中国药理学与毒理学杂志

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2022, 36(5): 0.

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新型冠状病毒肺炎动物模型研究进展

蔡亚争, 周莉, 孙祖越

2022, 36(5): 321-328. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2022.05.001

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新型冠状病毒肺炎（COVID-19）疫情严重威胁人类健康，已经被列为全球突发公共卫生事件。现已报道的COVID-19动物模型有非人灵长类、腺病毒转导人血管紧张素转化酶2（hACE2）野生型小鼠、叙利亚金黄地鼠、hACE2转基因小鼠、雪貂和中国树鼩等易感动物模型。本文介绍制备各模型的病毒接种途径、病毒接种剂量、模型评价指标及其在疫苗或药物筛选方面的应用，并总结它们的优缺点，以期为治疗COVID-19药物研发选择合适的动物模型提供参考。

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论著

用皮质酮替代饮水小鼠模型评价盐酸羟哌吡酮的抗抑郁效应及机制

房鑫鑫, 麻慧, 鲍金豪, 王川, 李云峰, 张黎明, 聂晶

2022, 36(5): 329-337. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2022.05.002

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目的制备皮质酮（CORT）替代饮水小鼠抑郁样模型，评价盐酸羟哌吡酮（代号：YL-0919）的抗抑郁效应及可能机制。方法选用成年雄性C57BL/6小鼠，随机分为正常对照组与CORT替代饮水组，其中正常对照组正常饮水，CORT替代饮水组饮用CORT半琥珀酸酯水溶液（25 mg·L-1）。饲养21 d后进行蔗糖偏好实验（SPT），随后将CORT替代饮水组小鼠随机分为模型组、模型+YL-0919（1.25，2.5和5 mg·kg-1）组和模型+氟西汀（Flx，10 mg·kg-1）组，慢性ig给药16 d。先后采用旷场实验（OFT）、强迫游泳实验（FST）、悬尾实验（TST）、新物体识别实验（NORT）、新奇抑制摄食实验（NSFT）和SPT评价YL-0919抗抑郁效应；采用免疫荧光法检测双侧海马齿状回双皮质素（DCX）阳性细胞数；Western印迹法检测双侧海马组织内突触后致密蛋白95（PSD95）表达水平。结果与正常对照组相比，模型组小鼠在FST和TST中的不动时间显著增加（P<0.01），在SPT中蔗糖偏嗜度显著降低（P<0.01），在NSFT中摄食潜伏期显著增加（P<0.01），在OFT中心区累计停留时间明显缩短（P<0.01），在NORT中小鼠物体识别指数显著下降（P<0.01）；免疫荧光和Western印迹法检测结果表明，与正常对照组相比，模型组小鼠海马齿状回DCX阳性细胞数显著减少（P<0.05），PSD95表达水平显著下调（P<0.01）。与模型组相比，模型+YL-0919组和模型+Flx 组小鼠上述变化均明显逆转（P<0.05）。结论 YL-0919慢性给药在CORT替代饮水小鼠抑郁样模型中具有抗抑郁效应，该效应可能与促进海马神经可塑性密切相关。

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论著

奥贝胆酸联合白藜芦醇对小鼠非酒精性脂肪性肝病的治疗作用

高川, 姚宜山, 周奎臣, 付海洋, 王金柱, 梁霞霞, 王瑜

2022, 36(5): 338-345. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2022.05.003

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目的探索奥贝胆酸（OCA）和白藜芦醇（RSV）联合应用对非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）模型小鼠的治疗作用和机制。方法雄性C57BL/6N小鼠42只，除正常对照组8只外，其余用1%四氯化碳（CCl4）按5 mL·kg-1每周ip注射1次联合高脂饲料喂食4周诱导NAFLD模型。建模小鼠分为模型对照组、模型+OCA组、模型+RSV组和模型+OCA+RSV组，OCA和RSV均30 mg·kg-1 ig给药连续28 d 。小鼠处死取血制备血清，取肝称重计算肝指数， HE染色观察肝组织病理形态，油红O染色检测肝细胞脂质沉积并统计脂滴面积百分比；全自动生化分析仪和检测试剂盒检测血清谷丙转氨酶（GPT）、谷草转氨酶（GOT）、总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白（LDL）、高密度脂蛋白（HDL）、超氧化物歧化酶（SOD）活性、丙二醛（MDA）、白细胞介素1β（IL-1β）、IL-6和肿瘤坏死因子α（TNF-α）水平；Western 印迹法检测肝组织沉默信息调节因子1（Sirt1）、NF-κB和p-NF-κB蛋白表达水平。结果与正常对照组相比，模型组小鼠肝指数显著升高（P<0.01）；与模型组相比，各给药组肝指数显著降低（P<0.01）；与模型+RSV相比，模型+OCA+RSV组肝指数降低更加明显（P<0.05）。与正常对照组相比，模型组小鼠肝组织有大量脂肪空泡和炎症损伤，油红O染色后细胞内有大量红色脂滴，血清GPT，GOT，TC，LDL，MDA，IL-1β，IL-6和TNF-α水平及肝组织NF-κB蛋白表达和磷酸化水平显著升高（P<0.01），血清HDL水平和肝组织Sirt1表达水平显著降低（P<0.05）。与模型组相比，模型+OCA组肝细胞形态正常，肝组织少量脂肪变性空泡，红色脂滴减少，血清GOT，TC，MDA，IL-6和TNF-α水平显著降低（P<0.05），GTP，HDL和LDL水平无明显变化；模型+RSV组脂滴空泡无明显减少，细胞内红色脂滴略有减少，血清TC，LDL，MDA，IL-1β，IL-6和TNF-α水平显著降低（P<0.05），GPT，GOT和HDL水平无明显变化，肝组织p-NF-κB蛋白表达水平显著降低（P<0.05），肝组织Sirt1表达水平显著升高
（P<0.05）；模型+OCA+RSV组脂滴空泡显著减少，细胞内脂质沉积显著减轻，血清GPT，GOT，TC，LDL，MDA，IL-1β，IL-6和TNF-α水平及肝组织NF-κB和p-NF-κB蛋白表达水平显著降低（P<0.01），血清HDL水平和肝组织Sirt1表达水平显著升高（P<0.01）。与模型+OCA组相比，模型+OCA+RSV组GPT，TC，LDL，MDA，IL-1β和IL-6水平及p-NF-κB表达水平显著降低（P<0.05），血清HDL水平显著升高（P<0.01）。与模型+RSV组相比，模型+OCA+RSV组肝细胞脂质沉积减少，血清GPT，GOT和MDA水平显著降低（P<0.05），HDL水平显著升高（P<0.05）。结论 OCA与RSV联用可增加抗氧化应激能力，并通过调节Sirt1和NF-κB蛋白表达抑制炎症反应，从而最终发挥对小鼠NAFLD的治疗作用。

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论著

高表达miR-25-3p对小鼠骨实质来源间充质干细胞成脂分化的抑制作用

袁福临, 刘伟江, 白海涛, 李雪, 王洋, 刘元林, 张毅

2022, 36(5): 346-354. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2022.05.004

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目的探究miR-25-3p对小鼠骨实质来源间充质干细胞（MSC）成脂分化的影响。方法 ① 取1周龄C57BL/6J小鼠胫骨和股骨分离培养MSC。体外培养扩增至P3代，吉姆萨染色，倒置显微镜镜下观察其形态；用流式细胞术检测其细胞表型；经成脂和成骨诱导液分别诱导分化7和14 d，分别用油红O染色和碱性磷酸酶染色检测其体外成脂和成骨分化能力，并用实时荧光定量PCR（RT-qPCR）检测其成脂分化关键转录因子CCAAT增强子结合蛋白α（CEBPα）和过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ）以及成骨标志性蛋白骨钙素（OCN）和成骨分化关键转录因子Runx相关转录因子 2（Runx2） mRNA表达。② 合成与MSC成脂分化相关的微RNA（miRNA）即miR-25-3p模拟物，将miR-25-3p模拟物及其对照miRNA分别瞬时转染P3代MSC，用荧光显微镜观察转染细胞Cy3红色荧光强度鉴定细胞转染效率，RT-qPCR检测转染细胞miR-25-3p表达水平。③ 将未转染、转染对照miRNA和转染miR-25-3p模拟物的P3代MSC成脂诱导分化7 d，用油红O染色检测细胞脂滴形成数目，RT-qPCR检测其成脂分化关键转录因子CEBPα和PPARγ mRNA表达水平。结果 ① 倒置显微镜镜下观察发现，分离培养的骨实质来源P3代MSC呈贴壁式螺旋状生长。流式细胞术分析结果显示，P3代MSC高表达CD29，CD90，CD44和Sca-1，低表达或不表达MHC-Ⅱ，CD34，CD45和CD11b。油红O染色和碱性磷酸酶染色结果表明，成脂诱导分化7 d或成骨诱导分化14 d，P3代MSC形成大量脂滴且碱性磷酸酶活性增强，表明P3代MSC体外具有成脂和成骨分化能力；RT-qPCR检测结果表明，与自分化对照组相比，成脂诱导后MSC CEBPα和PPARγ mRNA表达水平显著升高（P<0.01），成骨诱导后MSC OCN和Runx2 mRNA表达水平亦显著升高（P<0.01）。② 荧光显微镜观察结果表明，Cy3荧光标记对照miRNA和miR-25-3p模拟物转染的MSC均可见大量红色荧光；RT-qPCR检测结果表明，与转染对照miRNA的MSC相比，转染miR-25-3p模拟物的MSC内源miR-25-3p表达水平显著升高（P<0.01）。③ 油红O染色结果表明，未转染、转染对照miRNA和转染miR-25-3p模拟物的MSC自分化组只有极少量脂滴，成脂诱导后3组与各自自分化组比较脂滴生成均明显增多（P<0.01），但转染miR-25-3p模拟物诱导组与转染对照miRNA诱导组相比脂滴数量明显减少（P<0.01）。RT-qPCR检测结果表明，未转染、转染对照miRNA和转染miR-25-3p模拟物的MSC自分化组均存在少量CEBPα和PPARγ mRNA表达，成脂诱导后3组与各自自分化组比较CEBPα和PPARγ mRNA表达水平均升高（P<0.01），但转染miR-25-3p模拟物诱导组与转染对照miRNA诱导组相比CEBPα和PPARγ mRNA表达水平明显降低（P<0.01）。结论高表达miR-25-3p可抑制小鼠骨实质MSC的成脂分化。

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论著

牙髓干细胞来源胞外囊泡通过调节miR-100-5p抑制γ射线所致小鼠骨髓细胞FDC-P1凋亡#br#

易静, 陶宁, 吕琳, 刘超, 张愉宁, 段晗, 王华

2022, 36(5): 355-363.

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目的探讨牙髓干细胞来源胞外囊泡（DPSC-EV）对γ射线导致小鼠骨髓细胞凋亡的抑制作用及机制。方法使用超速离心法从DPSC中分离DPSC-EV，用Western印迹法鉴定其表面标志物，用纳米颗粒跟踪分析技术（NTA）检测DPSC-EV颗粒数目及粒径大小。细胞处理： ① 60Co γ射线照射小鼠骨髓细胞FDC-P1，单次照射剂量分别为0，2和6 Gy，实验时间为照射后24和48 h；② FDC-P1细胞经60Co γ射线2和6 Gy照射后立即加入DPSC-EV（终浓度5×1011 L-1）干预24 h；③ FDC-P1细胞转染微RNA（miRNA）抑制剂后进行2 Gy照射并立即加入DPSC-EV（终浓度5×1011 L-1）干预24 h；④ FDC-P1细胞转染miRNA模拟物后进行2 Gy照射，继续培养24 h。用流式细胞术检测细胞凋亡率，Western印迹法检测胱天蛋白酶3、活化胱天蛋白酶3、聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）和活化PARP蛋白表达水平，逆转录实时定量PCR检测细胞miR-100-5p表达水平。结果 ① 与细胞对照组相比，60Co γ射线2和6 Gy照射后24和48 h，FDC-P1细胞凋亡率均显著升高（P<0.01），细胞中胱天蛋白酶3和PARP蛋白活化水平均显著升高（P<0.05，P<0.01）。② 照射后加DPSC-EV处理24 h，FDC-P1细胞凋亡率较2和6 Gy单纯照射组均明显降低（P<0.01），PARP蛋白活化水平显著降低（P<0.05，P<0.01）。③ 经γ射线2 Gy照射后24 h，FDC-P1细胞miR-100-5p表达水平与细胞对照组比较显著降低（P<0.01），DPSC-EV干预可逆转2 Gy照射导致的miR-100-5p表达水平降低（P<0.01）；转染miR-100-5p 抑制剂后，FDC-P1细胞经2 Gy照射并加入DPSC-EV后，与抑制剂对照组相比，细胞凋亡率显著升高（P<0.01）；④ 转染miR-100-5p模拟物后，2 Gy照射，与模拟物对照组相比，FDC-P1细胞凋亡率明显降低（P<0.01）。结论 DPSC-EV可能通过上调骨髓细胞中miR-100-5p表达水平而抑制γ射线所致小鼠骨髓细胞凋亡。

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论著

安五脂素对α-黑色素细胞刺激素诱导的小鼠黑色素瘤B16F10细胞中黑色素生成的影响及机制#br#

庄文越, 苏小明, 赵鸣瑶, 李贺, 王春梅, 陈建光, 李正祎, 邱旭东, 杜兴旭

2022, 36(5): 364-369. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2022.05.006

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目的研究安五脂素对小鼠黑色素瘤B16F10细胞黑色素生成的影响及机制。方法体外培养B16F10细胞，用MTT法检测B16F10细胞存活率。随后实验分为细胞对照组、α-黑色素细胞刺激素（α-MSH）诱导模型组和模型+安五脂素5，10和20 μmol·L-1组，培养48 h。NaOH裂解法和多巴氧化速率法检测细胞内黑色素含量和酪氨酸酶活性，WST-1法检测细胞内超氧化物歧化酶（SOD）活性和丙二醛（MDA）水平，化学荧光法检测活性氧（ROS）水平，实时-定量PCR检测血红素加氧酶1（HO-1） mRNA表达水平，Western印迹法检测核因子E2相关因子2（Nrf-2）和HO-1蛋白表达水平。结果安五脂素5，10和20 μmol·L-1对B16F10细胞存活无影响。与细胞对照组相比，模型组黑色素含量和酪氨酸酶活性显著升高（P<0.01）；SOD活性降低（P<0.01），MDA和ROS水平升高（P<0.01）；Nrf-2 蛋白及下游HO-1 mRNA和蛋白表达显著降低（P<0.01）。与模型组相比，模型+安五脂素10和20 μmol·L-1组B16F10细胞黑色素含量和酪氨酸酶活性降低（P<0.05，P<0.01）；SOD活性升高（P<0.01），MDA和ROS含量明显降低（P<0.05，P<0.01）；Nrf-2蛋白及下游HO-1 mRNA和蛋白表达水平升高（P<0.01）。结论安五脂素可能通过抑制B16F10细胞氧化应激反应而抑制其黑色素合成，且可能与抑制Nrf-2/HO-1信号通路有关。

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论著

基于药物相互作用研究麦冬皂苷D对麦冬皂苷D′急性和亚急性毒性的影响#br#

徐焕华, 江珍红, 姚泓, 汤响林, 王宁宁, 孙宇婷, 马增春, 高月

2022, 36(5): 370-377. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2022.05.007

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目的基于药物相互作用研究麦冬皂苷D（OPD）对麦冬皂苷D′（OPD′）急性和亚急性毒性的影响。方法 ①采用Bliss法测定急性毒性：小鼠分为OPD′单用、OPD+OPD′（OPD和OPD′提前混合）和OPD→OPD′（先注射OPD间隔15 min再注射OPD′）组，其中OPD′单用组5个剂量分别为3.127，6.460，9.979，10.245和13.098 mg·kg-1 ；OPD+OPD′组OPD和OPD′ 1∶1混合，5个剂量分别为5.711，6.129，7.626，8.712和10.262 mg·kg-1 ；OPD→OPD′组OPD固定为1.0 mg·kg-1，OPD′5个剂量分别为11.351，15.551，22.732，26.568和30.137 mg·kg-1 。单次尾静脉注射，观察给药后14 d内小鼠的行为表征和死亡数。② 亚急性毒性试验：SD大鼠随机分为5组，分别为正常对照、OPD单用（0.25 mg·kg-1）、OPD′单用（0.25 mg·kg-1）、OPD+OPD′（各0.25 mg·kg-1）和OPD→OPD′（各0.25 mg·kg-1）组，连续尾静脉注射，每天1次，连续30 d，观察心、肝、脾、肺和肾组织病理变化及血常规、血生化和脏器指数等指标的变化。结果 ① 急性毒性试验结果表明，OPD′单用组OPD′的LD50值为7.785 mg·kg-1，OPD+OPD′组为7.706 mg·kg-1， OPD→OPD′组为22.820 mg·kg-1；OPD→OPD′组明显高于OPD′单用组。②亚急性毒性试验结果表明，与正常对照组比较，其他各给药组大鼠体重显著下降（P<0.05，P<0.01），脾指数显著增大（P<0.05，P<0.01）；除OPD单用组外，其他给药组肺指数均显著增大（P<0.05，P<0.01），血清葡萄糖和甘油三酯水平显著下降（P<0.05，P<0.01），其余生化指标无显著性差异；各给药组心肌细胞轻度水肿，心肌间质血管淤血，脾红髓淤血，肺泡上皮细胞轻度肿胀，肺泡壁血管不同程度淤血。上述指标OPD+OPD′和OPD→OPD′组与OPD′或OPD单用组比较均无明显变化。结论在急性毒性试验中，OPD先于OPD′使用可有效降低OPD′毒性；在亚急性毒性试验中未观察到此作用。

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综述

色胺类物质药理作用及临床研究进展

李楠, 何浩, 李锋, 魏佳韵, 乔艳玲, 王优美, 徐鹏, 狄斌

2022, 36(5): 378-384. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2022.05.008

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色胺类物质是一类与神经递质5-羟色胺化学结构相似的新型精神活性物质，通过与5-羟色胺受体结合，产生致幻效应。这类物质是致幻剂中的一大类，其致幻效应强烈，作用时间长，严重威胁吸食者健康和公共安全。近年来，色胺类物质在多个国家出现滥用，但目前仅有小部分在国际上受到管控。一些色胺类物质对生理、认知、情感和脑功能相关疾病有治疗作用，故其在治疗物质使用障碍、抑郁症、焦虑症和强迫症等方面被认为具有较大潜力。本文对色胺类物质在全球滥用情况和管控状况及其药理作用和临床研究进展进行综述，以期为色胺类物质的研究提供参考。

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综述

细菌分选酶A抑制剂抗革兰阳性超级细菌感染的作用及其应用前景

王琦, 艾常虹, 商庆辉

2022, 36(5): 385-392. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2022.05.009

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过去几十年中，全球抗菌药物耐药形势愈发严峻，多重耐药菌所致感染性疾病的发病率及死亡率逐年上升。对抗菌药物耐药机制的研究发现，抗毒力疗法可能成为对抗超级细菌感染的新选择。细菌分选酶A（SrtA）是一种细菌细胞膜酶，可将关键毒力因子固定在革兰阳性菌细胞壁表面，在革兰阳性超级细菌的致病机制中起重要作用。SrtA通过识别、硫酯化和转肽化将微生物表面成分识别黏附基质分子锚定在细菌肽聚糖上，因此抑制SrtA可使细菌无法附着在特定的组织和（或）器官上，从而无法攻击宿主细胞，且无法逃避宿主的免疫反应。此外，SrtA并非细菌生长和生存所必需，在细胞膜上很容易获得，是开发抗毒力疗法药物的理想靶点。本文对合成小分子、多肽和天然产物等SrtA抑制剂的研究进展进行归纳，同时对SrtA抑制剂治疗革兰阳性超级细菌感染的应用潜力进行了分析。

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综述

航天微重力条件下药物的药动学变化研究进展

陈彩凤, 顾明, 薛瑞, 张杨, 李硕, 李劲草, 张有志, 李迎

2022, 36(5): 393-400. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2022.05.010

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航天微重力对药物的药动学特性产生重要影响，可能导致不可预知的药效和安全性变化。迄今，人类对空间药动学的研究几近于零，空间上的用药仍然以地面用药规律为指导，药物体内过程的研究主要采用地面模拟实验来实现。本文主要综述目前国内外航天微重力环境中药物的药动学变化研究进展，如微重力条件下药物吸收、分布、代谢和排泄的变化及影响药动学性质的生理变化等，为航天医学及航天合理用药提供数据支撑和理论指导。

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