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• 2023年, 第37卷, 第6期
  刊出日期：2023-06-30

    

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  2023, 37(6): 0.

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  论著

  新型褪黑素1型和2型受体激动及5-羟色胺2C受体拮抗剂GW117抗抑郁、抗焦虑作用及机制

  杨雅琪, 杨秋实, 木热扎提·提力瓦尔地, 高娜娜, 顾 为, 李晓蓉, 金增亮

  2023, 37(6): 401. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2023.06.001

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  目的  评价具有褪黑素1型和2型（MT1/MT2）受体激动及5-羟色胺2C（5-HT2C）受体拮抗作用的新型化合物GW117的抗焦虑和抗抑郁作用，并探究其可能机制。方法  ICR小鼠在测定蔗糖偏嗜率基线后，按照蔗糖偏嗜率均衡分为正常对照组、模型组、模型+阳性药阿戈美拉汀（Ago，20和40 mg·kg-1）组、模型+GW117（5，10，20和40 mg·kg-1）组。正常对照组常规饲养，其余组进行5周慢性不可预知性温和刺激（CUMS）建立CUMS模型。造模5周后开始给药，各组连续ig给药6周后，采用蔗糖偏嗜、强迫游泳、悬尾、高架十字迷宫和新奇抑制摄食实验评价GW117的抗焦虑和抗抑郁行为效应；采用免疫荧光染色法检测小鼠海马齿状回新生神经元密度；高效液相色谱-电化学检测法检测海马组织中神经递质5-HT、多巴胺（DA）和去甲肾上腺素（NE）的含量。结果 与正常对照组比较，模型组小鼠在蔗糖偏嗜实验中蔗糖偏嗜率显著降低（P<0.01），强迫游泳实验和悬尾实验中不动时间显著延长（P<0.05，P<0.01），新奇抑制摄食实验中摄食潜伏期显著延长（P<0.01），高架十字迷宫实验中进入开臂时间（OT）百分比和进入开臂次数（OE）百分比显著减少（P<0.01）；海马齿状回新生神经元密度和海马组织DA含量显著减少（P<0.05）。与模型组比较，模型+Ago 40 mg·kg-1组和模型+GW117（20和40 mg·kg-1）组小鼠蔗糖偏嗜率显著升高（P<0.05，P<0.01）；模型+Ago （20和40 mg·kg-1）组和模型+GW117（5，10，20和40 mg·kg-1）组小鼠强迫游泳不动时间显著缩短（P<0.01）；模型+Ago 40 mg·kg-1组和模型+GW117（10，20和40 mg·kg-1）组悬尾不动时间和摄食潜伏期显著缩短（P<0.05，P<0.01）；模型+Ago 40 mg·kg-1组和模型+GW117（20和40 mg·kg-1）组小鼠OE百分比显著增加（P<0.01），模型+Ago 40 mg·kg-1组和模型+GW117（20和40 mg·kg-1）组小鼠OT百分比显著增加（P<0.05，P<0.01）；模型+Ago （20和40 mg·kg-1）组和模型+GW117（10，20和40 mg·kg-1）组海马齿状回新生神经元密度显著增加（P<0.05，P<0.01）；模型+Ago （20和40 mg·kg-1）组和模型+GW117（5，10和20 mg·kg-1）组小鼠海马组织5-HT含量显著增加（P<0.05，P<0.01）。结论  GW117具有抗焦虑和抗抑郁作用，其作用机制可能与增加CUMS模型小鼠海马齿状回新生神经元数量和升高海马5-HT含量有关。
  
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  论著

  辅酶Q10对模拟急进高原环境大鼠的抗疲劳作用及机制

  李宝义, 张 猛, 柏杉杉, 马 骏, 巩家媛, 高锋华, 安华英, 宁畅文, 谢 瑶, 路子佳, 苏允琦, 闫聪睿, 刘鹏宇, 魏汉琪, 蒋兴伟, 于 群

  2023, 37(6): 411. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2023.06.002

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  目的  探索辅酶Q10（CoQ10）对模拟急进高原环境下大鼠的抗疲劳作用及机制。方法  Wistar大鼠随机分为常压常氧（NN）组、低压低氧（HH）组和HH+CoQ10（30 mg·kg-1）组，每组12只。各组大鼠连续ig给药6 d，给药4 d后，将HH和HH+CoQ10组大鼠移至低压氧舱中，以5 m·s-1速度上升至模拟海拔6000 m，停留并继续给药2 d。末次给药1 h后，每组取6只大鼠进行游泳力竭实验，另6只取动脉血后处死并取心、肺、肾和脑组织，用气血分析仪检测动脉血pH、动脉血二氧化碳分压（PaCO2）、动脉血氧分压（PaO2）和动脉血氧饱和度（SaO2），及碱剩余（BE）、动脉血碳酸氢根（HCO3-）、血清钙离子（Ca2+）和动脉血乳酸（Lac）含量；试剂盒测定血清丙二醛（MDA）含量和总超氧化物歧化酶（T-SOD）活性；HE染色观察心、肺、肾和脑组织病理变化；TUNEL法检测肾小管上皮细胞凋亡率。结果  与NN组相比，HH组大鼠游泳力竭时间显著缩短（P<0.01）；动脉血pH，PaO2，SaO2和HCO3-显著降低（P<0.01），PaCO2，BE，Ca2+和Lac含量显著升高（P<0.01）；血清MDA含量显著增加（P<0.01），T-SOD活性显著下降（P<0.01）；肺、脑和肾小管上皮细胞水肿且心肌损伤；肾小管上皮细胞凋亡率显著增加（P<0.01）。与HH组大鼠比较，HH+CoQ10组大鼠游泳力竭时间显著延长（P<0.05）；上述动脉血气指标显著改善（P<0.05）；血清MDA含量显著减少（P<0.05），T-SOD活力显著升高（P<0.05）；肺水肿、脑水肿、肾小管上皮细胞水肿缓解；肾小管上皮细胞凋亡率显著降低（P<0.01）。结论  CoQ10可能通过降低急进高原环境下氧化应激水平改善重要器官的病理损伤，进而提高大鼠抗疲劳能力。
  
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  论著

  埃索美拉唑诱导宫颈癌细胞增殖、迁移、侵袭和凋亡作用及机制

  范佳杨, 蔡 鑫, 熊 蓉, 梁 宵, 梁 婷, 冯 刚, 刘 康, 罗岳西

  2023, 37(6): 418. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2023.06.003

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  目的  探讨埃索美拉唑（ESO）对人宫颈癌细胞SiHa和HeLa细胞增殖、迁移、侵袭和凋亡的作用及可能机制。方法  人宫颈癌细胞SiHa和HeLa及正常宫颈细胞H8分别用ESO 0（细胞对照组），60，80和100 mg·L-1处理24，48和72 h，CCK-8实验检测细胞存活率。SiHa和HeLa细胞用ESO 0，60，80和100 mg·L-1处理24和48 h，通过细胞划痕实验检测细胞迁移率；用ESO 0，60，80和100 mg·L-1处理48 h，通过Transwell实验检测细胞侵袭，流式细胞术检测细胞凋亡率，Western 印迹法检测细胞内Bcl-2和胱天蛋白酶3蛋白表达水平及磷脂酰肌醇-3-激酶（PI3K）和蛋白激酶B（Akt）磷酸化水平。结果  与细胞对照组相比，SiHa和HeLa细胞经ESO 80和100 mg·L-1处理48和72 h后细胞存活率显著降低（P<0.01），H8细胞存活率无明显变化。与细胞对照组相比，SiHa和HeLa细胞经ESO 60，80和100 mg·L-1处理24和48 h后细胞迁移率显著降低（P<0.01）；经ESO 60，80和100 mg·L-1处理48 h后侵袭细胞数显著降低（P<0.05，P<0.01），细胞凋亡率显著增加（P<0.05，P<0.01），胱天蛋白酶3表达升高（P<0.01），Bcl-2表达降低（P<0.01），PI3K和Akt磷酸化水平降低（P<0.05，P<0.01）。结论  ESO可抑制SiHa和HeLa细胞的增殖、侵袭和迁移，并促进其凋亡，其作用机制可能与抑制PI3K/Akt信号通路相关。
  
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  论著

  基于转录组测序技术分析穿心莲内酯抑制HepG2.CW细胞分泌乙型肝炎病毒表面抗原作用机制#br#

  黄曼琼, 杨 稳, 魏振桥, 王晓龙, 齐冬梅, 戚 扬, 邢雅玲, 王升启

  2023, 37(6): 426. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2023.06.004

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  目的  基于转录组测序技术分析穿心莲内酯（andrographolide）抑制乙型肝炎病毒表面抗原（HBsAg）分泌的作用机制。方法  BALB/c小鼠ig给予穿心莲内酯0（正常对照组），6.25 和18.75 mg·kg-1，24 h后取肝组织进行转录组测序，采用R包edgeR分析穿心莲内酯作用后的差异基因，用2个剂量组差异基因的交集作为穿心莲内酯作用后显著变化的基因。用含乙型肝炎病毒（HBV）基因组的HepG2.CW细胞作为验证模型，与不同浓度穿心莲内酯（1.5625，3.125，6.25和12.5 μmol·L-1）分别作用12，24，48或72 h，采用CCK-8法检测细胞存活率；实时荧光定量PCR检测差异基因表达水平，对转录组测序结果进行验证；化学发光法检测HepG2.CW细胞培养上清中HBsAg和乙型肝炎病毒e抗原（HBeAg）含量。结果  转录组测序结果显示，与正常对照组相比，穿心莲内酯6.25 mg·kg-1组小鼠肝组织检出151个差异基因，其中72个基因上调，79个基因下调；穿心莲内酯18.75 mg·kg-1组检出50个差异基因，其中25个基因上调，25个基因下调；2个剂量组同时显著变化的基因共17个，其中ADP核糖基化因子样蛋白4D（Arl4d）基因上调，肝细胞核因子6（HNF6）和Arl8a基因下调。与细胞对照组相比，穿心莲内酯1.5625，3.125和6.25 μmol·L-1组细胞存活率显著提高（P<0.01），12.5和25 μmol·L-1组细胞存活率无显著差异，50 μmol·L-1组细胞存活率显著降低（P<0.01）；穿心莲内酯3.125，6.25和12.5 μmol·L-1组细胞内Arl4d mRNA表达水平均显著降低（P<0.01），穿心莲内酯各浓度组细胞培养上清中HBsAg含量均显著降低（P<0.01），细胞内Arl4d mRNA表达水平与细胞培养上清中HBsAg含量呈显著正相关（r=0.8525，P<0.01）。与细胞对照组相比，穿心莲内酯6.25 μmol·L-1作用HepG2.CW细胞12，24和48 h，细胞内Arl4d mRNA表达量均显著降低（P<0.05，P<0.01），作用72 h，细胞培养上清中HBsAg含量显著降低（P<0.01）。结论  穿心莲内酯可能通过降低HepG2.CW细胞内Arl4d mRNA的表达，进而抑制HBsAg分泌。
  
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  论著

  辣蓼中性多糖单糖组成分析、抗小鼠大肠杆菌性腹泻作用及其分子机制

  黎雨菲, 罗露香, 姜晓琳, 黄嘉欢, 张铭儒, 杨 全, 程轩轩

  2023, 37(6): 435. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2023.06.005

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  目的  分析辣蓼中性多糖（NPP）的单糖组成，评价其抗大肠杆菌性腹泻作用，并基于高通量转录组测序技术探讨其作用机制。方法  水提醇沉法制备辣蓼粗多糖，通过反复柱色谱分离纯化得到中性多糖组分NPP，采用1-苯基-3-甲基-5-吡唑啉酮（PMP）柱前衍生化-高效液相色谱（HPLC）法分析NPP单糖组成。雄性BALB/c小鼠随机分为正常对照组、模型组、模型+恩氟沙星5 mg·kg-1 组、模型+NPP 40和80 mg·kg-1组。除正常对照组外，其余各组小鼠ip给予大肠杆菌菌液（1.0×1012 CFU·L-1，10 mL·kg-1），每日1次，连续8 d造摸；正常对照组小鼠注射同体积生理盐水。给药组于造模前2 d ig 给药，每日2次，连续给药10 d；正常对照组和模型组小鼠ig给予等量生理盐水。HE染色观察小鼠十二指肠组织病理变化；高通量转录组测序技术分析正常对照组、模型组和模型+NPP组小鼠肠组织的差异表达基因（DEG），并对DEG进行GO功能富集和KEGG信号通路富集分析；采用实时荧光定量PCR（RT-qPCR）检测DEG mRNA表达量。结果  NPP主要由葡萄糖、半乳糖、阿拉伯糖及半乳糖醛酸组成，单糖在各自浓度范围内线性关系良好（R   2≥0.9995），平均加样回收率为99.03%~102.41%，各单糖摩尔比为13.66∶10.33∶2.34∶1.00。HE染色结果表明，模型组小鼠十二指肠细胞水肿变性，少量细胞坏死或凋亡；模型+NPP组十二指肠组织结构清晰，仅见少量炎症细胞浸润。转录组测序结果显示，与正常对照组相比，模型组共筛选出1020个DEG；与模型组相比，模型+NPP组共筛选出960个DEG。GO功能分析显示，DEG主要富集于细胞过程、单有机体过程、代谢过程、细胞等生物学过程；KEGG通路分析显示，DEG主要富集于细胞因子-细胞因子受体相互作用通路、Toll样受体信号通路和趋化因子信号通路等炎症相关信号通路。RT-qPCR验证结果表明，选取的8个DEG的差异表达倍数趋势与转录组测序结果基本一致。结论  建立的PMP-HPLC方法简单可行、重复性好，可用于NPP的分析检测及质量控制。NPP对大肠杆菌性腹泻小鼠的受损十二指肠具有明显的修复作用，其作用机制可能与调控机体的趋化因子信号通路，Toll样受体信号通路等有关。
  
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  综述

  铅和镉单独或联合暴露致中枢神经毒性及机制研究进展

  黎婵华, 罗京京, 彭健超, 黄诗卉, 谭翠奇, 姜岳明

  2023, 37(6): 446. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2023.06.006

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  铅暴露可诱发神经功能障碍，引起线粒体功能紊乱、钙平衡失调、细胞凋亡和坏死、氧化应激、自噬失调、神经炎症及胶质细胞增生，以致损伤中枢神经系统。镉暴露可引起神经毒性，其毒作用机制主要与影响氧化应激、细胞凋亡、神经炎症、神经递质释放、胚胎神经干/祖细胞分化增殖和内分泌系统等有关。铅镉联合暴露可导致氧化应激增强、细胞凋亡、大脑超微结构改变和表观遗传损伤。本文综述了铅和镉单独或联合暴露致中枢神经毒性机制研究进展，为深入探讨其防治策略提供依据。
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  综述

  Ⅰ型人类免疫缺陷病毒潜伏激活剂的研究进展

  张颐娜, 梁瑞英, 田士军, 王 娟, 王春颖, 霍珊珊, 于 飞

  2023, 37(6): 456. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2023.06.007

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  艾滋病（AIDS）是由人类免疫缺陷病毒（HIV）引起的获得性机体免疫缺陷综合征。高效抗反转录病毒治疗是目前治疗AIDS患者最有效的方法，其虽可降低病人体内病毒载量，但却不能彻底清除病毒。2012年“shock and kill”治疗策略被提出，该策略利用HIV潜伏激活剂（LRA）激活潜伏在CD4+ T细胞内的HIV-1使其暴露，随后通过增强免疫系统或采用抗病毒药物消灭携带有病毒的宿主细胞，从而逐渐清除病毒潜伏库，最终实现艾滋病的功能性治愈。HIV-1潜伏机制主要有5种：表观遗传学调控、转录因子对基因的调控、免疫信号通路的调节、前病毒基因整合位点的影响和微RNA的影响。基于HIV-1的潜伏机制，目前有潜力作为LRA的药物主要包括表观遗传修饰剂、转录因子调节剂和免疫激活剂等。本文对以上几类药物的作用机制、代表性药物以及研究进展进行综述，以期为LRA研发提供思路。
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  综述

  有机磷化合物生物清除剂及其递送技术研究进展

  马 铭, 翟亚楠, 邸金威, 高 翔, 郑爱萍, 高 静

  2023, 37(6): 471. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2023.06.008

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  有机磷神经性毒剂中毒快、致死率高、致死剂量低，在化学武器中占据主要地位。对有机磷神经性毒剂中毒的长效预防、高效治疗以及残存毒剂的彻底清除一直是研究人员关注的焦点。生物清除剂包括具有生物活性的酶和抗体等，按作用机制主要分为与有机磷化合物按摩尔比1∶1定量结合的化学计量型、需与肟类化合物联合使用达到类似“催化作用”的假催化型和利用酶的催化特性快速水解有机磷化合物的催化型。生物清除剂作用高效、迅速，但用作有机磷抗毒剂时往往因其异源蛋白属性而显示出免疫原性，或因稳定性不佳而在体内被迅速清除，亟需通过递送技术予以解决，主要包括聚羧基甜菜碱、聚乙二醇、聚唾液酸修饰及红细胞膜递送和脂质体负载等。本文介绍了有机磷生物清除剂的种类和作用机制，并对有助于提高其成药性的递送技术进行综述，以期为有机磷化合物中毒的预防和治疗提供参考。