内分泌系统和皮肤等均可引起患者发生不同程度的免疫相关不良反应，甚至出现超进展疾病（hyperprogressive disease）情况。加强对PD-1/PD-L1单抗药物的临床应用进行有效的监测与管理，对症使用相关药物，可改善免疫治疗进程，减少免疫治疗对患者产生的不良反应及超进展疾病的影响。
  • 综述
    电离辐射生物标志物研究与应用进展
    欧红玲, 艾文超, 王 岩, 马盈盈, 时 磊, 张巧云, 宋秀军, 王欣茹
    2024, 38(1): 70. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2024.01.008
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    电离辐射通过干扰基因组稳定性和基因表达，诱导复杂的生物反应破坏细胞和器官的正常代谢过程。血液或组织中基因组变异，基因表达和代谢物浓度等的改变反映了全身辐射损伤。随着新的研究技术不断应用和电离辐射损伤相关机制研究的深入，染色体畸变、基因表达、脂质和代谢等相关指标被认识并有望成为辐射损伤早期诊断和预后判断的标志物。本文就近年来电离辐射损伤相关生物标志物的研究进展和潜在应用价值进行综述。
    • 稿约
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    《中国药理学与毒理学杂志》稿约
    2024, 38(1): 79.
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